LEOPARD-Syndrom

Anzeichen und Symptome

Ein alternativer Name der Erkrankung, LEOPARD-Syndrom, ist eine Eselsbrücke, die ursprünglich 1969 geprägt wurde, da die Erkrankung durch einige der folgenden sieben Erkrankungen gekennzeichnet ist, deren erste Buchstaben LEOPARD buchstabieren, zusammen mit der charakteristischen "Sommersprosse" der Haut, verursacht durch die Lentigines, die an die große Katze erinnert.

• Lentigines - Rötlich-braune bis dunkelbraune Makula (oberflächliche Hautläsion), die im Allgemeinen in einer hohen Anzahl (10.000+) über einen großen Teil der Haut auftreten und manchmal mehr als 80% der Haut bedecken. Sie können sogar innerhalb des Mundes (bukkal) oder auf der Oberfläche des Auges (skleral) auftreten. Sie haben unregelmäßige Ränder und reichen in der Größe von 1 mm Durchmesser bis hin zu Café-au-lait-Flecken von mehreren Zentimetern Durchmesser. Es können auch einige Bereiche mit vitiligo-ähnlicher Hypopigmentierung beobachtet werden.
• Elektrokardiographische Leitungsanomalien: Im Allgemeinen auf einem Elektrokardiographen als Bündelastblock beobachtet.
• Okulärer Hypertelorismus: Weitgespreizte Augen, die zu einer ähnlichen Gesichtsähnlichkeit zwischen Patienten führen. Gesichtsfehlbildungen sind nach den Lentigines das zweithäufigste auftretende Symptom. Zu den Anomalien gehören auch: breite Nasenwurzel, Prognathismus (vorstehender Unterkiefer) oder tief angesetzte, möglicherweise gedrehte Ohren.
• Lungenstenose: Verengung der Lungenarterie beim Austritt aus dem Herzen. Es können weitere kardiale Anomalien vorliegen, einschließlich einer Aortenstenose oder eines Mitralklappenprolapses.
• Abnorme Genitalien: gewöhnlich Kryptorchismus (Zurückhalten der Hoden im Körper) oder Monorchismus (einzelner Hoden). Bei Patientinnen stellt sich dies als fehlende oder einzelne Eierstöcke dar, die von Natur aus viel schwerer zu erkennen sind. Die Ultraschallbildgebung wird in regelmässigen Abständen ab dem Alter von 1 Jahr durchgeführt, um festzustellen, ob Eierstöcke vorhanden sind.
• Verlangsamtes Wachstum: Langsames oder verlangsamtes Wachstum. Die meisten Neugeborenen mit diesem Syndrom haben ein normales Geburtsgewicht und eine normale Geburtslänge, verlangsamen sich aber oft innerhalb des ersten Jahres.
• Taubheit: Sensorineural (Nerventaubheit).

Das Vorhandensein all dieser Kennzeichen ist für eine Diagnose nicht erforderlich. Eine klinische Diagnose gilt als gestellt, wenn bei Vorliegen von Lentigines 2 weitere Symptome beobachtet werden, wie EKG-Anomalien und okulärer Hypertelorismus, oder ohne Lentigines 3 der oben genannten Zustände vorliegen, mit einem Verwandten ersten Grades (d.h. Elternteil, Kind, Geschwister) mit einer klinischen Diagnose.

• Zusätzliche dermatologische Anomalien (Sommersprossen in der Achselhöhle, lokalisierte Hypopigmentierung, interdigitales Gurtband, hyperelastische Haut)
• Eine leichte mentale Retardierung wird bei etwa 30% der Betroffenen beobachtet
• Nystagmus (unwillkürliche Augenbewegungen), Krampfanfälle oder Hyposmie (verminderte Fähigkeit zu riechen) wurden bei einigen wenigen Patienten dokumentiert
• Im Jahr 2004 wurde über einen Patienten mit rezidivierenden Aneurysmen der oberen Extremitäten berichtet, die eine chirurgische Reparatur erforderten.
• Im Jahr 2006 wurde über einen NSML-Patienten mit akuter myeloischer Leukämie berichtet.

Aufgrund der Seltenheit des Syndroms selbst ist es schwierig festzustellen, ob bestimmte zusätzliche Erkrankungen tatsächlich Teil des Syndroms sind. Bei einer Grundgesamtheit von möglicherweise weniger als eintausend Individuen können ein oder zwei periphere Fälle die statistische Grundgesamtheit sehr schnell verzerren.

Pathophysiologie

Bei den beiden vorherrschenden Mutationen der NSML (Y279C und T468M) führen die Mutationen zu einem Verlust der katalytischen Aktivität des SHP2-Proteins (dem Genprodukt des PTPN11-Gens ), was für diese Klasse von Mutationen ein bisher unbekanntes Verhalten ist. Dies stört den Wachstumsfaktor und die damit verbundene Signalgebung. Während weitere Forschung diesen Mechanismus bestätigt, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, wie dies mit allen beobachteten Effekten der NSML zusammenhängt.

Diagnose

Das Vorliegen der Krankheit kann durch einen Gentest bestätigt werden. In einer Studie mit 10 Säuglingen mit klinischen Anzeichen von NSML vor ihrem ersten Geburtstag wurde bei 8 (80%) Patienten der Verdacht auf die Mutation bestätigt. Bei einem weiteren Patienten mit der vermuteten Mutation wurde nach Auswertung der Mutter NF1 festgestellt. Es gibt 5 identifizierte allelische Varianten, die für die NSML verantwortlich sind. Y279C, T468M, A461T, G464A und Q510P, bei denen es sich um eine einzigartige familiäre Mutation zu handeln scheint, da alle anderen Varianten nicht durch Transversion, sondern durch Übergangsfehler verursacht werden.

Behandlung

Es wird vorgeschlagen, dass die Patienten nach der Diagnose routinemäßig von einem Kardiologen, Endokrinologen, Dermatologen und anderen geeigneten Fachärzten bei Vorliegen von Symptomen untersucht werden. Es wird empfohlen, dass Personen mit dem Syndrom, die in der Lage sind, Kinder zu bekommen, eine genetische Beratung einholen, bevor sie sich entscheiden, Kinder zu bekommen. Da sich das Syndrom häufig als forme fruste (unvollständige oder ungewöhnliche Form) Variante darstellt, muss eine Untersuchung aller Familienmitglieder durchgeführt werden. Als autosomal-dominantes Merkmal besteht bei jedem Kind eine fünfzigprozentige Wahrscheinlichkeit, dass es auch mit dem Syndrom geboren wird. Da das Syndrom eine variable Expressivität aufweist, kann es vorkommen, dass die eine Generation eine leichte Ausprägung des Syndroms aufweist, während die nächste Generation tief betroffen sein kann. Sobald die Entscheidung, Kinder zu bekommen, getroffen ist und das Paar schwanger wird, wird der Fötus während der Schwangerschaft zur kardiologischen Beurteilung überwacht. Wenn eine grobe Herzfehlbildung festgestellt wird, erhalten die Eltern eine Beratung zur Fortsetzung der Schwangerschaft. Eine weitere Maßnahme ist die Routineversorgung bei Vorliegen von Symptomen:

1. Für Personen mit endokrinen Problemen (niedrige Werte von Thyrotopin [ein Hypophysenhormon, das für die Regulierung der Schilddrüsenhormone verantwortlich ist], follikelstimulierendes Hormon) wird eine medikamentöse Therapie empfohlen.
2. Bei Personen, die durch das Auftreten von Lentiginen gestört sind, kann eine Kryochirurgie von Vorteil sein. Aufgrund der großen Anzahl von Lentiginen kann sich dies als zeitaufwendig erweisen. Eine alternative Behandlung mit Tretinoin oder Hydrochinoncremes kann helfen.
3. Medikamentöse Therapien für Personen mit Herzanomalien, da diese Anomalien schwer genug werden, um den Einsatz dieser Therapien zu rechtfertigen. Wegen möglicher Arrythmie sind EKGs vor jedem chirurgischen Eingriff obligatorisch.

Prognose

An sich ist NSML keine lebensbedrohliche Diagnose, die meisten Menschen, bei denen die Krankheit diagnostiziert wird, führen ein normales Leben. Obstruktive Kardiomyopathie und andere pathologische Befunde, die das Herz-Kreislauf-System betreffen, können bei Menschen mit schweren Herzfehlbildungen eine Todesursache sein.

Epidemiologie

Verschiedene Literatur beschreibt das Syndrom als "selten" oder "extrem selten". Es liegen keine epidemiologischen Daten darüber vor, wie viele Personen weltweit an dem Syndrom leiden; in der medizinischen Literatur werden jedoch etwa 200 Fälle beschrieben.

Geschichte

Zeisler und Becker beschrieben erstmals 1936 ein Syndrom mit multiplen Lentiginen, Hypertelorismus, Pectus carinatum (vorstehendes Brustbein) und Prognathismus (Vorwölbung des Unterkiefers). Im Laufe der Jahre kamen sporadische Beschreibungen hinzu. Im Jahr 1962 wurden erstmals Herzanomalien und Minderwuchs mit der Erkrankung in Verbindung gebracht. Im Jahr 1966 kamen drei familiäre Fälle hinzu, eine Mutter, ihr Sohn und ihre Tochter. Ein weiterer Fall von Mutter von zwei getrennten Kindern mit unterschiedlicher Vaterschaft der beiden Kinder kam 1968 hinzu. Noch im Jahr 2002 glaubte man, dass das Noonan-Syndrom mit multiplen Lentiginen (NSML) mit der Neurofibromatose Typ I (von Recklinghausen-Syndrom) in Zusammenhang steht. Da sowohl ICD9 als auch ICD10 keinen spezifischen Diagnosecode für NSML haben, wird der Diagnosecode für NF1 immer noch manchmal für diagnostische Zwecke verwendet, obwohl sich gezeigt hat, dass das Gen nicht mit dem NF1-Locus verbunden ist.

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