Das Gelbfieber beginnt nach einer Inkubationszeit von drei bis sechs Tagen. In den meisten Fällen kommt es nur zu einer leichten Infektion mit Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Muskelschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In diesen Fällen dauert die Infektion nur drei bis vier Tage.
In 15% der Fälle tritt jedoch eine zweite, toxische Phase der Erkrankung mit wiederkehrendem Fieber ein, diesmal begleitet von einer Gelbsucht aufgrund einer Leberschädigung sowie von Bauchschmerzen. Blutungen im Mund, in den Augen und im Magen-Darm-Trakt verursachen bluthaltiges Erbrochenes, daher der spanische Name für Gelbfieber, vómito negro ("schwarzes Erbrochenes"). Es kann auch zu Nierenversagen, Schluckauf und Delirium kommen.
Die toxische Phase verläuft in etwa 20% bis 50% der Fälle tödlich, so dass die Gesamtsterblichkeitsrate der Erkrankung bei etwa 3,0 bis 7,5% liegt. Bei Personen mit der toxischen Phase der Erkrankung kann die Sterblichkeitsrate jedoch über 50% liegen.
Das Überleben der Infektion bietet lebenslange Immunität, und normalerweise kommt es zu keiner dauerhaften Organschädigung.
Ursache
Gelbfieber-Virus
Virus-Klassifizierung
Gruppe:
Gruppe IV ((+)ssRNA)
Bestellung:
Nicht zugeordnet
Familie:
Flaviviridae
Gattung:
Flavivirus
Art:
Gelbfieber-Virus
Gelbfieber wird durch das Gelbfiebervirus verursacht, ein 40 bis 50 nm breites, behülltes RNA-Virus, die Typusart und Namensvetter der Familie Flaviviridae. Es war die erste Krankheit, die nachweislich durch gefiltertes menschliches Serum übertragbar war und durch Moskitos übertragen wurde, von Walter Reed um 1900. Die einzelsträngige RNA mit positivem Sinn ist etwa 11.000 Nukleotide lang und hat ein einziges offenes Leseraster, das ein Polyprotein kodiert. Wirtsproteasen zerschneiden dieses Polyprotein in drei strukturelle (C, prM, E) und sieben nicht strukturelle Proteine (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5); die Aufzählung entspricht der Anordnung der proteinkodierenden Gene im Genom. Die 3'UTR-Region des minimalen Gelbfiebervirus (YFV) ist für das Absterben der 5'-3'-Exonuklease XRN1 des Wirts erforderlich. Die UTR enthält die PKS3-Pseudoknotenstruktur, die als molekulares Signal zum Absterben der Exonuklease dient und die einzige virale Voraussetzung für die Produktion der subgenomischen Flavivirus-RNA (sfRNA) ist. Die sfRNAs sind das Ergebnis eines unvollständigen Abbaus des viralen Genoms durch die Exonuklease und sind wichtig für die virale Pathogenität. Gelbfieber gehört zur Gruppe der hämorrhagischen Fieber.
Die Viren infizieren u.a. Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Sie heften sich über spezifische Rezeptoren an die Zelloberfläche und werden von einem endosomalen Vesikel aufgenommen. Im Inneren des Endosoms induziert der erniedrigte pH-Wert die Fusion der endosomalen Membran mit der Virushülle. Das Kapsid gelangt in das Zytosol, zerfällt und setzt das Genom frei. Sowohl die Rezeptorbindung als auch die Membranfusion werden durch das Protein E katalysiert, das bei niedrigem pH-Wert seine Konformation ändert und eine Umordnung der 90 Homodimere zu 60 Homotrimeren bewirkt.
Nach dem Eintritt in die Wirtszelle wird das virale Genom im rauen endoplasmatischen Retikulum (ER) und in den so genannten Vesikelpaketen repliziert. Im ER entsteht zunächst eine unreife Form des Viruspartikels, dessen M-Protein noch nicht zu seiner reifen Form gespalten ist, so dass es als Vorläufer M (prM) bezeichnet wird und mit dem Protein E einen Komplex bildet. Die unreifen Partikel werden im Golgi-Apparat vom Wirtsprotein Furin verarbeitet, das prM zu M spaltet. Dadurch wird E aus dem Komplex freigesetzt, das nun seinen Platz im reifen, infektiösen Virion einnehmen kann.
Übertragung
Das Gelbfiebervirus wird hauptsächlich durch den Stich der Gelbfiebermücke Aedes aegypti übertragen, aber auch andere, meist Aedes-Mücken wie die Tigermücke(Aedes albopictus) können als Vektor für dieses Virus dienen. Wie andere Arboviren, die von Stechmücken übertragen werden, wird das Gelbfiebervirus von einer weiblichen Mücke aufgenommen, wenn sie das Blut eines infizierten Menschen oder eines anderen Primaten zu sich nimmt. Die Viren gelangen in den Magen der Mücke, und wenn die Viruskonzentration hoch genug ist, können die Virionen Epithelzellen infizieren und sich dort vermehren. Von dort gelangen sie in das Hämocoel (das Blutsystem der Stechmücke) und von dort in die Speicheldrüsen. Wenn die Stechmücke das nächste Mal Blut saugt, injiziert sie ihren Speichel in die Wunde, und das Virus gelangt in den Blutkreislauf der gestochenen Person. Eine transovarielle und transstadiale Übertragung des Gelbfiebervirus innerhalb von A. aegypti, d.h. die Übertragung von einer weiblichen Mücke auf ihre Eier und dann auf die Larven, ist angezeigt. Diese Infektion der Vektoren ohne vorherige Blutmahlzeit scheint bei einzelnen, plötzlichen Ausbrüchen der Krankheit eine Rolle zu spielen.
Es treten drei epidemiologisch unterschiedliche Infektionszyklen auf, in denen das Virus von Moskitos auf Menschen oder andere Primaten übertragen wird. Am "urbanen Zyklus" ist nur die Gelbfiebermücke A. aegypti beteiligt. Sie ist gut an städtische Gebiete angepasst und kann auch andere Krankheiten übertragen, darunter Zika-Fieber, Dengue-Fieber und Chikungunya. Der städtische Zyklus ist für die großen Gelbfieberausbrüche in Afrika verantwortlich. Mit Ausnahme eines Ausbruchs im Jahr 1999 in Bolivien gibt es diesen urbanen Zyklus in Südamerika nicht mehr.
Neben dem urbanen Zyklus gibt es sowohl in Afrika als auch in Südamerika einen sylvatischen Zyklus (Wald- oder Dschungelzyklus), bei dem Aedes africanus (in Afrika) oder Moskitos der Gattung Haemagogus und Sabethes (in Südamerika) als Vektoren dienen. Im Dschungel infizieren die Moskitos hauptsächlich nichtmenschliche Primaten; bei afrikanischen Primaten ist die Krankheit meist asymptomatisch. In Südamerika ist der sylvatische Zyklus derzeit die einzige Möglichkeit, sich beim Menschen anzustecken, was die geringe Inzidenz von Gelbfieberfällen auf dem Kontinent erklärt. Menschen, die sich im Dschungel infizieren, können das Virus in städtische Gebiete tragen, wo A. aegypti als Vektor wirkt. Aufgrund dieses sylvatischen Zyklus kann das Gelbfieber nicht ausgerottet werden.
In Afrika tritt zwischen dem Dschungel- und dem Stadtzyklus ein dritter Infektionszyklus auf, der als "Savannenzyklus" oder Zwischenzyklus bezeichnet wird. Verschiedene Stechmücken der Gattung Aedes sind daran beteiligt. In den letzten Jahren war dies die häufigste Form der Übertragung von Gelbfieber in Afrika.
Besorgnis besteht über die Ausbreitung des Gelbfiebers nach Südostasien, wo sein Überträger A. aegypti bereits vorkommt.
Pathogenese
Nach der Übertragung durch eine Stechmücke vermehren sich die Viren in den Lymphknoten und infizieren vor allem dendritische Zellen. Von dort gelangen sie zur Leber und infizieren Hepatozyten (wahrscheinlich indirekt über Kupfferzellen), was zum eosinophilen Abbau dieser Zellen und zur Freisetzung von Zytokinen führt. Im Zytoplasma von Hepatozyten treten apoptotische Massen, so genannte Rattenkörper, auf.
Es kann zum Tod führen, wenn Zytokinsturm, Schock und Multiorganversagen folgen.
Diagnose
Gelbfieber ist am häufigsten eine klinische Diagnose, die auf der Grundlage der Symptome und des Aufenthaltsortes der infizierten Person vor der Erkrankung gestellt wird. Leichte Verläufe der Krankheit können nur virologisch bestätigt werden. Da milde Verläufe des Gelbfiebers auch wesentlich zu regionalen Ausbrüchen beitragen können, wird jeder Verdachtsfall von Gelbfieber (mit Symptomen von Fieber, Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen 6-10 Tage nach Verlassen des betroffenen Gebietes) ernsthaft behandelt.
Wenn Gelbfieber vermutet wird, kann das Virus erst 6-10 Tage nach der Erkrankung bestätigt werden. Eine direkte Bestätigung kann durch eine reverse Transkriptionspolymerase-Kettenreaktion erreicht werden, bei der das Genom des Virus amplifiziert wird. Ein anderer direkter Ansatz ist die Isolierung des Virus und sein Wachstum in Zellkultur mit Blutplasma; dies kann 1-4 Wochen dauern.
Serologisch kann ein Enzym-Immunosorbens-Assay während der akuten Phase der Erkrankung mit spezifischem IgM gegen Gelbfieber oder ein Anstieg des spezifischen IgG-Titers (im Vergleich zu einer früheren Probe) Gelbfieber bestätigen. Zusammen mit den klinischen Symptomen wird der Nachweis von IgM oder ein vierfacher Anstieg des IgG-Titers als ausreichende Indikation für Gelbfieber angesehen. Da diese Tests mit anderen Flaviviren, wie z.B. dem Dengue-Virus, kreuzreagieren können, können diese indirekten Methoden eine Gelbfieberinfektion nicht schlüssig nachweisen.
Mit einer Leberbiopsie können Entzündung und Nekrose von Hepatozyten nachgewiesen und Virusantigene nachgewiesen werden. Wegen der Blutungsneigung von Gelbfieberpatienten ist eine Biopsie nur post mortem ratsam, um die Todesursache zu bestätigen.
In einer Differentialdiagnose müssen Infektionen mit Gelbfieber von anderen fieberhaften Erkrankungen wie Malaria unterschieden werden. Andere virale hämorrhagische Fieberkrankheiten wie Ebola-, Lassa-, Marburg- und Junin-Virus müssen als Ursache ausgeschlossen werden.
Prävention
Die persönliche Prävention von Gelbfieber umfasst Impfungen und die Vermeidung von Mückenstichen in Gebieten, in denen Gelbfieber endemisch ist. Institutionelle Maßnahmen zur Prävention von Gelbfieber umfassen Impfprogramme und Maßnahmen zur Bekämpfung von Moskitos. Programme zur Verteilung von Moskitonetzen für den Hausgebrauch sorgen für eine Verringerung sowohl der Malaria- als auch der Gelbfieberfälle. Im Freien wird die Verwendung von EPA-registrierten Insektenschutzmitteln empfohlen. Schon eine kurze Exposition reicht für einen möglichen Mückenstich aus. Langärmelige Kleidung, lange Hosen und Socken sind zur Vorbeugung nützlich. Das Bewusstsein für den Höhepunkt der Moskitoexposition reicht von der Dämmerung bis zum Morgengrauen. Die Anwendung von Larviziden in Wasserbehältern kann dazu beitragen, potenzielle Brutstätten der Mücken zu eliminieren. Erwachsene Moskitos können durch den Einsatz von Insektizidsprays getötet werden, wodurch die Übertragung von Gelbfieber verringert wird.
Verwenden Sie im Freien Insektenschutzmittel wie z. B. DEET, Picaridin, IR3535 oder Zitronen-Eukalyptusöl auf exponierter Haut.
Tragen Sie angemessene Kleidung, um Mückenstiche zu reduzieren. Wenn das Wetter es zulässt, tragen Sie lange Ärmel, lange Hosen und Socken, wenn Sie sich im Freien aufhalten. Mücken können sich durch dünne Kleidung stechen, so dass das Besprühen von Kleidung mit permethrinhaltigem Repellent oder einem anderen EPA-registrierten Repellent zusätzlichen Schutz bietet. Mit Permethrin behandelte Kleidung ist im Handel erhältlich. Mückenschutzmittel, die Permethrin enthalten, sind für die Anwendung direkt auf der Haut nicht zugelassen.
Die Hauptstichzeiten für viele Mückenarten sind von der Dämmerung bis zum Morgengrauen. A. aegypti, eine der Stechmücken, die das Gelbfiebervirus überträgt, ernährt sich jedoch tagsüber. Der Aufenthalt in Unterkünften mit abgeschirmten oder klimatisierten Räumen, insbesondere während der Hauptstichzeiten, verringert ebenfalls das Risiko von Mückenstichen.
Impfung
Eine Impfung wird denjenigen empfohlen, die in betroffene Gebiete reisen, da nicht einheimische Personen dazu neigen, eine schwerere Krankheit zu entwickeln, wenn sie infiziert werden. Der Schutz beginnt bei 95% der Menschen am 10. Tag nach der Verabreichung des Impfstoffs und hält den Berichten zufolge mindestens 10 Jahre lang an. Die WHO erklärt nun, dass eine einzige Impfdosis ausreicht, um eine lebenslange Immunität gegen die Gelbfieberkrankheit zu verleihen". Der abgeschwächte Lebendimpfstamm 17D wurde 1937 von Max Theiler entwickelt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt Routineimpfungen für Menschen, die zwischen dem 9. und 12. Monat nach der Geburt in den betroffenen Gebieten leben.
Bis zu einer von vier Personen leidet an Fieber, Schmerzen und lokalen Schmerzen und Rötungen an der Injektionsstelle. In seltenen Fällen (weniger als einer von 200.000 bis 300.000) kann die Impfung eine mit dem Gelbfieberimpfstoff assoziierte viszerotrope Erkrankung auslösen, die in 60% der Fälle tödlich verläuft. Sie ist wahrscheinlich auf die genetische Morphologie des Immunsystems zurückzuführen. Eine weitere mögliche Nebenwirkung ist eine Infektion des Nervensystems, die in einem von 200.000 bis 300.000 Fällen auftritt und eine Gelbfieberimpfstoff-assoziierte neurotrope Krankheit verursacht, die zu Meningoenzephalitis führen kann und in weniger als 5% der Fälle tödlich verläuft.
Im Rahmen der Gelbfieberinitiative, die 2006 von der WHO ins Leben gerufen wurde, wurden mehr als 105 Millionen Menschen in 14 Ländern Westafrikas geimpft. Im Jahr 2015 wurden keine Ausbrüche gemeldet. Die Kampagne wurde von der GAVI Alliance sowie von Regierungsorganisationen in Europa und Afrika unterstützt. Laut WHO kann die Massenimpfung das Gelbfieber wegen der großen Zahl infizierter Moskitos in den städtischen Gebieten der Zielländer nicht beseitigen, aber sie wird die Zahl der Infizierten deutlich verringern.
Im März 2017 startete die WHO in Brasilien eine Impfkampagne mit 3,5 Millionen Dosen aus einem Notvorrat. Im März 2017 empfahl die WHO die Impfung für Reisende in bestimmte Teile Brasiliens. Im März 2018 änderte Brasilien seine Politik und kündigte an, bis April 2019 alle 77,5 Millionen derzeit nicht geimpften Bürger impfen zu wollen.
Obligatorische Impfung
In einigen Ländern Asiens besteht theoretisch die Gefahr von Gelbfieberepidemien (es gibt Moskitos mit der Fähigkeit, Gelbfieber zu übertragen, und anfällige Affen), obwohl die Krankheit dort noch nicht auftritt. Um die Einschleppung des Virus zu verhindern, verlangen einige Länder die vorherige Impfung ausländischer Besucher, wenn diese durch Gelbfiebergebiete gereist sind. Die Impfung muss durch die Vorlage eines Impfscheins nachgewiesen werden, der 10 Tage nach der Impfung gültig ist und 10 Jahre lang gültig ist. Obwohl die WHO am 17. Mai 2013 riet, dass nachträgliche Auffrischungsimpfungen unnötig sind, ist ein älterer (mehr als 10 Jahre) Impfpass möglicherweise nicht an allen Grenzübergangsstellen in allen betroffenen Ländern akzeptabel. Eine Liste der Länder, die eine Gelbfieberimpfung benötigen, wird von der WHO veröffentlicht. Wenn die Impfung aus irgendwelchen Gründen nicht durchgeführt werden kann, ist möglicherweise eine Dispensation möglich. In diesem Fall ist ein Ausnahmeschein erforderlich, der von einem von der WHO zugelassenen Impfzentrum ausgestellt wird. Obwohl 32 von 44 Ländern, in denen Gelbfieber endemisch auftritt, über Impfprogramme verfügen, werden in vielen dieser Länder weniger als 50% der Bevölkerung geimpft.
Vektorregelung
Die Bekämpfung der Gelbfiebermücke A. aegypti ist von grosser Bedeutung, insbesondere weil dieselbe Mücke auch Dengue-Fieber und die Chikungunya-Krankheit übertragen kann. A. aegypti brütet bevorzugt im Wasser, zum Beispiel in Anlagen von Bewohnern von Gebieten mit prekärer Trinkwasserversorgung, oder im Hausmüll, insbesondere in Reifen, Dosen und Plastikflaschen. Diese Bedingungen sind in städtischen Gebieten in Entwicklungsländern weit verbreitet.
Zur Verringerung der Mückenpopulationen werden im Wesentlichen zwei Strategien angewandt. Ein Ansatz besteht darin, die sich entwickelnden Larven zu töten. Es werden Maßnahmen ergriffen, um die Wasseransammlungen zu reduzieren, in denen sich die Larven entwickeln. Es werden Larvenbekämpfungsmittel sowie larvenfressende Fische und Copepoden eingesetzt, die die Anzahl der Larven reduzieren. Seit vielen Jahren werden in Vietnam Copepoden der Gattung Mesocyclops zur Prävention des Dengue-Fiebers eingesetzt. Damit wurde der Mückenüberträger in mehreren Gebieten ausgerottet. Ähnliche Bemühungen können gegen Gelbfieber wirksam sein. Pyriproxyfen wird als chemisches Larvizid empfohlen, vor allem weil es für den Menschen sicher und selbst in kleinen Dosen wirksam ist.
Die zweite Strategie besteht darin, die Populationen der erwachsenen Gelbfiebermücke zu reduzieren. Tödliche Ovitraps können die Aedes-Populationen reduzieren, allerdings mit einer geringeren Menge an Pestizid, da es direkt auf die Moskitos abzielt. Vorhänge und Deckel von Wassertanks können mit Insektiziden besprüht werden, aber die Anwendung innerhalb von Häusern wird von der WHO nicht empfohlen. Mit Insektiziden behandelte Moskitonetze sind wirksam, ebenso wie gegen die Anopheles-Mücke, die Malaria trägt.
Behandlung
Was andere Flavivirus-Infektionen betrifft, so ist für Gelbfieber keine Heilung bekannt. Ein Krankenhausaufenthalt ist ratsam, und in einigen Fällen kann wegen des raschen Verfalls eine Intensivpflege erforderlich sein. Verschiedene Methoden zur Akutbehandlung der Krankheit haben sich als nicht sehr erfolgreich erwiesen; eine passive Immunisierung nach dem Auftreten von Symptomen ist wahrscheinlich ohne Wirkung. Ribavirin und andere antivirale Medikamente sowie die Behandlung mit Interferonen haben keine positive Wirkung bei den Patienten.
Zur symptomatischen Behandlung gehören Rehydrierung und Schmerzlinderung mit Medikamenten wie Paracetamol (in den Vereinigten Staaten Paracetaminophen). Acetylsalicylsäure (Aspirin) sollte wegen ihrer gerinnungshemmenden Wirkung, die bei inneren Blutungen, die bei Gelbfieber auftreten können, verheerend sein kann, nicht verabreicht werden.
Epidemiologie
Gelbfieber ist in tropischen und subtropischen Gebieten Südamerikas und Afrikas weit verbreitet. Weltweit leben etwa 600 Millionen Menschen in endemischen Gebieten. Die WHO schätzt, dass pro Jahr 200.000 Krankheitsfälle und 30.000 Todesfälle auftreten; die Zahl der offiziell gemeldeten Fälle ist weitaus geringer.
Afrika
Schätzungsweise 90% der Infektionen treten auf dem afrikanischen Kontinent auf. Im Jahr 2008 wurde die größte Zahl der registrierten Fälle in Togo verzeichnet. Im Jahr 2016 hatte ein großer Ausbruch seinen Ursprung in Angola und breitete sich auf die Nachbarländer aus, bevor er durch eine massive Impfkampagne eingedämmt wurde. Im März und April wurden 11 Fälle in China gemeldet, das erste Auftreten der Krankheit in Asien in der Geschichte der Menschheit.
Eine phylogenetische Analyse hat sieben Genotypen von Gelbfieberviren identifiziert, und es wird angenommen, dass sie unterschiedlich an den Menschen und an den Vektor A. aegypti angepasst sind. Fünf Genotypen (Angola, Zentral-/Ostafrika, Ostafrika, Westafrika I und Westafrika II) kommen nur in Afrika vor. Westafrika Genotyp I kommt in Nigeria und den umliegenden Gebieten vor. Dieser scheint besonders virulent oder infektiös zu sein, da dieser Typ häufig mit größeren Ausbrüchen in Verbindung gebracht wird. Die drei Genotypen in Ost- und Zentralafrika treten in Gebieten auf, in denen Ausbrüche selten sind. Zwei kürzlich erfolgte Ausbrüche in Kenia (1992-1993) und im Sudan (2003 und 2005) betrafen den ostafrikanischen Genotyp, der bis zu diesen Ausbrüchen unbekannt geblieben war.
Südamerika
In Südamerika wurden zwei Genotypen identifiziert (südamerikanische Genotypen I und II). Auf der Grundlage einer phylogenetischen Analyse scheinen diese beiden Genotypen ihren Ursprung in Westafrika zu haben und wurden zuerst in Brasilien eingeführt. Das Datum der Einführung in Südamerika scheint 1822 zu sein (95% Konfidenzintervall 1701 bis 1911). Die historische Aufzeichnung zeigt einen Ausbruch des Gelbfiebers in Recife, Brasilien, zwischen 1685 und 1690. Die Krankheit scheint verschwunden zu sein, der nächste Ausbruch fand 1849 statt. Sie wurde wahrscheinlich mit der Einfuhr von Sklaven durch den Sklavenhandel aus Afrika eingeschleppt. Genotyp I wurde in fünf Subkladde, A bis E, unterteilt.
Ende 2016 begann ein großer Ausbruch im brasilianischen Bundesstaat Minas Gerais, der als Sylvan- oder Dschungel-Epidemie charakterisiert wurde. Es begann mit einem Ausbruch bei braunen Brüllaffen, die als Wächter für Gelbfieber dienen, der sich dann auf die im Dschungel arbeitenden Menschen ausbreitete. Von der A. aegypti-Mücke, die städtische Ausbrüche, die sich schnell ausbreiten können, auf den Menschen übertragen wurde, gab es keine Fälle. Im April 2017 bewegte sich der Sylvan-Ausbruch weiter in Richtung der brasilianischen Küste, wo die meisten Menschen nicht geimpft waren. Ende Mai schien der Ausbruch nach mehr als 3.000 Verdachtsfällen, 758 bestätigten und 264 bestätigten Gelbfieber-Todesfällen rückläufig zu sein. Das Gesundheitsministerium startete eine Impfkampagne und war besorgt über die Ausbreitung während der Karnevalssaison im Februar und März. Die CDC gab eine Warnung der Stufe 2 heraus (verstärkte Vorsichtsmaßnahmen praktizieren.)
Eine Bayes'sche Analyse der Genotypen I und II hat gezeigt, dass praktisch alle aktuellen Infektionen in Brasilien, Kolumbien, Venezuela und Trinidad und Tobago auf den Genotyp I zurückzuführen sind, während in Peru alle Fälle auf den Genotyp II zurückzuführen sind. Genotyp I hat seinen Ursprung in der nördlichen Region Brasiliens um 1908 (95% HPD: 1870-1936). Genotyp II hatte seinen Ursprung 1920 in Peru (95% HPD: 1867-1958). Die geschätzte Mutationsrate für beide Genotypen betrug etwa 5 × 10-4 substitutions/site/Jahr, ähnlich wie bei anderen RNA-Viren.
Asien
Obwohl der Hauptvektor(A. aegypti) auch in den tropischen und subtropischen Regionen Asiens, des Pazifiks und Australiens vorkommt, ist das Gelbfieber in diesen Teilen der Welt nie aufgetreten, bis 2016 elf Fälle von einem Ausbruch in Afrika per Jet-Reise eingeschleppt wurden. Zu den vorgeschlagenen Erklärungen gehört der Gedanke, dass die Stämme der Mücke im Osten weniger in der Lage sind, das Gelbfiebervirus zu übertragen, dass in den Bevölkerungen aufgrund anderer Krankheiten, die durch verwandte Viren verursacht werden (z.B. Dengue), eine Immunität vorhanden ist und dass die Krankheit nie eingeschleppt wurde, weil der Schiffshandel unzureichend war, aber keine als zufriedenstellend angesehen wird. Ein weiterer Vorschlag ist das Fehlen eines Sklavenhandels nach Asien in der Größenordnung von dem nach Amerika. Der transatlantische Sklavenhandel war wahrscheinlich das Mittel zur Einführung in die westliche Hemisphäre von Afrika aus.
Geschichte
Die evolutionären Ursprünge des Gelbfiebers liegen höchstwahrscheinlich in Afrika, wo die Krankheit von nichtmenschlichen Primaten auf den Menschen übertragen wurde. Man geht davon aus, dass das Virus in Ost- oder Zentralafrika entstanden ist und sich von dort nach Westafrika ausgebreitet hat. Da es in Afrika endemisch war, hatten die Eingeborenen eine gewisse Immunität gegen das Virus entwickelt. Wenn in einem afrikanischen Dorf, in dem Kolonisten wohnten, Gelbfieber ausbrach, starben die meisten Europäer, während die einheimische Bevölkerung in der Regel unter nicht tödlichen Symptomen litt, die an eine Grippe erinnerten. Dieses Phänomen, bei dem bestimmte Bevölkerungsgruppen aufgrund längerer Exposition in ihrer Kindheit eine Immunität gegen Gelbfieber entwickeln, wird als erworbene Immunität bezeichnet. Sowohl das Virus als auch der Vektor A. aegypti wurden wahrscheinlich mit der Einfuhr von Sklaven aus Afrika, die nach der europäischen Erforschung und Kolonisierung Teil des kolumbianischen Austauschs waren, nach Nord- und Südamerika übertragen.
Der erste endgültige Ausbruch des Gelbfiebers in der Neuen Welt fand 1647 auf der Insel Barbados statt. Ein Ausbruch wurde von spanischen Kolonisten 1648 auf der Halbinsel Yucatán registriert, wo die einheimische Maya-Bevölkerung die Krankheit xekik ("Blutkotze") nannte. 1685 erlitt Brasilien in Recife seine erste Epidemie. Die erste Erwähnung der Krankheit mit dem Namen "Gelbfieber" erfolgte 1744. McNeill argumentiert, dass die durch die Einführung von Zuckerplantagen verursachten Umwelt- und Umweltzerstörungen die Voraussetzungen für die Vermehrung von Moskitos und Viren und die nachfolgenden Ausbrüche von Gelbfieber schufen. Die Entwaldung verringerte die Populationen insektenfressender Vögel und anderer Lebewesen, die sich von Moskitos und ihren Eiern ernährten.
Obwohl das Gelbfieber vor allem in tropenähnlichen Klimazonen vorkommt, wurden die nördlichen Vereinigten Staaten nicht von diesem Fieber ausgenommen. Der erste Ausbruch im englischsprachigen Nordamerika ereignete sich 1668 in New York City, und 1793 wurde Philadelphia von einem schweren Ausbruch heimgesucht. Englische Kolonisten in Philadelphia und die Franzosen im Mississippi River Valley verzeichneten 1669 größere Ausbrüche, aber auch solche, die später im 18. und 19. Die südliche Stadt New Orleans wurde im 19. Jahrhundert, vor allem in den Jahren 1833 und 1853, von großen Epidemien heimgesucht. Ihre Bewohner nannten die Krankheit "Yellow Jack".
Im 18. und 19. Jahrhundert kam es auf dem amerikanischen Kontinent zu mindestens 25 größeren Ausbrüchen, darunter 1741 in Cartagena, Chile, 1741, 1762 und 1900 in Kuba, 1803 in Santo Domingo und 1878 in Memphis, Tennessee. Es gab eine beträchtliche Debatte darüber, ob die Zahl der durch Krankheiten verursachten Todesfälle in der haitianischen Revolution übertrieben hoch war.
Größere Ausbrüche gab es auch in Südeuropa. Gibraltar verlor viele durch Ausbrüche in den Jahren 1804, 1814 und 1828. Barcelona erlitt bei einem Ausbruch im Jahr 1821 den Verlust mehrerer tausend Bürger. Städtische Epidemien hielten in den Vereinigten Staaten bis 1905 an, wobei der letzte Ausbruch New Orleans betraf.
In der Kolonialzeit und während der Napoleonischen Kriege waren die Westindischen Inseln als besonders gefährliche Station für Soldaten bekannt, da Gelbfieber in der Region endemisch war. Die Sterblichkeitsrate in den britischen Garnisonen in Jamaika war siebenmal so hoch wie in den Garnisonen in Kanada, hauptsächlich wegen Gelbfieber und anderen tropischen Krankheiten wie Malaria. Sowohl englische als auch französische Streitkräfte, die dort stationiert waren, waren vom "Gelbfieber" ernsthaft betroffen. In dem Bestreben, die Kontrolle über den lukrativen Zuckerhandel in Saint-Domingue (Hispaniola) wiederzuerlangen und mit Blick auf die Wiedererlangung des französischen Neue-Welt-Imperiums schickte Napoleon eine Armee unter dem Kommando seines Schwagers General Charles Leclerc nach Saint-Domingue, um nach einem Sklavenaufstand die Kontrolle zu übernehmen. Der Historiker J. R. McNeill behauptet, dass das Gelbfieber etwa 35.000 bis 45.000 Opfer dieser Streitkräfte während der Kämpfe verursachte. Nur ein Drittel der französischen Truppen überlebte für den Rückzug und die Rückkehr nach Frankreich. Napoleon gab die Insel und seine Pläne für Nordamerika auf und verkaufte 1803 den Kauf von Louisiana an die USA. Im Jahr 1804 proklamierte Haiti seine Unabhängigkeit als zweite Republik der westlichen Hemisphäre.
Die Gelbfieberepidemie von 1793 in Philadelphia, der damaligen Hauptstadt der Vereinigten Staaten, führte zum Tod von mehreren tausend Menschen, mehr als 9% der Bevölkerung. Die nationale Regierung floh aus der Stadt, darunter auch Präsident George Washington. Im 18. und 19. Jahrhundert wurden Philadelphia, Baltimore und New York City von weiteren Gelbfieberepidemien heimgesucht, die auf Dampfschiffrouten von New Orleans aus stattfanden. Sie forderten insgesamt etwa 100.000-150.000 Todesopfer.
1853 kam es in Cloutierville, Louisiana, im Spätsommer zu einem Ausbruch des Gelbfiebers, an dem 68 der 91 Einwohner schnell starben. Ein ortsansässiger Arzt kam zu dem Schluss, dass ein nicht näher spezifizierter infektiöser Erreger in einem Paket aus New Orleans eingetroffen war. 650 Einwohner von Savannah, Georgia, starben 1854 an Gelbfieber. Im Jahr 1858 starben in der St. Matthew's German Evangelical Lutheran Church in Charleston, South Carolina, 308 Menschen an Gelbfieber, was die Gemeinde um die Hälfte reduzierte. Ein Schiff mit Personen, die mit dem Virus infiziert waren, kam im Juni 1855 in Hampton Roads im Südosten Virginias an. Die Krankheit breitete sich rasch in der Gemeinde aus und tötete schließlich über 3.000 Menschen, vor allem Bewohner von Norfolk und Portsmouth. 1873 verlor Shreveport, Louisiana, fast ein Viertel seiner Bevölkerung durch Gelbfieber. Im Jahr 1878 starben etwa 20.000 Menschen bei einer weit verbreiteten Epidemie im Mississippi River Valley. In jenem Jahr gab es in Memphis ungewöhnlich viel Regen, was zu einem Anstieg der Moskitopopulation führte. Die Folge war eine riesige Gelbfieberepidemie. Der Dampfer John D. Porter brachte Menschen, die aus Memphis flohen, in der Hoffnung, der Krankheit zu entkommen, in Richtung Norden, aber die Passagiere durften nicht von Bord gehen, weil sie befürchteten, dass sich das Gelbfieber ausbreiten könnte. Das Schiff durchstreifte in den nächsten zwei Monaten den Mississippi, bevor es seine Passagiere entladen konnte. Der letzte größere Ausbruch der Seuche in den USA fand 1905 in New Orleans statt.
Ursachenermittlung und Übertragung
Ezekiel Stone Wiggins, bekannt als der Prophet von Ottawa, schlug vor, dass die Ursache für eine Gelbfieberepidemie in Jacksonville, Florida, im Jahr 1888 astronomischer Natur war.
Die Planeten befanden sich in der gleichen Linie wie Sonne und Erde, was neben Zyklonen, Erdbeben usw. eine dichtere Atmosphäre mit mehr Kohlenstoff und Mikroben erzeugte. Der Mars hatte eine ungewöhnlich dichte Atmosphäre, aber seine Bewohner waren wahrscheinlich durch ihre neu entdeckten Kanäle vor dem Fieber geschützt, die vielleicht dazu gedacht waren, Kohlenstoff aufzunehmen und die Krankheit zu verhindern.
1848 schlug Josiah C. Nott vor, dass Gelbfieber durch Insekten wie Motten oder Stechmücken verbreitet wird, wobei er sich auf das Muster der Übertragung der Krankheit stützte. Carlos Finlay, ein kubanischer Arzt und Wissenschaftler, schlug 1881 vor, dass Gelbfieber eher durch Moskitos als durch direkten menschlichen Kontakt übertragen werden könnte. Da die Verluste durch Gelbfieber im Spanisch-Amerikanischen Krieg in den 1890er Jahren extrem hoch waren, begannen Armee-Ärzte mit einem Team unter der Leitung von Walter Reed, bestehend aus den Ärzten James Carroll, Aristides Agramonte und Jesse William Lazear, Forschungsexperimente durchzuführen. Sie bewiesen erfolgreich Finlays ″mosquito hypothesis″. Gelbfieber war das erste Virus, das nachweislich von Moskitos übertragen wurde. Der Arzt William Gorgas wandte diese Erkenntnisse an und rottete das Gelbfieber in Havanna aus. Er führte auch eine Kampagne gegen das Gelbfieber während des Baus des Panamakanals durch. Ein früherer Versuch der Franzosen, einen Kanal zu bauen, war gescheitert (zum Teil aufgrund der Sterblichkeit durch die hohe Inzidenz von Gelbfieber und Malaria, an der viele Arbeiter starben).
Obwohl Dr. Walter Reed in den Geschichtsbüchern der Vereinigten Staaten viel Lob für die "Überwindung" des Gelbfiebers erhalten hat, hatte er Dr. Finlay die Entdeckung des Gelbfiebervektors und seiner möglichen Bekämpfung voll und ganz zugeschrieben. Reed zitierte Finlays Arbeiten oft in seinen eigenen Artikeln und schrieb ihm die Entdeckung auch in seiner persönlichen Korrespondenz zu. Die Akzeptanz von Finlays Arbeit war eine der wichtigsten und weitreichendsten Auswirkungen der Walter-Reed-Kommission von 1900. Durch die Anwendung von Methoden, die zuerst von Finlay vorgeschlagen wurden, haben die Regierung und die Armee der Vereinigten Staaten das Gelbfieber in Kuba und später in Panama ausgerottet und die Fertigstellung des Panamakanals ermöglicht. Während Reed auf den Forschungen von Finlay aufbaute, stellt der Historiker François Delaporte fest, dass die Gelbfieberforschung ein strittiges Thema war. Wissenschaftler, darunter Finlay und Reed, wurden erfolgreich, indem sie auf der Arbeit weniger prominenter Wissenschaftler aufbauten, ohne ihnen stets die gebührende Anerkennung zu zollen. Reeds Forschung war für den Kampf gegen das Gelbfieber unerlässlich. Ihm wird auch zugeschrieben, dass er bei seinen Experimenten in Kuba die erste Art von medizinischer Einwilligungserklärung verwendete, ein Versuch, sicherzustellen, dass die Teilnehmer wussten, dass sie mit der Teilnahme an den Tests ein Risiko eingegangen waren.
Wie Kuba und Panama führte auch Brasilien eine sehr erfolgreiche Sanitärkampagne gegen Moskitos und Gelbfieber. Ab 1903 führte die von Oswaldo Cruz, dem damaligen Generaldirektor für öffentliche Gesundheit, geleitete Kampagne nicht nur zur Ausrottung der Krankheit, sondern gestaltete auch die physische Landschaft brasilianischer Städte wie Rio de Janeiro um. Während der Regenzeit hatte Rio de Janeiro regelmäßig unter Überschwemmungen zu leiden, da das Wasser aus der die Stadt umgebenden Bucht in die engen Straßen Rios überlief. In Verbindung mit den schlechten Entwässerungssystemen in ganz Rio führte dies zu sumpfigen Verhältnissen in den Stadtvierteln. Pools mit stagnierendem Wasser standen das ganze Jahr über in den Straßen der Stadt und erwiesen sich als ein fruchtbarer Boden für krankheitsübertragende Moskitos. So arbeiteten unter der Leitung von Cruz die als "Moskitoinspektoren" bekannten Einheiten des öffentlichen Gesundheitswesens hart daran, das Gelbfieber in ganz Rio zu bekämpfen, indem sie sprühten, Ratten ausrotteten, die Entwässerung verbesserten und unhygienische Häuser zerstörten. Letztendlich haben die Sanierungs- und Renovierungskampagnen der Stadt die Stadtviertel von Rio de Janeiro umgestaltet. Die armen Bewohner wurden aus den Stadtzentren in die Vororte Rios oder in die am Stadtrand gelegenen Städte verdrängt. In späteren Jahren kamen die verarmtesten Einwohner Rios in die Favelas, um dort zu wohnen.
In den Jahren 1920-23 führte das International Health Board der Rockefeller Foundation eine teure und erfolgreiche Kampagne zur Ausrottung des Gelbfiebers in Mexiko durch. Durch den Erfolg gewann das IHB den Respekt der mexikanischen Bundesregierung. Die Ausrottung des Gelbfiebers stärkte die Beziehungen zwischen den USA und Mexiko, die in der Vergangenheit nicht sehr gut gewesen waren. Die Ausrottung des Gelbfiebers war auch ein wichtiger Schritt in Richtung einer besseren Weltgesundheit.
1927 isolierten Wissenschaftler das Gelbfiebervirus in Westafrika. Daraufhin wurden in den 1930er Jahren zwei Impfstoffe entwickelt. Der Impfstoff 17D wurde von dem südafrikanischen Mikrobiologen Max Theiler am Rockefeller-Institut in New York City entwickelt. Dieser Impfstoff wurde von der US-Armee während des Zweiten Weltkriegs weit verbreitet eingesetzt. Nach den Arbeiten von Ernest Goodpasture verwendete Theiler Hühnereier zur Kultivierung des Virus und erhielt dafür 1951 den Nobelpreis. Ein französisches Team entwickelte den französischen neurotropischen Impfstoff (FNV), der aus dem Hirngewebe von Mäusen gewonnen wurde. Da dieser Impfstoff mit einer höheren Inzidenz von Enzephalitis verbunden war, wurde FNV nach 1961 nicht mehr empfohlen. Der Impfstoff 17D wird immer noch verwendet, und es wurden mehr als 400 Millionen Dosen verteilt. Es wurde nur wenig geforscht, um neue Impfstoffe zu entwickeln. Einige Forscher befürchten, dass die 60 Jahre alte Technologie zur Impfstoffherstellung zu langsam sein könnte, um eine neue große Gelbfieberepidemie zu stoppen. Neuere Impfstoffe, die auf Vero-Zellen basieren, sind in der Entwicklung und dürften 17D irgendwann ersetzen.
Mit Hilfe von Vektorkontrolle und strengen Impfprogrammen konnte der urbane Zyklus des Gelbfiebers in Südamerika nahezu ausgerottet werden. Seit 1943 ist nur ein einziger städtischer Ausbruch in Santa Cruz de la Sierra, Bolivien, aufgetreten. Seit den 1980er Jahren nimmt die Zahl der Gelbfieberfälle jedoch wieder zu, und A. aegypti ist in die städtischen Zentren Südamerikas zurückgekehrt. Dies ist zum Teil auf Beschränkungen der verfügbaren Insektizide sowie auf die durch den Klimawandel verursachten Habitatverschiebungen zurückzuführen. Es liegt auch daran, dass das Programm zur Vektorkontrolle aufgegeben wurde. Obwohl noch kein neuer urbaner Zyklus etabliert wurde, glauben Wissenschaftler, dass dies jederzeit wieder geschehen könnte. Ein Ausbruch in Paraguay im Jahr 2008 wurde als städtischer Ausbruch vermutet, doch dies stellte sich letztlich als nicht der Fall heraus.
In Afrika stützten sich die Programme zur Ausrottung des Virus bisher hauptsächlich auf Impfungen. Diese Programme waren weitgehend erfolglos, weil sie nicht in der Lage waren, den sylvatischen Zyklus bei wilden Primaten zu durchbrechen. Da nur wenige Länder regelmäßige Impfprogramme einführten, wurden Maßnahmen zur Bekämpfung des Gelbfiebers vernachlässigt, was die künftige Ausbreitung des Virus wahrscheinlicher macht.
Forschung
Im Hamstermodell des Gelbfiebers ist die frühzeitige Verabreichung des antiviralen Ribavirins eine wirksame Frühbehandlung vieler pathologischer Merkmale der Krankheit. Die Behandlung mit Ribavirin während der ersten fünf Tage nach der Virusinfektion verbesserte die Überlebensraten, verringerte Gewebeschäden in Leber und Milz, verhinderte hepatozelluläre Steatose und normalisierte die Werte der Alanin-Aminotransferase, eines Markers für Leberschäden. Der Wirkungsmechanismus von Ribavirin bei der Verringerung der Leberpathologie bei Gelbfiebervirusinfektionen könnte seiner Aktivität bei der Behandlung von Hepatitis C, einem verwandten Virus, ähnlich sein. Da Ribavirin die Überlebenschancen in einem virulenten Rhesusmodell der Gelbfieberinfektion nicht verbessert hatte, war es zuvor als mögliche Therapie ausgeschlossen worden. Die Infektion wurde bei Mücken mit dem wMel-Stamm von Wolbachia reduziert.
Gelbfieber wurde von mehreren Ländern als potenzielle biologische Waffe erforscht.
