Phäochromozytom

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Anzeichen und Symptome

Die Anzeichen und Symptome eines Phäochromozytoms sind die der Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems, einschließlich:
  • Hautgefühl
  • Flankenschmerzen
  • Erhöhte Herzfrequenz
  • Erhöhter Blutdruck, einschließlich paroxysmaler (sporadischer, episodischer) Bluthochdruck, der manchmal schwieriger zu erkennen ist; ein weiterer Hinweis auf das Vorliegen eines Phäochromozytoms ist die orthostatische Hypotonie (ein Rückgang des systolischen Blutdrucks über 20 mmHg oder ein Rückgang des diastolischen Blutdrucks über 10 mmHg beim Stehen).
  • Palpitationen
  • Angst, die oft an eine Panikattacke erinnert.
  • Diaphorese (übermäßiges Schwitzen)
  • Kopfschmerzen - das häufigste Symptom
  • Blässe
  • Gewichtsverlust
  • Lokalisierte Amyloidablagerungen mikroskopisch gefunden
  • Erhöhter Blutzuckerspiegel (vor allem durch Katecholamin-Stimulation der Lipolyse (Abbau von gespeichertem Fett), was zu einem hohen Gehalt an freien Fettsäuren und der anschließenden Hemmung der Glukoseaufnahme durch die Muskelzellen führt. Außerdem führt die Stimulation der beta-adrenergen Rezeptoren zur Glykogenolyse und Glukoneogenese und damit zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels).
Ein Phäochromozytom kann auch eine resistente arterielle Hypertonie verursachen. Ein Phäochromozytom kann tödlich sein, wenn es einen hypertensiven Notfall auslöst, d.h. einen schweren Bluthochdruck, der ein oder mehrere Organsysteme beeinträchtigt (früher "maligne Hypertonie" genannt). Diese Hypertonie wird mit Standard-Blutdruckmitteln nicht gut kontrolliert. Nicht alle Patienten haben alle aufgeführten Anzeichen und Symptome. Die häufigste Darstellung sind Kopfschmerzen, übermäßiges Schwitzen und erhöhte Herzfrequenz, wobei der Anfall in weniger als einer Stunde abklingt. Tumore können groß werden, aber die meisten sind kleiner als 10 Zentimeter (4 in).

Ursache

Bis zu 25% der Phäochromozytome können familiär sein. Mutationen der Gene VHL, RET, NF1 (Gen 17 Neurofibromatose Typ 1), SDHB und SDHD sind alle bekannt dafür, dass sie ein familiäres Phäochromozytom verursachen, daher kann diese Erkrankung je nach Mutation mit einer Von Hippel-Lindau-Krankheit, Neurofibromatose oder einem familiären Paragangliom einhergehen. Das Phäochromozytom ist ein Tumor des multiplen endokrinen Neoplasie-Syndroms, Typ IIA und Typ IIB (auch bekannt als MEN IIA bzw. MEN IIB). Die anderen Bestandteile dieses Syndroms sind Nebenschilddrüsenadenome und Schilddrüsenkrebs. Mutationen im autosomalen RET-Protoonkogen treiben diese Malignome an. Häufige Mutationen im RET-Onkogen können auch für die Markraumschwammniere verantwortlich sein. Phäochromozytome im Zusammenhang mit MEN II können durch RET-Onkogenmutationen verursacht werden. Beide Syndrome sind sowohl durch ein Phäochromozytom als auch durch Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenmark-Karzinom) gekennzeichnet. MEN IIA präsentiert sich auch mit Hyperparathyreoidismus, während MEN IIB auch mit mukosalem Neurom.

Diagnose

Die Diagnose kann durch Messung von Katecholaminen und Metanephrinen im Plasma (Blut) oder durch eine 24-stündige Urinsammlung gestellt werden. Es sollte darauf geachtet werden, andere Ursachen für adrenerge (adrenalinähnliche) Überschüsse wie Hypoglykämie, Stress, Bewegung und Medikamente, die die Katecholamine wie Stimulanzien, Methyldopa, Dopaminagonisten oder Ganglien blockierende Antihypertensiva beeinflussen, auszuschließen. Verschiedene Lebensmittel (z.B. Kaffee, Tee, Bananen, Schokolade, Kakao, Zitrusfrüchte und Vanille) können auch den Gehalt an Metanephrin und VMA (Vanillylmandelsäure) beeinflussen. Die Bildgebung mittels Computertomographie oder einem T2-gewichteten MRT von Kopf, Hals, Brust und Bauch kann helfen, den Tumor zu lokalisieren. Tumore können auch mit einem MIBG-Scan lokalisiert werden, der Szintigraphie mit Jod-123-markiertem Metaiodobenzylguanidin. Eine noch feinere Lokalisation kann in bestimmten PET-Scanzentren mit PET-CT oder PET-MRI mit[18F] Fluorodopamin oder FDOPA erreicht werden. Phäochromozytome treten am häufigsten im jungen Erwachsenen- bis mittleren Erwachsenenalter auf. Diese Tumore können ein Muster mit anderen endokrinen Drüsenkrebsarten bilden, das als multiple endokrine Neoplasie (MEN) bezeichnet wird. Phäochromozytome können bei Patienten mit MEN 2 und MEN 3 (MEN 2B) auftreten. Von Hippel-Lindau-Patienten können auch diese Tumore entwickeln. Patienten mit Symptomen im Zusammenhang mit einem Phäochromozytom sollten sich bewusst sein, dass es selten ist. Es wird jedoch oft bis zur Autopsie nicht diagnostiziert; daher könnten die Patienten klugerweise Maßnahmen ergreifen, um einen Arzt mit wichtigen Hinweisen zu versorgen, wie z.B. die Aufzeichnung, ob sich der Blutdruck während scheinbarer Angstzustände signifikant ändert.

Testen von

  • Bluttests: Buters und andere haben vorgeschlagen, dass die Analyse von freien Metanephrinen (Metadrenalin) (Normetanephrin und Metanephrin) im Blutplasma der genaueste Test zum Nachweis von Phäochromozytomen ist.
  • Urintests: Obwohl dieser Test etwas weniger effektiv ist als der Plasmatest, wird er immer noch als sehr effektiv in der Diagnose angesehen. Normalerweise werden die Metaboliten von Noradrenalin und Adrenalin, Normetanephrin (NMN) und Metanephrin (MN), in relativ kleinen Mengen beim normalen Menschen gefunden. Die erhöhte Ausscheidung dieser Metaboliten ist ein Indiz für die Erkrankung, schließt aber andere Krankheiten, die die gleichen Ausscheidungswerte verursachen können, nicht völlig aus.
  • Andere Tests:
  • Ein diagnostischer Test, der in der Vergangenheit für ein Phäochromozytom verwendet wurde, ist die Verabreichung von Clonidin, einem zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten zur Behandlung von Bluthochdruck. Clonidin imitiert Katecholamine im Gehirn, wodurch es die Aktivität der Sympathikusnerven reduziert, die das Nebennierenmark kontrollieren. Ein gesundes Nebennierenmark reagiert auf den Clonidinsuppressionstest, indem es die Katecholaminproduktion reduziert; das Fehlen einer Reaktion ist ein Beweis für ein Phäochromozytom.
  • Chromogranin A ist bei einem Phäochromozytom erhöht.

Tumorortung

Bei Erwachsenen sind etwa 80% der Phäochromozytome einseitig und einzeln, 10% sind bilateral und 10% extra-adrenal. Bei Kindern sind ein Viertel der Tumore bilateral und ein weiteres Viertel extra-adrenal. Einzelne Läsionen begünstigen unerklärlicherweise die rechte Seite. Obwohl Phäochromozytome groß werden können (>3 kg), wiegen die meisten <100 g und haben einen Durchmesser von <10 cm. Phäochromozytome sind stark vaskulär. Die Tumore bestehen aus großen, polyedrischen, pleomorphen Chromaffinzellen. Weniger als 10% dieser Tumore sind bösartig. Wie bei einigen anderen endokrinen Tumoren kann die Bösartigkeit nicht anhand des histologischen Erscheinungsbildes bestimmt werden; Tumore, die eine große Anzahl aneuploider oder tetraploider Zellen enthalten, wie durch die Durchflusszytometrie bestimmt, sind wahrscheinlicher. Lokale Invasionen von umliegenden Geweben oder Fernmetastasen deuten auf Bösartigkeit hin. Extra-adrenale Phäochromozytome: Extra-adrenale Phäochromozytome wiegen normalerweise 20 bis 40 g und haben einen Durchmesser von <5 cm. Die meisten befinden sich im Bauchraum in Verbindung mit der Zöliakie, der oberen mesenterialen und der unteren mesenterialen Ganglien und dem Zuckerkandl-Organ. Etwa 10% befinden sich im Thorax, 1% in der Harnblase und weniger als 3% im Nacken, meist in Verbindung mit den sympathischen Ganglien oder den extrakraniellen Zweigen der neunten Hirnnerven.

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnosen des Phäochromozytoms umfassen:

Behandlung

Die chirurgische Resektion des Tumors ist die Behandlung erster Wahl, entweder durch offene Laparotomie oder Laparoskopie. Angesichts der Komplexität des perioperativen Managements und des Potenzials für katastrophale intra- und postoperative Komplikationen sollte eine solche Operation nur in Zentren durchgeführt werden, die mit der Behandlung dieser Erkrankung vertraut sind. Neben der chirurgischen Expertise, die solche Zentren bieten können, verfügen sie auch über die notwendigen endokrinen und anästhesiologischen Ressourcen. Es kann auch notwendig sein, eine Adrenalektomie durchzuführen, eine vollständige operative Entfernung der betroffenen Nebenniere(n). Entweder ist eine vorherige Behandlung mit dem unspezifischen und irreversiblen Alpha-Adrenozeptorblocker Phenoxybenzamin oder einem kurz wirksamen Alpha-Antagonisten (z.B. Prazosin, Terazosin oder Doxazosin) erforderlich. Auf diese Weise kann die Operation unter Minimierung der Wahrscheinlichkeit einer schweren intraoperativen Hypertonie (wie sie bei der Manipulation des Tumors auftreten kann) durchgeführt werden. Einige Behörden würden empfehlen, auch einen kombinierten Alpha/Beta-Blocker wie Labetalol zu verabreichen, um die Herzfrequenz zu verlangsamen. Unabhängig davon darf ein nicht-selektiver beta-adrenerger Rezeptorblocker wie Propranolol niemals in Gegenwart eines Phäochromozytoms eingesetzt werden. Der Mechanismus für β-adrenoceptor-blocker-assoziierte unerwünschte Ereignisse wird im Allgemeinen der Hemmung der β-adrenoceptor-vermittelten Vasodilatation zugeschrieben, so dass β-adrenoceptor-vermittelten vasokonstriktorischen Reaktionen auf Katecholamine nicht widersprochen und damit schwere und potenziell refraktäre Hypertonie. Einige klinische Richtlinien erlauben jedoch den Einsatz von Beta-1-Blockaden zusammen mit Alphablockern während der Operation zur Kontrolle der Tachykardie. Der Patient mit Phäochromozytom ist immer volumenarm. Mit anderen Worten, der chronisch erhöhte adrenerge Zustand eines unbehandelten Phäochromozytoms führt zu einer nahezu vollständigen Hemmung der Renin-Angiotensin-Aktivität, was zu einem übermäßigen Flüssigkeitsverlust im Urin und damit zu einem verringerten Blutvolumen führt. Sobald das Phäochromozytom reseziert wurde und damit die Hauptquelle der zirkulierenden Katecholamine beseitigt ist, kommt es zu einer Situation, in der sowohl die Sympathikusaktivität als auch die Volumenverarmung sehr gering sind. Dies kann zu einer tiefen Hypotonie führen. Daher ist es in der Regel ratsam, Phäochromozytom-Patienten vor der Operation zu "salzen". Dies kann aus einfachen Eingriffen wie dem präoperativen Verzehr von salzreichen Lebensmitteln, dem direkten Salzersatz oder der Verabreichung von intravenöser Kochsalzlösung bestehen.

Prognose

Es besteht ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für sekundäre Krebserkrankungen (relatives Risiko 3,63), mit einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko (1,21) laut einer schwedischen Studie von 2004 mit 481 Patienten.

Komplikationen

Die massive Freisetzung von Katecholaminen im Phäochromozytom kann zu Schäden an den Herzzellen führen. Diese Schädigung kann entweder auf eine Beeinträchtigung der koronaren Mikrozirkulation oder auf eine direkte toxische Wirkung auf die Herzzellen zurückzuführen sein.

Epidemiologie

Das Phäochromozytom wird in zwei bis acht von 1.000.000 Fällen beobachtet, wobei in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 1000 Fälle diagnostiziert werden. Sie tritt meist bei jungen oder mittleren Erwachsenen auf, stellt sich aber früher bei Erbkrankheiten dar.
  • Etwa 10% der Nebennieren sind bilateral (was auf eine Erbkrankheit hindeutet).
  • Etwa 10% der Nebennierenfälle treten bei Kindern auf (was auch auf eine Erbkrankheit hindeutet).
  • Etwa 15% sind extra-adrenal (in jedem orthosympathischen Gewebe): Davon befinden sich 9% im Bauchraum und 1% an anderer Stelle. Einige extra-adrenale Phäochromozytome sind wahrscheinlich tatsächlich Paragangliome, aber die Unterscheidung kann erst nach einer chirurgischen Resektion getroffen werden.
  • Ungefähr 11,1% der Nebennieren sind bösartig, aber bei extra-adrenalen Fällen steigt dieser Anteil auf 30%.
  • Ca. 15-20% sind erblich bedingt
  • Etwa 5% werden durch die VHL-Krankheit verursacht.
  • Ca. 3% Wiederholung nach der Resektion
  • Etwa 14% der Betroffenen haben keine arterielle Hypertonie (Campbell'sche Urologie).

Geschichte

1886 beschrieb Felix Fränkel erstmals einen Patienten mit Phäochromozytom. Der Begriff "Phäochromozytom" wurde erstmals 1912 von dem Pathologen Ludwig Pick geprägt. 1926 waren César Roux (in der Schweiz) und Charles Horace Mayo (in den USA) die ersten Chirurgen, die erfolgreich Phäochromozytome entfernt haben. In den 1970er Jahren haben Greene und Tischler aus einem Ratten-Phäochromozytom eine Zelllinie, die so genannte PC12-Zelllinie, abgeleitet.

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