Krim-Kongo-Fieber

(CCHF)

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Abbildung

Was ist das Krim-Kongo Fiber?

Bei dem Krim-Kongo-Fieber handelt es sich um eine Viruserkrankung, die durch Zecken übertragen wird. Ausgelöst wird die Erkrankung durch das Krim-Kongo-Fieber-Virus (CCHFV) ausgelöst. Im Verlauf der Erkrankung kann es bei den Patienten zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen, weshalb die Infektionskrankheit auch als "Krim-Kongo hämorrhagisches Fieber" (CCHF, Crimean-Congo-Haemorrhagic Fever) bezeichnet wird. Das Krim-Kongo-Fieber gehört wie Ebola zu den hämorrhagischen Viruserkrankungen.

Häufig verläuft das Krim-Kongo-Fieber asymptomatisch oder nur mit geringen Beschwerden und Krankheitserscheinungen. Dennoch sind auch schwere Krankheitsverläufe möglich, die sogar zum Tod führen können. Wie die Krankheit verläuft, steht stark in Abhängigkeit zu der medizinischen Versorgung, so kann die Sterblichkeit zwischen 10 und 50 % liegen. Das Krim-Kongo-Fieber kommt in vielen Ländern Afrikas und Asien vor, aber auch in Europa. 

Bis jetzt konnte noch kein zulässiger und ungefährlicher Impfstoff gegen das Krim-Kongo-Fieber entwickelt werden.

Regionale Verbreitung: Vorkommen in Deutschland

Das Krim-Kongo-Fieber kommt in Deutschland generell nicht vor. Allerdings ist die deutsche Bevölkerung vor einer Infektion nicht gänzlich geschützt: In vielen Ländern, die auch beliebte Reiseziele sind, gibt es die Viruserkrankung. Zum Beispiel in Griechenland, Bulgarien, Albanien, Russland, Serbien und in der Türkei. 

"In Bulgarien kommt es jedes Jahr zu vereinzelten Erkrankungen, in der Türkei wurden zwischen 2002 und 2015 insgesamt 9.787 Fälle gemeldet. Importierte Erkrankungen sind möglich. In Deutschland erkrankte 2009 ein Mann, der in der Türkei auf einer Nussbaumplantage gearbeitet hatte. Im selben Jahr wurde ein 22-jähriger US-Soldat in Deutschland behandelt. Er hatte sich im Südosten von Afghanistan infiziert."

(Quelle: www.aerzteblatt.de)

Übertragung des Krim-Kongo-Fiebers

Die Viruserkrankung wird durch infizierte Zecken übertragen, wenn diese den Menschen stechen. Da sich die Zecken auch auf Tieren befinden, sind besonders Menschen gefährdet, die in der Tierzucht und Landwirtschaft in den genannten Ländern tätig sind. 

Zusätzlich kann sich der Mensch durch Blut, frisches Fleisch von Schafen oder Ziegen und durch Aerosole, was das Einatmen von erregerhaltigen Atemluft eines Infizierten impliziert. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch über Blut oder Körperflüssigkeit ist möglich. Die Ansteckung über die Atemluft eines bereits Erkrankten birgt ein sehr hohes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf.

Anzeichen und Symptome

Die Krankheit beim Menschen ist eine schwere Form des hämorrhagischen Fiebers. Typischerweise treten nach einer Inkubationszeit von 1-3 Tagen nach einem Zeckenstich oder 5-6 Tagen nach Exposition gegenüber infiziertem Blut oder Gewebe grippeähnliche Symptome auf, die nach einer Woche verschwinden können.

In bis zu 75% der Fälle können Anzeichen von Blutungen innerhalb von 3-5 Tagen nach Beginn der Erkrankung auftreten, wenn die ersten Symptome schlecht eingedämmt sind:

  • Stimmungsschwankungen,
  • Unruhe,
  • geistige Verwirrung
  • Hals-Petechien und kurz danach Nasenbluten,
  • Erbrechen
  • schwarzer Stuhl.

Die Leber wird geschwollen und schmerzhaft. Eine disseminierte intravaskuläre Koagulation kann ebenso auftreten wie akutes Nierenversagen, Schock und manchmal akutes Atemnotsyndrom. Normalerweise beginnen sich die Menschen nach 9-10 Tagen zu erholen. Bis zu 30% der Infizierten sterben am Ende der zweiten Krankheitswoche.

Ursache

Virologie

Krim-Kongo-Hämorrhagisches Fieber
Virus-Klassifizierung
Gruppe: Gruppe V ((-)ssRNA)
Bestellung: Bunyavirales
Familie: Nairoviridae
Gattung: Orthonairovirus
Spezies: Krim-Kongo-Hämorrhagisches-Fieber-Virus
Das Krim-Kongo-Hämorrhagische Fieber-Virus (CCHFV) gehört zur Gattung Orthonairovirus, Familie Nairoviridae der RNA-Viren. Die Vironen haben einen Durchmesser von 80-120 Nanometern (nm) und sind pleomorph. Es gibt keine Wirts-Ribosomen im Viron. Jedes Virion enthält drei Kopien des Genoms. Die Hülle ist einlagig und besteht aus einer 5 nm dicken Lipiddoppelschicht. Es hat keine Vorsprünge. Die Hüllproteine bilden kleine Projektionen ~5-10 nm lang. Die Nukleokapside sind filamentös und kreisförmig mit einer Länge von 200-3000 nm. Das Virus kann über das Zelloberflächenprotein Nukleolin in eine Zelle gelangen.

Molekularbiologie

Das Genom ist kreisförmige, negative Sinnes-RNA in drei Teilen - Small (S), Medium (M) und Large (L). Das L-Segment ist 11-14,4 Kilobasen lang, das M- und S-Segment 4.4-6,3 bzw. 1,7-2,1 Kilobasen lang. Das L-Segment kodiert die RNA-Polymerase, das M-Segment die Hüllglykoproteine (Gc und Gn) und das S-Segment das Nukleokapsid-Protein. Die Mutationsraten für die drei Teile des Genoms wurden auf 1,09×10-4, 1,52×10-4 und 0,58×10-4 Substitutionen/Site/Jahr für die Segmente S, M und L geschätzt.

Bevölkerungsgenetik

CCHFV ist das genetisch vielfältigste der Arboviren: Seine Nukleotidsequenzen unterscheiden sich häufig zwischen Isolaten, wobei ein Bereich von 20% der Basen unterschiedlich ist (virales S-Segment) bis 31% (virales Segment M). Viren mit unterschiedlichen Sequenzen können innerhalb desselben geographischen Gebietes gefunden werden; eng verwandte Viren wurden aus weit voneinander entfernten Regionen isoliert, was darauf hindeutet, dass die Virusausbreitung möglicherweise durch Zecken bei Zugvögeln oder durch den internationalen Viehhandel erfolgt ist. Eine Neuordnung der Genomsegmente während der Koinfektion von Zecken oder Wirbeltieren scheint eine Rolle bei der Entstehung von Diversität in diesem Virus gespielt zu haben. Basierend auf den Sequenzdaten wurden sieben Genotypen von CCHFV erkannt: Afrika 1 (Senegal), Afrika 2 (Demokratische Republik Kongo und Südafrika), Afrika 3 (südliches und westliches Afrika), Europa 1 (Albanien, Bulgarien, Kosovo, Russland und Türkei), Europa 2 (Griechenland), Asien 1 (Naher Osten, Iran und Pakistan) und Asien 2 (China, Kasachstan, Tadschikistan und Usbekistan).

Übertragung der Erkrankung

Zecken sind sowohl "Umweltreservoir" als auch Vektor für das Virus, das es von Wildtieren zu Haustieren und Menschen transportiert. Zu den mit dem Virus infizierten Zeckenarten gehören Argas reflexus, Hyalomma anatolicum, Hyalomma detritum, Hyalomma marginatum marginatum und Rhipicephalus sanguineus.

Mindestens 31 verschiedene Zeckenarten aus den Gattungen Haemaphysalis und Hyalomma im Südosten des Iran wurden gefunden. Wilde Tiere und Kleinsäuger, insbesondere europäische Hasen, mittelafrikanische Igel und Multimammenratten sind die "amplifizierenden Wirte" des Virus. Vögel sind generell resistent gegen CCHF, mit Ausnahme von Straußen. Haustiere wie Schafe, Ziegen und Rinder können hohe Virustiter im Blut entwickeln, neigen aber nicht dazu, krank zu werden.

Die "sporadische Infektion" des Menschen wird meist durch einen Hyalomma-Zeckenbiss verursacht. Tiere können das Virus auf den Menschen übertragen, aber dies ist in der Regel Teil eines Krankheits-Clusters. Wenn Krankheitsbündel auftreten, ist es typisch, wenn Menschen infizierte Tiere, insbesondere Wiederkäuer und Strauße, behandeln, schlachten oder essen. 

Prävention: Wie kann Krim-Kongo-Fieber verhindert werden?

Persönliche Maßnahmen zur Vermeidung von Zecken werden empfohlen, wie z.B. die Verwendung von Insektenschutzmitteln, angemessene Kleidung und die Kontrolle des Körpers auf anhaftende Zecken.

Wenn fieberhafte Patienten mit Anzeichen von Blutungen eine Wiederbelebung oder intensive Pflege benötigen, sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Isolierung der Körpersubstanz getroffen werden. Weiterhin sollten Landwirte vor der Schlachtung ihres Viehs sicher sein, dass kein Krim-Kongo-Fieber besteht.

Impfstoff: Schutz vor Krim-Kongo-Fieber?

Seit den 70er Jahren wurden weltweit mehrere Impfstoffversuche gegen CCHF wegen hoher Toxizität abgebrochen. Seit März 2011 ist der einzige verfügbare und wahrscheinlich etwas wirksame CCHF-Impfstoff ein inaktiviertes Antigenpräparat, das damals in Bulgarien verwendet wurde. Es gibt keine Veröffentlichung in der wissenschaftlichen Literatur zu diesem Impfstoff, die ein türkischer Virologe als verdächtig bezeichnete, weil veraltete Technologie und Maushirn zur Herstellung verwendet wurden.

Weitere Impfstoffe sind in der Entwicklung, aber die sporadische Natur der Krankheit, auch in endemischen Ländern, deutet darauf hin, dass große Studien zur Wirksamkeit des Impfstoffs schwer durchzuführen sein werden. Die Suche nach Freiwilligen kann sich angesichts der wachsenden Anti-Impf-Stimmung und der Resistenz der Bevölkerung gegen ansteckende Krankheiten als schwierig erweisen. Die Anzahl der Personen, die geimpft werden sollen, und der Zeitraum, in dem sie zur Bestätigung des Schutzes eingehalten werden müssen, müssen sorgfältig festgelegt werden.

Alternativ scheinen viele Wissenschaftler zu glauben, dass die Behandlung von CCHF mit Ribavirin praktischer ist als die Prävention, aber einige kürzlich durchgeführte klinische Studien scheinen den Annahmen über die Wirksamkeit von Medikamenten entgegenzuwirken. Im Jahr 2011 entwickelte ein türkisches Forschungsteam unter der Leitung der Erciyes Universität erfolgreich den ersten ungiftigen präventiven Impfstoff, der klinische Studien durchlief. Ab 2012 stand die Zulassung des Impfstoffs durch die US-Zulassungsbehörde FDA noch aus.

Seit der Ebola-Epidemie hat die WHO einen "Blueprint for Research and Development preparedness" für aufkommende Krankheitserreger mit epidemischem Potenzial gestartet, gegen die es keine medizinischen Behandlungen gibt. CCHF war ab Dezember 2015 die oberste Priorität auf der ersten Liste und ist ab Januar 2017 die zweite.

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und das Friedrich-Loeffler-Institut (FLI) haben gemeinsam mit 12 weiteren Partnern Ende Janaur 2017 ein gemeinsames multinationales und transdisziplinäres Forschungsprojekt zur Entwicklung eines Impfstoffes gegen das Krim-Kongo-Fieber ins Leben gerufen.

Behandlung von CCHF

Die Behandlung ist meist unterstützend. Ribavirin ist in vitro wirksam und wurde bei Ausbrüchen durch den Mund verabreicht, aber es gibt keine Studienergebnisse, die seine Anwendung belegen. Seit 2011ist der Einsatz von Immunglobulinpräparaten nicht mehr erprobt und das Antikörper-Engineering, das Hoffnungen auf eine monoklonale Antikörpertherapie weckte, steckt noch in den Kinderschuhen. Die US-Streitkräfte halten spezielle Vorräte an Ribavirin vor, um das nach Afghanistan und Irak entsandte Personal vor CCHF zu schützen.

Bisher gibt es weder eine gut wirksame antiviral Therapie noch einen zugelassenen Impfstoff.

Epidemiologie

CCHD tritt am häufigsten bei landwirtschaftlichen Arbeitern nach dem Biss einer infizierten Zecke auf, in geringerem Maße bei Schlachthofarbeitern, die dem Blut und Gewebe infizierter Tiere ausgesetzt sind, und bei medizinischem Personal durch Kontakt mit den Körperflüssigkeiten infizierter Personen.

Geografische Verteilung

Seit 2013 liegt die nördliche Grenze des CCHF bei 50 Grad nördlicher Breite, nördlich davon wurden die Hyalomma-Zecken nicht gefunden. Auf einer WHO-Karte von 2008 traten Hyalomma-Zecken südlich dieses Breitengrades über den gesamten eurasischen Kontinent und Afrika auf, wobei nur die Inseln Sri Lanka, Indonesien und Japan verschont blieben.

Serologische oder virologische Nachweise von CCHF waren in Asien, Osteuropa, dem Nahen Osten (außer Israel, Libanon und Jordanien), Zentralafrika, Westafrika, Südafrika und Madagaskar weit verbreitet. Im Jahr 2008 wurden mehr als 50 Fälle/Jahr aus nur 4 Ländern gemeldet: Türkei, Iran, Russland und Usbekistan. 5-49 Fälle pro Jahr gab es in Südafrika, Zentralasien einschließlich Pakistan und Afghanistan (aber ohne Turkmenistan), im Nahen Osten nur in den VAE und den Balkanländern, die auf Rumänien, Bulgarien, Serbien, Montenegro und Kosovo-Albanien beschränkt waren.

Eine Karte der CDC für 2014 zeigt endemische Gebiete (in rot), die in Afrika und im Nahen Osten weitgehend unverändert sind, sich aber für den Balkan, einschließlich aller Länder des ehemaligen Jugoslawien, und auch für Griechenland, aber nicht mehr für Rumänien, unterscheiden. India´s Nordwestliche Regionen von Rajastan und Gujarat sahen ihre ersten Fälle.

Weltweite Ausbrüche des Krim-Kongo-Fiebers

Von 1995 bis 2013 wurden 228 Fälle von CCHF in der Republik Kosovo gemeldet, mit einer Todesfallrate von 25,5%. Zwischen 2002 und 2008 meldete das türkische Gesundheitsministerium 3'128 CCHF-Fälle mit einer Todesrate von 5%. Im Juli 2005 meldeten die Behörden 41 Fälle von CCHF in der zentral-türkischen Provinz Yozgat mit einem Todesfall. Im August 2008 wurden in verschiedenen Städten der Türkei insgesamt 50 Todesfälle aufgrund von CCHF gemeldet.

Im September 2010 wurde ein Ausbruch in der pakistanischen Provinz Khyber Pakhtunkhwa gemeldet. Schlechte Diagnosen und Aufzeichnungen führten dazu, dass das Ausmaß des Ausbruchs ungewiss war, obwohl einige Berichte über 100 Fälle mit einer Sterblichkeitsrate von über 10 % angeben.

Im Januar 2011 wurde der erste menschliche Fall von CCHF in Indien in Sanand, Gujarat, Indien, mit 4 gemeldeten Todesfällen gemeldet, darunter der Index-Patient, der behandelnde Arzt und die Krankenschwester. Bis Mai 2012 sollen 71 Menschen im Iran an der Krankheit erkrankt sein, was 8 Todesopfer gefordert hat.

Im Oktober 2012 starb ein Brite im Royal Free Hospital in London an der Krankheit. Zuvor war er in das Gartnavel General Hospital in Glasgow eingeliefert worden, nachdem er mit einem Flug aus Kabul in Afghanistan zurückgekehrt war.

Im Juli 2013 starben sieben Personen im Dorf Kariyana in Babra taluka, Distrikt Amreli, Gujarat, Indien. Im August 2013 wurde ein Landwirt aus Agago, Uganda, im Kalongo Hospital wegen einer bestätigten CCHF-Infektion behandelt. Der Tod von drei weiteren Personen in der nördlichen Region wurde durch das Virus vermutet. Ein weiterer nicht verwandter CCHF-Patient wurde am selben Tag in das Mulago Hospital eingeliefert. Das Gesundheitsministerium gab am 19. Dezember bekannt, dass der Ausbruch unter Kontrolle war, aber die zweite Patientin, eine 27-jährige Frau aus Nansana, starb am 21. Dezember. Es wird vermutet, dass sie sich das Virus von ihrem Mann zugezogen hat, der nach der Behandlung für CCHF in Juba, Südsudan, nach Kampala zurückgekehrt ist.

Im Juni 2014 wurden in Kasachstan Fälle diagnostiziert. Zehn Personen, darunter eine Ambulanzbesatzung, wurden mit Verdacht auf CCHF in ein Krankenhaus im Süden Kasachstans eingeliefert. Im Juli 2014 wurde eine 8. Person im Hayatabad Medical Complex (HMC), Pakistan, mit CCHF infiziert. Die acht Patienten, darunter eine Krankenschwester und sechs afghanische Staatsangehörige, starben zwischen April und Juli 2014. Seit 2015 wurden sporadisch bestätigte Fälle aus Bhuj, Amreli, Sanand, Idar und Vadnagar in Gujarat, Indien gemeldet.

Im November 2014 wurden ein Arzt und ein Arbeiter in Nord-Gujarat positiv auf die Krankheit getestet. In den folgenden Wochen starben drei weitere Menschen an CCHF. Im März 2015 starb in Gujarat eine weitere Person an CCHF. Ab 2015 wurde CCHF in Indien als "weit verbreitet" anerkannt, nur 4 Jahre nachdem der erste menschliche Fall diagnostiziert worden war.

Im August 2016 trat der erste lokale Fall von CCHF in Westeuropa in Westspanien auf. Ein 62-jähriger Mann, der in Spanien von einer Zecke gebissen worden war, starb am 25. August, nachdem er eine Krankenschwester infiziert hatte. Der Zeckenbiss erfolgte in der Provinz Ávila, 300 km von der Provinz Cáceres entfernt, wo 2010 die virale CCHF-RNA von Zecken amplifiziert wurde. Ab Juli 2017 war unklar, was die spezifische Ökologie zu den spanischen Fällen führte.

Im August 2016 äußerten einige pakistanische Nachrichtenquellen Bedenken bezüglich der Krankheit. Zwischen Januar und Oktober 2016 wurden CCHF-Ausbrüche in Pakistan mit der höchsten Zahl von Fällen und Todesfällen im August 2016, kurz vor dem Fest von Eid-al-Adha (vom 13. bis 15. September 2016), gemeldet. Es wurde vermutet, dass das Festival eine wichtige Rolle spielen könnte, da die Menschen mit einheimischen oder importierten Tieren in Kontakt kommen könnten, die möglicherweise mit dem CCHF-Virus infiziert sind. Die pakistanische NIH zeigte, dass es keine Korrelation gab und dass CCHF-Fälle mit der höchsten Zeckenproliferation in den letzten 8-10 Jahren zusammen.

Geschichte des Krim-Kongo-Fieber

Das Virus kann sich um 1500-1100 v. Chr. entwickelt haben. Es wird vermutet, dass der Klimawandel und die landwirtschaftlichen Praktiken in der Nähe dieser Zeit hinter seiner Entwicklung stehen könnten. Im 12. Jahrhundert kann ein Fall einer hämorrhagischen Erkrankung aus dem heutigen Tadschikistan der erste bekannte Fall von hämorrhagischem Krim-Kongo-Fieber gewesen sein.

Während des Krimkrieges war die Krankheit als "Krimfieber" bekannt und wurde von vielen, darunter Florence Nightingale, infiziert. Im Jahr 1944 identifizierten sowjetische Wissenschaftler zuerst die Krankheit, die sie Krim hämorrhagisches Fieber nannten. Sie stellten ihre virale Ätiologie durch den Durchgang des Virus durch menschliche "Freiwillige" fest, ohne die Sterblichkeitsrate zu melden, und waren nicht in der Lage, den Erreger zu dieser Zeit zu isolieren.

Im Februar 1967 veröffentlichten die Virologen Jack Woodall, David Simpson, Ghislaine Courtois und andere erste Berichte über einen Virus, den sie Kongo-Virus nannten. 1956 wurde das Kongo-Virus erstmals von der Ärztin Ghislaine Courtois, Leiterin des Provincial Medical Laboratory, Stanleyville, im belgischen Kongo isoliert. Der von Courtois isolierte Stamm V3010 wurde an das Rockefeller Foundation Virus Laboratory (RFVL) in New York City geschickt und war identisch mit einem anderen Stamm aus Uganda, aber zu diesem Zeitpunkt noch keinem anderen benannten Virus.

Im Juni 1967 registrierte der sowjetische Virologe Michail Tschumakow ein Isolat aus einem tödlichen Fall, der in Samarkand auftrat, im Katalog der durch Arthropoden übertragenen Viren. 1969 wurde der russische Stamm, den Chumakov an die RFVL geschickt hatte, als identisch mit dem Kongo-Virus veröffentlicht. Das Internationale Komitee für Taxonomie der Viren schlug den Namen Kongo-Krime-Hämorrhagisches Fieber-Virus vor, aber die Sowjets bestanden auf Krim-Kongo-Hämorrhagisches Fieber-Virus.

Im Jahr 1973 wurde es gegen alle Prinzipien der wissenschaftlichen Nomenklatur, die auf der Priorität der Veröffentlichung beruhen, als offizieller Name angenommen, möglicherweise als erster Fall eines Virus, das seinen Namen an die Politik und den Kalten Krieg verlor. Seitdem wird in vielen Berichten das Kongo-Kriminalitätsvirus oder auch nur das Kongo-Virus verwendet, das bei der Suche in medizinischen Datenbanken unter dem offiziellen Namen fehlen würde. Diese Berichte enthalten Aufzeichnungen über das Auftreten des Virus oder der Antikörper gegen das Virus aus Griechenland, Portugal, Südafrika, Madagaskar (die erste Isolierung von dort), dem Maghreb, Dubai, Saudi-Arabien, Kuwait und dem Irak.

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