Ausgewachsene Würmer verbleiben in subkutanen Knötchen, die den Zugang zum Immunsystem des Wirtes einschränken. Mikrofilarien sind dagegen in der Lage, intensive Entzündungsreaktionen auszulösen, insbesondere nach ihrem Tod. Wolbachia-Arten haben sich als Endosymbionten von erwachsenen O. volvulus und Mikrofilarien erwiesen und gelten als die treibende Kraft hinter den meisten Morbiditäten von O. volvulus. Kürzlich wurde entdeckt, dass sterbende Mikrofilarien das Wolbachia-Oberflächenprotein freisetzen, das TLR2 und TLR4 aktiviert, die angeborene Immunantwort auslöst und die Entzündung und die damit verbundene Morbidität hervorruft. Die Schwere der Erkrankung ist direkt proportional zur Anzahl der infizierten Mikrofilarien und der Stärke der daraus resultierenden Entzündungsreaktion.
Die Hautbeteiligung besteht typischerweise aus starkem Juckreiz, Schwellung und Entzündung. Es wurde ein Bewertungssystem entwickelt, um den Grad der Hautbeteiligung zu kategorisieren:
Chronische papulöse Onchodermatitis - größere Papeln, die zu einer Hyperpigmentierung führen
Lichenifizierte Onchodermatitis - hyperpigmentierte Papeln und Plaques, mit Ödemen, Lymphadenopathie, Juckreiz und häufigen bakteriellen Sekundärinfektionen
Hautatrophie - Verlust der Elastizität, die Haut ähnelt Seidenpapier, "Eidechsenhaut"-Aussehen
Depigmentierung - 'Leopardenfell'-Aussehen, normalerweise am vorderen Unterschenkel
Glaukom-Effekt - Augen funktionieren nicht richtig, beginnen Schatten oder nichts zu sehen
Die Beteiligung des Auges ist der gebräuchliche Name im Zusammenhang mit Onchozerkose, Flussblindheit, und kann jeden Teil des Auges von der Bindehaut und der Hornhaut bis zur Uvea und dem hinteren Segment, einschließlich der Netzhaut und des Sehnervs, betreffen. Die Mikrofilarien wandern an die Oberfläche der Hornhaut. Die punktierte Keratitis tritt im infizierten Bereich auf. Sie klingt ab, wenn die Entzündung abklingt. Ist die Infektion jedoch chronisch, kann es zu einer sklerosierenden Keratitis kommen, wodurch der betroffene Bereich undurchsichtig wird. Mit der Zeit kann die gesamte Hornhaut undurchsichtig werden, was zur Erblindung führen kann. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass die Wirkung auf die Hornhaut durch eine Immunantwort auf in den Würmern vorhandene Bakterien verursacht wird.
Die Haut ist juckend, mit starken Ausschlägen, die Hautflecken dauerhaft schädigen.
Mazzotti-Reaktion
Die erstmals 1948 beschriebene Mazzotti-Reaktion ist ein Symptomkomplex, der bei Patienten nach einer Behandlung der Onchozerkose mit dem Medikament Diethylcarbamazin (DEC) auftritt. Mazzotti-Reaktionen können lebensbedrohlich sein und sind gekennzeichnet durch Fieber, Urtikaria, geschwollene und empfindliche Lymphknoten, Tachykardie, Hypotonie, Arthralgien, Ödeme und Bauchschmerzen, die innerhalb von sieben Tagen nach der Behandlung der Mikrofilariose auftreten.
Das Phänomen ist bei der Anwendung von DEC so häufig, dass dieses Medikament die Grundlage für einen Hautfleckentest bildet, der zur Bestätigung dieser Diagnose verwendet wird. Das Pflaster wird auf die Haut geklebt, und wenn der Patient mit O. volvulus microfilaria infiziert ist, sieht man an der Applikationsstelle lokalisierten Juckreiz und Urtikaria.
Nickende Krankheit
Hierbei handelt es sich um eine ungewöhnliche Form der epidemischen Epilepsie im Zusammenhang mit Onchozerkose, auch wenn ein endgültiger Zusammenhang nicht nachgewiesen werden konnte. Dieses Syndrom wurde erstmals in Tansania von Louise Jilek-Aall, einer norwegischen Psychiaterin in tansanischer Praxis, in den 1960er Jahren beschrieben. Am häufigsten tritt es in Uganda und im Südsudan auf. Es manifestiert sich bei zuvor gesunden 5-15-jährigen Kindern, wird oft durch Essen oder niedrige Temperaturen ausgelöst und geht mit kognitiven Beeinträchtigungen einher. Krampfanfälle treten häufig auf und können schwer zu kontrollieren sein. Das Elektroenzephalogramm ist abnormal, aber der Liquor (Liquor) und die Magnetresonanztomographie (MRT) sind normal oder zeigen unspezifische Veränderungen. Wenn es auf dem MRT Anomalien gibt, sind diese gewöhnlich im Hippocampus vorhanden. Die Polymerase-Kettenreaktionstestung des Liquors zeigt nicht das Vorhandensein des Parasiten.
Klassifizierung
Die Onchozerkose verursacht verschiedene Arten von Hautveränderungen, die in verschiedenen geografischen Regionen unterschiedlich sind; sie kann in folgende Phasen oder Typen unterteilt werden::440-441Erisipela de la costa
Es handelt sich um eine akute Phase, die durch eine Schwellung des Gesichts mit Erythem und Juckreiz gekennzeichnet ist:440 Diese Hautveränderung, erisípela de la costa, der akuten Onchozerkose wird am häufigsten bei Opfern in Mittel- und Südamerika beobachtet.
Mal morando
Dieser Hautzustand ist durch eine Entzündung gekennzeichnet, die von einer Hyperpigmentierung begleitet wird.:440Sowda
Eine kutane Erkrankung, es ist eine lokalisierte Art von Onchozerkose:440
Zusätzlich können die verschiedenen Hautveränderungen im Zusammenhang mit Onchozerkose wie folgt beschrieben werden::440
Leopardenfell
Die fleckige Depigmentierung der Haut, die bei Onchozerkose auftreten kann:440
Elefantenhaut
Die Verdickung der menschlichen Haut, die mit Onchozerkose assoziiert sein kann:440
Eidechsenhaut
Die verdickten, faltigen Hautveränderungen, die bei Onchozerkose entstehen können:441
Ursache
Die Ursache ist Onchocerca volvulus.
Lebenszyklus
Das Leben des Parasiten lässt sich anhand der Schwarzen Fliege und der menschlichen Wirte in den folgenden Schritten nachverfolgen:
Ein Simulium-Weibchen der Kriebelmücke nimmt eine Blutmahlzeit an einem infizierten menschlichen Wirt zu sich und verschlingt Mikrofilarien.
Die Mikrofilarien dringen in die Darm- und Thoraxflugmuskeln der Kriebelmücke ein und entwickeln sich zum ersten Larvenstadium (J1.).
Die Larven reifen in das zweite Larvenstadium (J2.) und wandern im dritten Larvenstadium zum Rüssel und in den Speichel (J3.). Die Reifung dauert etwa sieben Tage.
Die Kriebelmücke nimmt eine weitere Blutmahlzeit ein, wobei die Larven in das Blut des nächsten menschlichen Wirts übergehen.
Die Larven wandern in das subkutane Gewebe und durchlaufen zwei weitere Häutungen. Sie bilden Knötchen, während sie im Laufe von sechs bis 12 Monaten zu erwachsenen Würmern heranreifen.
Nach der Reifung paaren sich die erwachsenen männlichen Würmer mit den weiblichen Würmern im subkutanen Gewebe und produzieren zwischen 700 und 1.500 Mikrofilarien pro Tag.
Die Mikrofilarien wandern tagsüber auf die Haut, und die Kriebelmücken fressen nur tagsüber, so dass sich der Parasit in einer optimalen Position für die weibliche Fliege befindet, um sie aufzunehmen. Die Kriebelmücken nehmen Blutmahlzeiten zu sich, um diese Mikrofilarien aufzunehmen und den Zyklus wieder in Gang zu setzen.
Prävention
Verschiedene Kontrollprogramme zielen darauf ab, die Onchozerkose als Problem der öffentlichen Gesundheit zu stoppen. Das erste war das Onchozerkose-Kontrollprogramm (OCP), das 1974 ins Leben gerufen wurde und auf seinem Höhepunkt 30 Millionen Menschen in 11 Ländern umfasste. Durch den Einsatz von Larvenvernichtungsspritzen in schnell fliessenden Flüssen zur Bekämpfung der Populationen der schwarzen Fliege und ab 1988 durch den Einsatz von Ivermectin zur Behandlung infizierter Menschen beseitigte das OCP die Onchozerkose als Problem der öffentlichen Gesundheit. Die OCP, eine gemeinsame Anstrengung der Weltgesundheitsorganisation, der Weltbank, des Entwicklungsprogramms der Vereinten Nationen und der Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen, wurde als Erfolg gewertet und fand 2002 ein Ende. Eine kontinuierliche Überwachung stellt sicher, dass die Onchozerkose nicht wieder in das Gebiet der OCP eindringen kann.
1995 begann das Afrikanische Programm zur Onchozerkose-Bekämpfung weitere 19 Länder abzudecken, wobei es sich hauptsächlich auf den Einsatz von Ivermectin stützte. Sein Ziel ist es, eine gemeindegesteuerte Versorgung mit Ivermectin für die Infizierten aufzubauen. Auf diese Weise konnte die Übertragung von Ivermectin verringert werden. Im Jahr 2015 erleichterte die WHO den Start eines Eliminierungsprogramms im Jemen.
Im Jahr 1992 wurde das Onchozerkose-Eliminierungsprogramm für Nord- und Südamerika gestartet, das ebenfalls auf Ivermectin angewiesen ist. Am 29. Juli 2013 gab die Panamerikanische Gesundheitsorganisation (PAHO) bekannt, dass Kolumbien nach 16-jährigen Bemühungen als erstes Land der Welt die Onchozerkose beseitigt hat. Im September 2015 gab das Onchozerkose-Eliminierungsprogramm für den amerikanischen Kontinent bekannt, dass die Onchozerkose nur noch in einer abgelegenen Region an der Grenze zu Brasilien und Venezuela auftritt. Das Gebiet ist die Heimat der indigenen Yanomami. Die ersten Länder, in denen die Eliminierung bestätigt wurde, waren Kolumbien 2013, Ecuador 2014 und Mexiko 2015. Guatemala hat einen Antrag auf Verifizierung gestellt. Der Schlüsselfaktor für die Eliminierung ist die Massenverabreichung des antiparasitären Medikaments Ivermectin. Ursprünglich ging man davon aus, dass die Krankheit bis 2012 von den verbleibenden Krankheitsherden auf dem amerikanischen Kontinent eliminiert sein würde.
Ein Impfstoff zur Verhinderung einer Onchozerkose-Infektion beim Menschen steht nicht zur Verfügung. Ein Impfstoff zur Verhinderung einer Onchozerkose-Infektion bei Rindern befindet sich in Phase drei Studien. Rinder, denen eine modifizierte und geschwächte Form von O. ochengi-Larven injiziert wurde, haben einen sehr hohen Infektionsschutz entwickelt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich sein könnte, einen Impfstoff zu entwickeln, der Menschen mit einem ähnlichen Ansatz vor Flussblindheit schützt. Leider ist ein Impfstoff zum Schutz des Menschen noch viele Jahre entfernt.
Behandlung
Bei Programmen zur Massenverabreichung von Medikamenten (MDA) wird die Onchozerkose mit Ivermectin (Handelsname: Mectizan) behandelt; Infizierte können mit zwei Dosen Ivermectin im Abstand von sechs Monaten behandelt werden, die alle drei Jahre wiederholt werden. Das Medikament lähmt und tötet die Mikrofilarien ab, die Fieber, Juckreiz und möglicherweise Ödeme, Arthritis und Lymphadenopathie verursachen. Der intensive Juckreiz der Haut wird schließlich gelindert, und das Fortschreiten der Erblindung wird gestoppt. Darüber hinaus tötet das Medikament die erwachsenen Würmer zwar nicht ab, hindert sie aber für eine begrenzte Zeit daran, weitere Nachkommen zu zeugen. Das Medikament verhindert daher bis zu mehreren Monaten sowohl Morbidität als auch Übertragung.
Die Ivermectin-Behandlung ist besonders wirksam, da sie nur ein- oder zweimal pro Jahr eingenommen werden muss, keine Kühlung benötigt und eine große Sicherheitsspanne aufweist.
Antibiotika
Bei der Behandlung von Einzelpersonen wird Doxycyclin zur Abtötung der Wolbachia-Bakterien eingesetzt, die in erwachsenen Würmern leben. Es hat sich gezeigt, dass diese Zusatztherapie aufgrund der symbiotischen Beziehung zwischen Wolbachia und dem Wurm die Mikrofilmbelastung im Wirt signifikant senkt und die erwachsenen Würmer abtöten kann. In vier separaten Studien über einen Zeitraum von zehn Jahren mit verschiedenen Dosierungsschemata von Doxycyclin für eine individualisierte Behandlung erwies sich Doxycyclin als wirksam bei der Sterilisierung der weiblichen Würmer und der Reduzierung ihrer Anzahl über einen Zeitraum von vier bis sechs Wochen. Forschungen mit anderen Antibiotika, wie z.B. Rifampicin, haben gezeigt, dass es in Tiermodellen sowohl als Alternative als auch als Ergänzung zu Doxycyclin Wolbachia wirksam reduzieren kann. Die Behandlung mit Doxycyclin erfordert jedoch eine tägliche Dosierung über mindestens vier bis sechs Wochen, was die Verabreichung in den betroffenen Gebieten erschwert.
Ivermectin
Ivermectin tötet den Parasiten ab, indem es in das Nervensystem und die Muskelfunktion eingreift, insbesondere durch Verstärkung der hemmenden Neurotransmission. Das Medikament bindet an Glutamat-gesteuerte Chloridkanäle und aktiviert diese. Diese Kanäle, die in Neuronen und Myozyten vorhanden sind, sind nicht wirbelloses Tier, sondern werden bei Wirbeltieren durch die Blut-Hirn-Schranke vor der Wirkung von Ivermectin geschützt. Man geht davon aus, dass Ivermectin diese Kanalrezeptoren im Wurm irreversibel aktiviert und schließlich ein hemmendes postsynaptisches Potenzial hervorruft. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein zukünftiges Aktionspotenzial in Synapsen zwischen Neuronen auftritt, nimmt ab, und die Fadenwürmer erleiden eine schlaffe Lähmung mit anschließendem Tod.
Ivermectin wirkt direkt gegen die Mikrofilarien im Larvenstadium von O. volvulus; sie sind gelähmt und können von Eosinophilen und Makrophagen abgetötet werden. Es tötet erwachsene Weibchen (Makrofilarien) nicht ab, aber es bewirkt, dass sie die Freisetzung von Mikrofilarien einstellen, möglicherweise durch Lähmung des Reproduktionstrakts. Ivermectin ist sehr wirksam bei der Reduzierung der Mikrofilarienbelastung und der Verringerung der Anzahl punktförmiger Trübungen bei Personen mit Onchozerkose.
Epidemiologie
Etwa 37 Millionen Menschen sind mit diesem Parasiten infiziert; etwa 300.000 davon waren dauerhaft erblindet. Im Jahr 2008 traten etwa 99% der Onchozerkose-Fälle in Afrika auf. Onchozerkose ist derzeit in 30 afrikanischen Ländern, im Jemen und in isolierten Regionen Südamerikas endemisch. Über 85 Millionen Menschen leben in endemischen Gebieten, und die Hälfte von ihnen lebt in Nigeria. Weitere 120 Millionen Menschen sind dem Risiko ausgesetzt, sich mit der Krankheit anzustecken. Aufgrund des Bruthabitats des Vektors ist die Krankheit entlang der großen Flüsse in den nördlichen und zentralen Gebieten des Kontinents stärker ausgeprägt, und in den weiter von Flüssen entfernten Dörfern nimmt der Schweregrad der Krankheit ab. Die Onchozerkose wurde im nördlichen Schwerpunkt in Chiapas, Mexiko, eliminiert, und der Schwerpunkt in Oaxaca, Mexiko, wo Onchocerca volvulus existierte, wurde nach mehrjähriger Behandlung mit Ivermectin als frei von der Übertragung des Parasiten bestimmt.
Laut einem Bericht der WHO aus dem Jahr 2002 hat die Onchozerkose keinen einzigen Todesfall verursacht, aber ihre globale Belastung beträgt 987.000 behinderungsbereinigte Lebensjahre (DALYs). Allein der schwere Juckreiz macht 60% der DALYs aus. Die Infektion reduziert die Immunität und die Widerstandsfähigkeit des Wirts gegen andere Krankheiten, was zu einer geschätzten Verringerung der Lebenserwartung um 13 Jahre führt.
Geschichte
Onchocerca stammt ursprünglich aus Afrika und wurde durch den Sklavenhandel nach Amerika exportiert, als Teil des kolumbianischen Austauschs, der andere Krankheiten der alten Welt wie das Gelbfieber in die Neue Welt brachte. Die Ergebnisse einer phylogenetischen Studie Mitte der 90er Jahre stimmen mit einer Einführung in die Neue Welt auf diese Weise überein. Die DNA-Sequenzen der Savannen- und Regenwaldstämme in Afrika unterscheiden sich, während die amerikanischen Stämme mit den Savannenstämmen in Westafrika identisch sind. Der Mikrofilarien-Parasit, der die Krankheit verursacht, wurde erstmals 1874 von einem irischen Marinechirurgen, John O'Neill, identifiziert, der die Ursache für eine häufige Hautkrankheit an der Westküste Afrikas, die als "Craw-Craw" bekannt ist, herausfinden wollte. Rudolf Leuckart, ein deutscher Zoologe, untersuchte später Exemplare desselben Filarienwurms, die 1890 von einem deutschen Missionsarzt aus Afrika geschickt wurden, und nannte den Organismus Filaria volvulus.
Rodolfo Robles und Rafael Pacheco in Guatemala erwähnten die okuläre Form der Krankheit erstmals um 1915 in Amerika. Sie beschrieben eine tropische Wurminfektion mit erwachsenem Onchocerca, die eine Entzündung der Haut, insbesondere des Gesichts ("erisipela de la costa"), und der Augen einschloss. Die Krankheit, die gemeinhin als "Filarien-Blindheit" und später als "Robles-Krankheit" bezeichnet wurde, war unter Kaffeeplantagenarbeitern weit verbreitet. Zu den Manifestationen gehörten subkutane Knötchen, Läsionen am vorderen Auge und Dermatitis. Robles schickte Exemplare an Émile Brumpt, einen französischen Parasitologen, der sie 1919 O. caecutiens nannte, was auf die durch den Parasiten verursachte Blindheit hinweist (lateinisch "caecus" bedeutet blind). Es wurde auch berichtet, dass die Krankheit in Mexiko weit verbreitet sei. Anfang der 1920er Jahre war man sich allgemein darüber einig, dass die Filarien in Afrika und Mittelamerika morphologisch nicht zu unterscheiden waren und die gleichen waren wie die von O'Neill 50 Jahre zuvor beschriebenen.
Robles stellte die Hypothese auf, dass der Überträger der Krankheit die tagbeißende schwarze Fliege, Simulium, sei. Der schottische Arzt Donald Blacklock von der Liverpool School of Tropical Medicine bestätigte diesen Übertragungsweg in Studien in Sierra Leone. Blacklocks Experimente beinhalteten die Reinfektion von Simulium-Fliegen, die Teilen der Haut infizierter Personen ausgesetzt waren, auf denen sich Knötchen befanden, was zur Aufklärung des Lebenszyklus des Onchocerca-Parasiten führte. Blacklock und andere konnten keine Hinweise auf eine Augenkrankheit in Afrika finden. Jean Hissette, ein belgischer Augenarzt, entdeckte 1930, dass der Organismus die Ursache für eine "Flussblindheit" im Belgisch-Kongo war. Einige der Patienten berichteten, dass sie in ihrem Sehvermögen verwickelte Fäden oder Würmer sahen, bei denen es sich um Mikrofilarien handelte, die sich frei im Kammerwasser der vorderen Augenkammer bewegten. Blacklock und Strong hatten geglaubt, dass der afrikanische Wurm die Augen nicht beeinträchtigt, aber Hissette berichtete, dass 50% der Patienten mit Onchozerkose in der Nähe des Sankuru-Flusses im Belgisch-Kongo Augenkrankheiten hatten und 20% blind waren. Hisette isolierte die Mikrofilarien von einem enukleierten Auge und beschrieb die typische chorioretinale Narbenbildung, die später als "Hissette-Ridley-Fundus" bezeichnet wurde, nach einem anderen Augenarzt, Harold Ridley, der ebenfalls umfangreiche Beobachtungen an Onchozerkose-Patienten im Nordwesten Ghanas machte und 1945 seine Ergebnisse veröffentlichte. Ridley postulierte zunächst, dass die Krankheit durch den Sklavenhandel eingeschleppt wurde. Die internationale wissenschaftliche Gemeinschaft stand den Ergebnissen von Hisette zunächst skeptisch gegenüber, aber sie wurden durch die Harvard African Expedition von 1934 unter der Leitung von Richard P. Strong, einem amerikanischen Tropenarzt, bestätigt.
Gesellschaft und Kultur
Seit 1987 wird Ivermectin von Merck im Rahmen des Mectizan-Spendenprogramms (MDP) kostenlos zur Anwendung beim Menschen zur Verfügung gestellt. Das MDP arbeitet mit Gesundheitsministerien und nichtstaatlichen Entwicklungsorganisationen, wie der Weltgesundheitsorganisation, zusammen, um kostenloses Ivermectin für diejenigen bereitzustellen, die es in endemischen Gebieten benötigen.
Im Jahr 2015 erhielten William C. Campbell und Satoshi Ōmura gemeinsam die Hälfte des diesjährigen Nobelpreises für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung der Avermectin-Familie von Verbindungen, dem Vorläufer von Ivermectin. Letzteres hat dazu beigetragen, das Auftreten von lymphatischer Filariose und Onchozeriasis zu verringern.
Ugandas Regierung, die seit 1996 mit dem Flussblindheitsprogramm des Carter Center zusammenarbeitet, hat die Strategien für die Verteilung von Mectizan umgestellt. Das männlich dominierte System der Verteilung von Freiwilligen hatte es versäumt, die traditionellen verwandtschaftlichen Strukturen und Rollen auszunutzen. Das Programm wechselte 2014 von dörflichen Gesundheitsteams zu Gemeindeverteilern, wobei in erster Linie Frauen ausgewählt wurden mit dem Ziel, sicherzustellen, dass jeder im Kreis seiner Familie und Freunde Informationen über Flussblindheit und Mectizan erhielt.
Forschung
Tiermodelle für die Krankheit sind etwas eingeschränkt, da der Parasit nur in Primaten lebt, aber es gibt enge Parallelen. Es wurde festgestellt, dass Litomosoides sigmodontis, der Baumwollratten auf natürliche Weise infiziert, sich in BALB/c-Mäusen voll entwickelt. Onchocerca ochengi, der engste Verwandte von O. volvulus, lebt in intradermalen Höhlen bei Rindern und wird auch durch Kriebelmücken verbreitet. Beide Systeme sind nützliche, aber nicht exakte Tiermodelle.
Eine Studie an 2501 Menschen in Ghana zeigte, dass sich die Prävalenzrate zwischen 2000 und 2005 trotz Behandlung verdoppelt hat, was darauf hindeutet, dass der Parasit eine Resistenz gegen das Medikament entwickelt. Eine klinische Studie mit einem anderen antiparasitären Wirkstoff, Moxidectin (hergestellt von Wyeth), begann am 1. Juli 2009 (NCT00790998).
Ein Cochrane-Review verglich die Ergebnisse von Personen, die mit Ivermectin allein gegenüber Doxycyclin plus Ivermectin behandelt wurden. Zwar gab es bei den meisten sehkraftbezogenen Ergebnissen zwischen den beiden Behandlungen keine Unterschiede, doch gab es Hinweise von geringer Qualität, die darauf hindeuteten, dass die Behandlung mit Doxycyclin plus Ivermectin im Vergleich zu den mit Ivermectin allein behandelten Personen eine Verbesserung der Iridozyklitis und der punktierten Keratitis zeigte.
