Die Anzeichen und Symptome eines Phäochromozytoms sind die einer Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems, einschließlich
Empfindungen der Haut
Flankenschmerz
Erhöhte Herzfrequenz
Erhöhter Blutdruck, einschließlich paroxysmaler (sporadischer, episodischer) Bluthochdruck, der manchmal schwieriger zu erkennen sein kann; ein weiterer Hinweis auf das Vorliegen eines Phäochromozytoms ist die orthostatische Hypotonie (ein Abfall des systolischen Blutdrucks um mehr als 20 mmHg oder ein Abfall des diastolischen Blutdrucks um mehr als 10 mmHg im Stehen)
Erhöhter Blutzuckerspiegel (in erster Linie aufgrund der Katecholamin-Stimulation der Lipolyse (Abbau von eingelagertem Fett), die zu einem hohen Gehalt an freien Fettsäuren und der anschließenden Hemmung der Glukoseaufnahme durch die Muskelzellen führt. Darüber hinaus führt die Stimulation der beta-adrenergen Rezeptoren zur Glykogenolyse und Glukoneogenese und damit zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels).
Ein Phäochromozytom kann auch eine resistente arterielle Hypertonie verursachen. Ein Phäochromozytom kann tödlich verlaufen, wenn es einen hypertensiven Notfall verursacht, d.h. einen stark erhöhten Blutdruck, der ein oder mehrere Organsysteme beeinträchtigt (früher "maligne Hypertonie" genannt). Diese Hypertonie lässt sich mit Standard-Blutdruckmedikamenten nicht gut kontrollieren.
Nicht bei allen Patienten treten alle der aufgeführten Anzeichen und Symptome auf. Am häufigsten treten Kopfschmerzen, übermäßiges Schwitzen und eine erhöhte Herzfrequenz auf, wobei der Anfall in weniger als einer Stunde abklingt.
Tumore können groß werden, aber die meisten sind kleiner als 10 Zentimeter (4 in).
Ursache
Bis zu 25% der Phäochromozytome können familiär bedingt sein. Mutationen der Gene VHL, RET, NF1 (Gen 17 Neurofibromatose Typ 1), SDHB und SDHD sind alle dafür bekannt, ein familiäres Phäochromozytom zu verursachen, daher kann diese Erkrankung je nach Mutation von der Von-Hippel-Lindau-Krankheit, Neurofibromatose oder einem familiären Paragangliom begleitet sein.
Das Phäochromozytom ist ein Tumor des multiplen endokrinen Neoplasiesyndroms, Typ IIA und Typ IIB (auch bekannt als MEN IIA bzw. MEN IIB). Zu den anderen Neoplasien dieses Syndroms gehören die Adenome der Nebenschilddrüse und das medulläre Schilddrüsenkarzinom. Mutationen im autosomalen RET-Protoonkogen treiben diese bösartigen Tumoren an. Häufige Mutationen im RET-Onkogen können auch für die medulläre Schwammniere verantwortlich sein.
Phäochromozytome im Zusammenhang mit MEN II können durch Mutationen im RET-Onkogen verursacht werden. Beide Syndrome sind sowohl durch Phäochromozytome als auch durch Schilddrüsenkrebs (medulläres Schilddrüsenkarzinom) gekennzeichnet. MEN IIA weist auch einen Hyperparathyreoidismus auf, während MEN IIB auch ein Schleimhautneurinom aufweist.
Diagnose
Die Diagnose kann durch Messung von Katecholaminen und Metanephrinen im Plasma (Blut) oder durch eine 24-stündige Urinsammlung gestellt werden. Es sollte darauf geachtet werden, dass andere Ursachen eines adrenergischen (adrenalinähnlichen) Überschusses wie Hypoglykämie, Stress, Sport und Medikamente, die die Katecholamine beeinflussen, wie Stimulanzien, Methyldopa, Dopaminagonisten oder Ganglien blockierende Antihypertensiva, ausgeschlossen werden. Auch verschiedene Nahrungsmittel (z.B. Kaffee, Tee, Bananen, Schokolade, Kakao, Zitrusfrüchte und Vanille) können den Metanephrin- und VMA-Spiegel (Vanillylmandelsäure) im Urin beeinflussen.
Die Bildgebung durch Computertomographie oder ein T2-gewichtetes MRT von Kopf, Hals und Brust sowie des Abdomens kann bei der Lokalisierung des Tumors helfen. Tumore können auch mit einem MIBG-Scan lokalisiert werden, bei dem eine Szintigraphie mit Jod-123-markiertem Metaiodobenzylguanidin durchgeführt wird. Eine noch feinere Lokalisierung kann in bestimmten PET-Scan-Zentren mittels PET-CT oder PET-MRI mit [18F] Fluorodopamin oder FDOPA erreicht werden.
Phäochromozytome treten am häufigsten im jungen bis mittleren Erwachsenenalter auf.
Diese Tumoren können mit anderen endokrinen Drüsenkrebsarten ein Muster bilden, das als multiple endokrine Neoplasie (MEN) bezeichnet wird. Phäochromozytome können bei Patienten mit MEN 2 und MEN 3 (MEN 2B) auftreten. Von-Hippel-Lindau-Patienten können ebenfalls an diesen Tumoren erkranken.
Patienten mit Symptomen, die mit einem Phäochromozytom assoziiert sind, sollten sich bewusst sein, dass das Phäochromozytom selten auftritt. Häufig bleibt es jedoch bis zur Autopsie undiagnostiziert; daher könnten Patienten klugerweise Maßnahmen ergreifen, um dem Arzt wichtige Hinweise zu geben, wie z.B. die Aufzeichnung, ob sich der Blutdruck während Episoden offensichtlicher Angst signifikant verändert.
Testen von
Bluttests: Buters und andere haben vorgeschlagen, dass die Analyse von freien Metanephrinen (Metadrenalin) (Normetanephrin und Metanephrin) im Blutplasma der genaueste Test zum Nachweis von Phäochromozytomen ist.
Urinuntersuchungen: Obwohl dieser Test etwas weniger effektiv ist als ein Plasmatest, gilt er dennoch als sehr effektiv in der Diagnose. Normalerweise werden die Metaboliten von Noradrenalin und Adrenalin, Normetanephrin (NMN) und Metanephrin (MN), in relativ geringen Mengen beim normalen Menschen gefunden. Die erhöhte Ausscheidung dieser Metaboliten ist ein Hinweis auf die Krankheit, schließt aber andere Krankheiten, die die gleichen Ausscheidungswerte verursachen können, nicht völlig aus.
Andere Tests:
Ein diagnostischer Test, der in der Vergangenheit für ein Phäochromozytom verwendet wurde, ist die Verabreichung von Clonidin, einem zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten, der zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt wird. Clonidin ahmt die Katecholamine im Gehirn nach, wodurch es die Aktivität der sympathischen Nerven, die das Nebennierenmark kontrollieren, reduziert. Ein gesundes Nebennierenmark reagiert auf den Clonidin-Suppressionstest mit einer Verringerung der Katecholaminproduktion; das Ausbleiben einer Reaktion ist ein Hinweis auf ein Phäochromozytom.
Chromogranin A ist im Falle eines Phäochromozytoms erhöht.
Tumorortung
Bei Erwachsenen sind etwa 80% der Phäochromozytome unilateral und solitär, 10% bilateral und 10% extra-adrenal. Bei Kindern sind ein Viertel der Tumoren bilateral und ein weiteres Viertel extra-adrenal. Solitäre Läsionen begünstigen unerklärlicherweise die rechte Seite. Obwohl Phäochromozytome zu grosser Grösse (>3 kg) heranwachsen können, wiegen die meisten <100 g und haben einen Durchmesser von <10 cm. Phäochromozytome sind hoch vaskulär.
Die Tumoren bestehen aus großen, polyedrischen, pleomorphen Chromaffinzellen. Weniger als 10% dieser Tumoren sind bösartig. Wie bei einigen anderen endokrinen Tumoren kann die Bösartigkeit nicht anhand des histologischen Erscheinungsbildes bestimmt werden; Tumore, die eine große Anzahl von aneuploiden oder tetraploiden Zellen enthalten, wie durchflusszytometrisch bestimmt, haben eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit. Eine lokale Invasion in umliegendes Gewebe oder Fernmetastasen weisen auf eine Bösartigkeit hin.
Extra-adrenale Phäochromozytome: Extra-adrenale Phäochromozytome wiegen in der Regel 20 bis 40 g und haben einen Durchmesser von <5 cm. Die meisten befinden sich innerhalb des Abdomens in Verbindung mit den Zöliakie-, oberen und unteren Mesenterialganglien und dem Zuckerkantelorgan. Etwa 10% befinden sich im Thorax, 1% in der Harnblase und weniger als 3% im Hals, gewöhnlich in Verbindung mit den sympathischen Ganglien oder den extrakranialen Ästen des neunten Hirnnervs.
Differentialdiagnose
Zu den Differentialdiagnosen des Phäochromozytoms gehören
Die chirurgische Resektion des Tumors ist die Behandlung der ersten Wahl, entweder durch offene Laparotomie oder Laparoskopie. Angesichts der Komplexität des perioperativen Managements und des Potenzials für katastrophale intra- und postoperative Komplikationen sollte eine solche Operation nur an Zentren durchgeführt werden, die über Erfahrung im Umgang mit dieser Erkrankung verfügen. Zusätzlich zu der chirurgischen Expertise, die solche Zentren bieten können, verfügen sie auch über die notwendigen endokrinen und anästhesiologischen Ressourcen. Es kann auch notwendig sein, eine Adrenalektomie, eine vollständige chirurgische Entfernung der betroffenen Nebenniere(n), durchzuführen.
Jede der beiden chirurgischen Optionen erfordert eine vorherige Behandlung mit dem unspezifischen und irreversiblen Alpha-Adrenozeptorblocker Phenoxybenzamin oder einem kurz wirksamen Alpha-Antagonisten (z.B. Prazosin, Terazosin oder Doxazosin). Auf diese Weise kann die Operation unter Minimierung der Wahrscheinlichkeit einer schweren intraoperativen Hypertonie (wie sie bei der Manipulation des Tumors auftreten kann) durchgeführt werden. Einige Behörden würden empfehlen, auch einen kombinierten Alpha/Beta-Blocker wie Labetalol zu verabreichen, um die Herzfrequenz zu verlangsamen. Ungeachtet dessen darf ein nicht-selektiver beta-adrenerger Rezeptorblocker wie Propranolol niemals bei Vorliegen eines Phäochromozytoms eingesetzt werden. Der Mechanismus für β-adrenozeptorblocker-assoziierte unerwünschte Ereignisse wird im Allgemeinen der Hemmung der β2-adrenozeptor-vermittelten Vasodilatation zugeschrieben, so dass α1-adrenozeptor-vermittelte gefässverengende Reaktionen auf Katecholamine ungehindert und somit eine schwere und potenziell refraktäre Hypertonie auftreten kann. Einige klinische Richtlinien erlauben jedoch den Einsatz von Beta-1-Blockade zusammen mit Alphablockern während der Operation zur Kontrolle der Tachykardie.
Der Patient mit Phäochromozytom ist ausnahmslos volumenarm. Mit anderen Worten, der chronisch erhöhte adrenerge Zustand, der für ein unbehandeltes Phäochromozytom charakteristisch ist, führt zu einer nahezu vollständigen Hemmung der Renin-Angiotensin-Aktivität, was zu einem übermässigen Flüssigkeitsverlust im Urin und damit zu einem verringerten Blutvolumen führt. Wenn das Phäochromozytom reseziert und damit die Hauptquelle der zirkulierenden Katecholamine entfernt wurde, entsteht daher eine Situation, in der sowohl eine sehr geringe Sympathikusaktivität als auch eine Volumenverarmung vorliegt. Dies kann zu einer tiefen Hypotonie führen. Daher ist es normalerweise ratsam, Phäochromozytom-Patienten vor der Operation mit Salz zu "belasten". Dies kann aus einfachen Eingriffen bestehen, wie dem präoperativen Verzehr von stark salzhaltiger Nahrung, direktem Salzersatz oder durch die Verabreichung von intravenöser Kochsalzlösung.
Prognose
Laut einer schwedischen Studie von 2004 mit 481 Patienten besteht ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für sekundäre Krebserkrankungen (relatives Risiko 3,63) bei einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko (1,21).
Komplikationen
Die massive Freisetzung von Katecholaminen beim Phäochromozytom kann zu einer Schädigung der Herzzellen führen. Diese Schädigung kann entweder auf eine Beeinträchtigung der koronaren Mikrozirkulation oder auf direkte toxische Wirkungen auf die Herzzellen zurückzuführen sein.
Epidemiologie
Phäochromozytome werden in zwei bis acht von 1.000.000 Fällen beobachtet, wobei in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 1000 Fälle diagnostiziert werden. Es tritt meist bei jungen oder mittleren Erwachsenen auf, obwohl es bei erblich bedingten Fällen früher auftritt.
Etwa 10% der Fälle von Nebennierenerkrankungen sind beidseitig (was auf eine Erbkrankheit hindeutet)
Etwa 10% der Fälle von Nebennierenerkrankungen treten bei Kindern auf (was ebenfalls auf eine Erbkrankheit hindeutet)
Etwa 15% sind extra-adrenal (in jedem orthosympathischen Gewebe lokalisiert): Davon befinden sich 9% im Abdomen und 1% an anderer Stelle. Einige extra-adrenale Phäochromozytome sind wahrscheinlich tatsächlich Paragangliome, aber die Unterscheidung kann erst nach einer chirurgischen Resektion getroffen werden.
Etwa 11,1% der Fälle in der Nebenniere sind bösartig, bei den extra-adrenalen Phäochromozytomen steigt dieser Anteil auf 30%.
Etwa 15-20% sind vererbbar
Etwa 5% werden durch VHL-Krankheit verursacht
Etwa 3% treten nach einer Resektion wieder auf
Etwa 14% der Betroffenen haben keine arterielle Hypertonie (Campbell's Urologie)
Geschichte
1886 beschrieb Felix Fränkel erstmals einen Patienten mit Phäochromozytom. Der Begriff "Phäochromozytom" wurde erstmals 1912 vom Pathologen Ludwig Pick geprägt. 1926 waren César Roux (in der Schweiz) und Charles Horace Mayo (in den USA) die ersten Chirurgen, die Phäochromozytome erfolgreich entfernten.
In den 1970er Jahren leiteten Greene und Tischler aus einem Phäochromozytom der Ratte eine Zelllinie, die sogenannte PC12-Zelllinie, ab.
