Die Anzeichen und Symptome hängen mit Art und Schwere des Herzfehlers zusammen. Die Symptome treten häufig schon früh im Leben auf, aber es ist möglich, dass einige KHKs ein Leben lang unentdeckt bleiben. Einige Kinder haben keine Anzeichen, während andere Kurzatmigkeit, Zyanose, Ohnmacht, Herzgeräusche, Unterentwicklung von Gliedmaßen und Muskeln, schlechte Ernährung oder Wachstum oder Atemwegsinfektionen aufweisen können. Angeborene Herzfehler verursachen eine abnorme Herzstruktur, die zur Erzeugung bestimmter Geräusche, Herzgeräusche genannt, führt. Diese können manchmal durch Auskultation erkannt werden; jedoch werden nicht alle Herzgeräusche durch angeborene Herzfehler verursacht.
Zugehörige Symptome
Angeborene Herzfehler sind mit einer erhöhten Inzidenz einiger anderer Symptome verbunden, die zusammen als VACTERL-Assoziation bezeichnet werden:
Ventrikelseptumdefekt (VSD), Vorhofseptumdefekte und Fallot-Tetralogie sind die häufigsten angeborenen Herzfehler, die in der VACTERL-Assoziation auftreten. Weniger häufige Defekte in der Assoziation sind der Truncus arteriosus und die Transposition der großen Arterien.
Ursachen
Die Ursache einer angeborenen Herzerkrankung kann genetisch, umweltbedingt oder eine Kombination aus beidem sein.
Genetisch
Die meisten bekannten Ursachen für angeborene Herzerkrankungen sind sporadische genetische Veränderungen, entweder fokale Mutationen oder Deletionen oder Hinzufügungen von DNA-Abschnitten. Große Chromosomenanomalien wie die Trisomien 21, 13 und 18 verursachen etwa 5-8% der Fälle von KHK, wobei die Trisomie 21 die häufigste genetische Ursache ist. Kleine Chromosomenanomalien führen ebenfalls häufig zu angeborenen Herzerkrankungen, und Beispiele hierfür sind die Mikrodeletion des langen Arms von Chromosom 22 (22q11, DiGeorge-Syndrom), des langen Arms von Chromosom 1 (1q21), des kurzen Arms von Chromosom 8 (8p23) und vieler anderer, weniger rezidivierender Regionen des Genoms, wie ein hochauflösendes genomweites Screening (Array vergleichende genomische Hybridisierung) zeigt.
Die Gene, die die komplexe Entwicklungssequenz regulieren, sind nur teilweise aufgeklärt. Einige Gene sind mit spezifischen Defekten assoziiert. Eine Reihe von Genen wurde mit kardialen Manifestationen in Verbindung gebracht. Mutationen eines Herzmuskelproteins, α-myosin schwere Kette (MYH6), sind mit Vorhofseptumdefekten assoziiert. Mehrere Proteine, die mit MYH6 interagieren, sind ebenfalls mit Herzfehlern assoziiert. Der Transkriptionsfaktor GATA4 bildet einen Komplex mit dem TBX5, der mit MYH6 interagiert. Ein weiterer Faktor, das Homöobox-(Entwicklungs-)Gen, NKX2-5, interagiert ebenfalls mit MYH6. Mutationen all dieser Proteine sind sowohl mit Vorhof- als auch mit Ventrikelseptumdefekten assoziiert; darüber hinaus ist NKX2-5 mit Defekten in der elektrischen Leitung des Herzens assoziiert und TBX5 steht mit dem Holt-Oram-Syndrom in Verbindung, das elektrische Leitungsfehler und Anomalien der oberen Extremität einschließt. Ein weiteres T-Box-Gen, TBX1, ist am DiGeorge-Syndrom des velo-cardio-fazialen Syndroms beteiligt, der häufigsten Deletion, die weitreichende Symptome aufweist, darunter Defekte des kardialen Ausflusstraktes einschließlich Tetralogie von Fallot.
Beispiele für Genprodukte und zugehörige Merkmale
MYH6
GATA4
NKX2-5
TBX5
TBX1
Ort
14q11.2-q13
8p23.1-p22
5q34
12q24.1
22q11.2
Syndrom
Holt-Oram
DiGeorge
Vorhofseptumdefekte
✔
✔
✔
✔
Ventrikuläre Septumdefekte
✔
✔
✔
Anomalien der elektrischen Leitfähigkeit
✔
✔
Anomalien im Ausflusstrakt
✔
Nicht-kardiale Manifestationen
Anomalien der oberen Gliedmaßen
Kleiner oder fehlender Thymus
Kleine oder fehlende Nebenschilddrüsen
Anomalien im Gesicht
Molekulare Wege
Der Notch-Signalweg, ein Regulationsmechanismus für Zellwachstum und -differenzierung, spielt eine wichtige Rolle in mehreren Aspekten der Herzentwicklung. Kerbelemente sind an der Bestimmung der rechten und linken Seite des Körperplans beteiligt, so dass die Richtungsfaltung der Herzröhre beeinflusst werden kann. Die Kerbsignalisierung ist frühzeitig an der Bildung der Endokardpolster beteiligt und bleibt auch während der Entwicklung in die Septen und Klappen aktiv. Sie ist auch an der Entwicklung der Ventrikelwand und der Verbindung der Ausflussbahn zu den grossen Gefässen beteiligt. Mutationen im Gen für einen der Kerbenliganden, Jagged1, werden in der Mehrzahl der untersuchten Fälle von arteriohepatischer Dysplasie (Alagille-Syndrom) identifiziert, die durch Defekte der grossen Gefässe (Lungenarterienstenose), des Herzens (Fallot-Tetralogie in 13% der Fälle), der Leber, der Augen, des Gesichts und der Knochen gekennzeichnet sind. Obwohl in weniger als 1% aller Fälle, in denen keine Defekte im Jagged1-Gen gefunden werden, werden Defekte im Notch2-Gen gefunden. In 10% der Fälle wird in keinem der beiden Gene eine Mutation gefunden. Bei einem anderen Mitglied der Genfamilie sind Mutationen im Notch1-Gen mit einer bikuspidalen Aortenklappe assoziiert, einer Klappe mit zwei statt drei Segeln. Notch1 ist auch mit einer Verkalkung der Aortenklappe assoziiert, der dritthäufigsten Ursache für Herzerkrankungen bei Erwachsenen.
Mutationen eines zellregulierenden Mechanismus, des Ras/MAPK-Signalwegs, sind für eine Vielzahl von Syndromen verantwortlich, darunter das Noonan-Syndrom, das LEOPARD-Syndrom, das Costello-Syndrom und das kardiofaziokutane Syndrom, bei dem eine Herzbeteiligung vorliegt. Während es sich bei den aufgeführten Erkrankungen um bekannte genetische Ursachen handelt, gibt es wahrscheinlich viele andere Gene, die subtiler sind. Es ist bekannt, dass das Risiko für angeborene Herzfehler höher ist, wenn es einen nahen Verwandten mit einem gibt.
Mechanismus
Es gibt eine komplexe Abfolge von Ereignissen, die dazu führen, dass das Herz bei der Geburt gut geformt ist, und die Störung eines Teils kann zu einem Defekt führen. Der geordnete zeitliche Ablauf von Zellwachstum, Zellwanderung und programmiertem Zelltod ("Apoptose") wurde ausführlich untersucht, und die Gene, die diesen Prozess steuern, werden derzeit aufgeklärt. Um den 15. Tag der Entwicklung herum existieren die Zellen, die das Herz bilden werden, in zwei hufeisenförmigen Bändern der mittleren Gewebeschicht (Mesoderm), und einige Zellen wandern von einem Teil der äußeren Schicht (Ektoderm), dem Neuralkamm, der die Quelle einer Vielzahl von Zellen ist, die im ganzen Körper zu finden sind. Am 19. Tag der Entwicklung bildet sich ein Paar vaskulärer Elemente, die "Endokard-Röhren". Die Röhren verschmelzen, wenn Zellen zwischenzeitlich den programmierten Tod erleiden und Zellen aus dem ersten Herzfeld in die Röhre wandern und bis zum 21. Am 22. Tag beginnt das Herz zu schlagen, und am 24. Tag zirkuliert das Blut.
Am 22. Tag ist das Kreislaufsystem beidseitig symmetrisch mit gepaarten Gefäßen auf jeder Seite, und das Herz besteht aus einer einfachen Röhre, die sich in der Mittellinie des Körperlayouts befindet. Die Teile, die zu den Vorhöfen werden und dem Kopf am nächsten liegen, sind am weitesten vom Kopf entfernt. Vom 23. bis 28. Tag faltet und verdreht sich die Herzröhre, wobei sich die zukünftigen Ventrikel links von der Mitte (der endgültigen Lage des Herzens) und die Vorhöfe zum Kopf hin bewegen.
Am 28. Tag beginnen sich Gewebebereiche im Herzrohr nach innen auszudehnen; nach etwa zwei Wochen verschmelzen diese Ausdehnungen, das membranöse "Septum primum" und die muskulären "Endokardpolster", zu den vier Herzkammern des Herzens. Ein Versagen der Verschmelzung führt zu einem Defekt, durch den Blut zwischen den Kammern austreten kann. Nachdem dies geschehen ist, beginnen Zellen, die von der Neuralleiste eingewandert sind, den Bulbus cordis zu teilen, die Hauptabflussbahn wird durch das Wachstum einer spiralförmigen Scheidewand in zwei Teile geteilt, die zu den grossen Gefässen werden - dem aufsteigenden Segment der Aorta und dem Lungenstamm. Ist die Trennung unvollständig, kommt es zu einer "persistierenden Truncus arteriosis". Die Gefäße können vertauscht sein ("Transposition der großen Gefäße"). Die beiden Hälften des gespaltenen Traktes müssen über die entsprechenden Ventrikel in die richtigen Positionen wandern. Ein Versagen kann dazu führen, dass etwas Blut in das falsche Gefäss fliesst(z.B. in die übergeordnete Aorta). Das Vier-Kammer-Herz und die großen Gefäße weisen Merkmale auf, die für das fetale Wachstum erforderlich sind. Die Lungen sind ungeweitet und können nicht das volle Durchblutungsvolumen aufnehmen. Es gibt zwei Strukturen, die den Blutfluss von den Lungen weg ableiten. Zellen in einem Teil des Septum primum sterben ab und bilden ein Loch, während Muskelzellen, das "Septum secundum", entlang der rechten Vorhofseite des Septum primum wachsen, mit Ausnahme einer Region, so dass ein Spalt bleibt, durch den Blut vom rechten Artium zum linken Vorhof, dem Foramen ovale, fließen kann. Der Ductus arteriosus ist ein kleines Gefäss, durch das Blut aus der Lungenarterie in die Aorta gelangen kann.
Änderungen bei der Geburt
Der Ductus arteriosus bleibt aufgrund zirkulierender Faktoren, darunter Prostaglandine, offen. Das Foramen ovale bleibt aufgrund des Blutflusses vom rechten Vorhof zum linken Vorhof offen. Wenn sich die Lungen ausdehnen, fließt das Blut leicht durch die Lungen, und der membranöse Teil des Foramen ovale (das Septum primum) fällt über den muskulären Teil (das Septum secundum). Wenn der Verschluss unvollständig ist, ergibt sich ein offenes Foramen ovale. Die beiden Klappen können verschmelzen, aber viele Erwachsene haben ein Foramen ovale, das nur aufgrund der Druckdifferenz zwischen den Vorhöfen geschlossen bleibt.
Theorien
Rokitansky (1875) erklärte angeborene Herzfehler als Brüche in der Herzentwicklung in verschiedenen Ontogenese-Stadien. Spitzer (1923) behandelt sie als Rückkehr zu einem der Phylogenesestadien. Krimsky (1963), der zwei frühere Standpunkte zusammenfasste, betrachtete angeborene Herzfehler als einen Entwicklungsstopp in einem bestimmten Stadium der Ontogenese, das diesem oder jenem Stadium der Phylogenese entspricht. Daher können diese Theorien nur weibliche und neutrale Typen von Defekten erklären.
Diagnose
Viele angeborene Herzfehler können pränatal durch eine fetale Echokardiographie diagnostiziert werden. Dies ist ein Test, der im zweiten Schwangerschaftstrimester durchgeführt werden kann, wenn die Frau etwa 18-24 Wochen schwanger ist. Es kann ein abdominaler Ultraschall oder ein transvaginaler Ultraschall sein.
Wenn ein Baby mit einer zyanotischen Herzerkrankung geboren wird, wird die Diagnose aufgrund der blauen Hautfarbe (Zyanose genannt) in der Regel kurz nach der Geburt gestellt.
Wenn ein Baby mit einem Septumdefekt oder einem Obstruktionsfehler geboren wird, machen sich die Symptome oft erst nach mehreren Monaten oder manchmal sogar erst nach vielen Jahren bemerkbar.
Klassifizierung
Für angeborene Herzfehler gibt es eine Reihe von Klassifikationssystemen. Im Jahr 2000 wurde die Internationale Nomenklatur für die Chirurgie angeborener Herzfehler entwickelt, um ein generisches Klassifikationssystem bereitzustellen.
Hypoplasie
Hypoplasie kann das Herz betreffen, was typischerweise zu einer Unterentwicklung der rechten oder linken Herzkammer führt. Dies führt dazu, dass nur eine Seite des Herzens in der Lage ist, Blut effektiv in den Körper und die Lungen zu pumpen. Eine Hypoplasie des Herzens ist selten, stellt jedoch die schwerste Form der KHK dar. Sie wird als hypoplastisches Linksherz-Syndrom bezeichnet, wenn sie die linke Herzseite betrifft, und als hypoplastisches Rechtsherz-Syndrom, wenn sie die rechte Herzseite betrifft. In beiden Fällen ist das Vorhandensein eines Ductus arteriosus patentus (und, wenn die Hypoplasie die rechte Herzseite betrifft, ein offenes Foramen ovale) für die Überlebensfähigkeit des Säuglings lebenswichtig, bis eine Notoperation am Herzen durchgeführt werden kann, da ohne diese Bahnen das Blut nicht in den Körper (oder in die Lungen, je nachdem, welche Seite des Herzens defekt ist) zirkulieren kann. Eine Hypoplasie des Herzens ist im Allgemeinen ein zyanotischer Herzfehler.
Obstruktionsfehler
Obstruktionsfehler treten auf, wenn Herzklappen, Arterien oder Venen abnormal eng oder blockiert sind. Zu den häufigen Defekten gehören die Pulmonalstenose, die Aortenstenose und die Koarktation der Aorta, wobei andere Arten wie die bikuspidale Aortenklappenstenose und die subaortale Stenose vergleichsweise selten sind. Jede Verengung oder Blockade kann eine Herzvergrößerung oder Hypertonie verursachen.
Septumfehler
Das Septum ist eine Gewebewand, die das linke Herz vom rechten Herz trennt. Defekte in der interatrialen Scheidewand oder der intertrikulären Scheidewand lassen Blut von der rechten Herzseite nach links fließen, wodurch die Leistungsfähigkeit des Herzens vermindert wird. Ventrikelseptumdefekte sind insgesamt die häufigste Form der KHK, obwohl etwa 30% der Erwachsenen eine Art von Vorhofseptumdefekt haben, der als Sonde patentiertes Foramen ovale bezeichnet wird.
Zyanotische Defekte
Zyanotische Herzfehler werden so genannt, weil sie zu Zyanose führen, einer bläulich-grauen Verfärbung der Haut aufgrund von Sauerstoffmangel im Körper. Zu solchen Defekten gehören ein persistierender Truncus arteriosus, eine total anomale pulmonal-venöse Verbindung, Fallot-Tetralogie, Transposition der großen Gefäße und Trikuspidalatresie.
Die Erkrankungen betreffen die großen Gefäße oder andere Gefäße in der Nähe des Herzens, aber nicht das Herz selbst, werden aber oft als angeborene Herzfehler klassifiziert.
Koarktation der Aorta (CoA)
Doppelter Aortenbogen, anomale Schlüsselbeinarterie und andere Missbildungen der großen Arterien
Unterbrochener Aortenbogen (IAA)
Patent-Ductus arteriosus (PDA)
Krummsäbel-Syndrom (SS)
Partiell anomale pulmonal-venöse Verbindung (PAPVC)
Total anomale pulmonal-venöse Verbindung (TAPVC)
Einige Konstellationen von Mehrfachdefekten finden sich häufig zusammen.
Manchmal bessert sich die KHK ohne Behandlung. Andere Defekte sind so klein, dass sie keiner Behandlung bedürfen. In den meisten Fällen ist die KHK schwerwiegend und erfordert eine Operation und/oder Medikamente. Zu den Medikamenten gehören Diuretika, die den Körper bei der Ausscheidung von Wasser, Salzen und Digoxin unterstützen, um die Kontraktion des Herzens zu verstärken. Dies verlangsamt den Herzschlag und entzieht dem Gewebe etwas Flüssigkeit. Einige Defekte erfordern chirurgische Eingriffe, um den Kreislauf wieder in einen normalen Zustand zu versetzen, und in einigen Fällen sind mehrere Operationen erforderlich.
Die interventionelle Kardiologie bietet jetzt für einige Patienten minimal-invasive Alternativen zur Operation. Die Melody-Transkatheter-Pulmonalklappe (TPV), die 2006 in Europa und 2010 in den USA im Rahmen einer Ausnahmegenehmigung für humanitäre Geräte (Humanitarian Device Exemption, HDE) zugelassen wurde, ist für die Behandlung von Patienten mit angeborenen Herzkrankheiten mit einem dysfunktionalen Kanal in ihrem rechtsventrikulären Ausflusskanal (RVOT) vorgesehen. Der RVOT ist die Verbindung zwischen Herz und Lunge; sobald Blut in die Lungen gelangt, wird es mit Sauerstoff angereichert, bevor es in den Rest des Körpers gepumpt wird. Die Transkatheter-Pulmonalklappentechnologie bietet eine weniger invasive Möglichkeit, die Lebensdauer einer ausgefallenen RVOT-Leitung zu verlängern, und soll es Ärzten ermöglichen, eine Ersatzpulmonalklappe über einen Katheter durch die Blutgefässe des Patienten zu verlegen.
Die meisten Patienten benötigen lebenslange spezialisierte kardiologische Betreuung, zunächst durch einen Kinderkardiologen und später durch einen Kardiologen für erwachsene angeborene Herzfehler. Es gibt mehr als 1,8 Millionen Erwachsene, die mit angeborenen Herzfehlern leben.
Epidemiologie
Herzfehler gehören zu den häufigsten Geburtsfehlern und treten bei 1% der Lebendgeburten auf (2-3% einschließlich bikuspidaler Aortenklappe). Im Jahr 2013 hatten 34,3 Millionen Menschen eine KHK. Im Jahr 2010 waren 223.000 Todesfälle zu beklagen, gegenüber 278.000 Todesfällen im Jahr 1990.
Für angeborene Herzfehler, die ohne Familienanamnese (de novo) auftreten, beträgt das Rezidivrisiko bei Nachkommen 3-5%. Dieses Risiko ist höher bei linksventrikulären Abflussbehinderungen, Heterotaxie und atrioventrikulären Septumdefekten.
Terminologie
Angeborene Herzfehler sind unter einer Reihe von Namen bekannt, darunter angeborene Herzanomalien, angeborene Herzerkrankungen, Herzfehler und angeborene kardiovaskuläre Fehlbildungen.
