Das Dravet-Syndrom ist durch anhaltende fieberhafte und nichtfieberhafte Anfälle innerhalb des ersten Lebensjahres eines Kindes gekennzeichnet. Diese Krankheit schreitet zu anderen Anfallstypen wie myoklonischen und partiellen Anfällen, psychomotorischer Verzögerung und Ataxie fort. Sie ist durch kognitive Beeinträchtigungen, Verhaltensstörungen und motorische Defizite gekennzeichnet. Zu den Verhaltensdefiziten gehören oft Hyperaktivität und Impulsivität und in selteneren Fällen auch autismusähnliche Verhaltensweisen. Das Dravet-Syndrom ist auch mit Schlafstörungen einschließlich Somnolenz und Schlaflosigkeit assoziiert. Die Anfälle, die bei Menschen mit Dravet-Syndrom auftreten, verschlimmern sich mit zunehmendem Alter des Patienten, da die Krankheit beim ersten Auftreten der Symptome nicht sehr gut zu beobachten ist. Dies in Verbindung mit dem unterschiedlichen Schweregrad bei jedem einzelnen diagnostizierten Patienten und der Resistenz dieser Anfälle gegen Medikamente hat die Entwicklung von Behandlungen zu einer Herausforderung gemacht.
Das Dravet-Syndrom tritt im ersten Lebensjahr auf und beginnt oft im Alter von etwa sechs Monaten mit häufigen fiebrigen Anfällen (fieberbedingten Anfällen). Bei Kindern mit Dravet-Syndrom treten typischerweise eine verzögerte Entwicklung von Sprache und Motorik, Hyperaktivität und Schlafstörungen, chronische Infektionen, Wachstums- und Gleichgewichtsprobleme sowie Schwierigkeiten im Umgang mit anderen auf. Die Auswirkungen dieser Störung lassen im Laufe der Zeit nicht nach, und Kinder, bei denen das Dravet-Syndrom diagnostiziert wurde, erfordern voll engagierte Betreuer mit enormer Geduld und der Fähigkeit, sie genau zu überwachen.
Fieberkrämpfe werden in zwei Kategorien unterteilt, die als einfach und komplex bezeichnet werden. Ein fiebriger Anfall wird als komplex eingestuft, wenn er innerhalb von 24 Stunden nach einem anderen Anfall aufgetreten ist oder wenn er länger als 15 Minuten dauert. Ein fiebriger Anfall, der weniger als 15 Minuten dauert, würde als einfach eingestuft werden. Manchmal können mäßige hyperthermische Stressoren wie körperliche Anstrengung oder ein heißes Bad bei den betroffenen Personen Anfälle auslösen. Jedoch kann jeder Anfall, der nach 5 Minuten ohne Unterbrechung und ohne Wiederaufnahme des postiktalen (normaleren; Genesungstyp; nach dem Anfall) Bewusstseins auftritt, zu einem potenziell tödlichen Status epilepticus führen.
Ursachen
In den meisten Fällen sind die Mutationen beim Dravet-Syndrom nicht erblich, und das mutierte Gen wird zum ersten Mal bei einem einzigen Familienmitglied gefunden. Bei 70-90% der Patienten wird das Dravet-Syndrom durch unsinnige Mutationen im SCN1A-Gen verursacht, die zu einem vorzeitigen Stoppcodon und damit zu einem nicht funktionierenden Protein führen. Dieses Gen kodiert normalerweise für den neuronalen spannungsabhängigen Natriumkanal Na(V)1.1. In Mausmodellen wurde beobachtet, dass diese Funktionsverlustmutationen zu einer Abnahme der Natriumströme und zu einer Beeinträchtigung der Erregbarkeit von GABAergen Interneuronen des Hippocampus führen. Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust der NA(V)1.1-Kanäle ausreicht, um die Epilepsie und den vorzeitigen Tod beim Dravet-Syndrom zu verursachen.
Genetik
Die genotypische Erklärung der Erkrankung wurde auf den spezifischen spannungsabhängigen Natriumkanal-Genen SCN1A und SCN2A gefunden. Diese Gene befinden sich auf dem langen (q) Arm von Chromosom 2 an Position 24.3 und kodieren für die Alpha-Untereinheit des Natriumkanalproteins der Transmembran. Eine Mutation in einem dieser beiden Gene veranlasst ein Individuum, dysfunktionale Natriumkanäle zu entwickeln, die für den Weg zur Aussendung chemischer Signale im Gehirn entscheidend sind und die phänotypische Darstellung der myoklonischen Epilepsie des Individuums verursachen. Ein einwandfrei funktionierender Kanal würde auf eine Spannungsdifferenz über der Membran reagieren und eine Pore bilden, durch die nur Natriumionen passieren können. Das Einströmen von Natrium induziert die Erzeugung eines Aktionspotentials, indem es die Ladung der Zelle vorübergehend verändert. Wenn das Gen mutiert ist, faltet das schließlich übersetzte Protein sein Porensegment innerhalb der Zellmembran unsachgemäß, weil es eine andere Aminosäurechemie aufweist, was den Kanal inaktiv macht. Es ist auch möglich, dass eine Mutation die Anzahl der von einem Individuum produzierten Kanäle verringert, was zur Entwicklung des Dravet-Syndroms führt.
Gegenwärtig ist das SCN1A-Gen das klinisch relevanteste; in diesem Gen kommt die größte Anzahl der bisher charakterisierten epilepsiebedingten Mutationen vor. Typischerweise führt eine Missense-Mutation entweder im S5- oder im S6-Segment der Natriumkanalpore zu einem Verlust der Kanalfunktion und zur Entwicklung des Dravet-Syndroms. Ein heterozygoter Erbgang einer SCN1A-Mutation reicht aus, um einen defekten Natriumkanal zu entwickeln; Patienten mit Dravet-Syndrom haben noch eine normale Kopie des Gens.
Diagnose
Gemäss der Dravet-Syndrom-Stiftung erfordern die diagnostischen Kriterien für DS, dass der Patient mehrere der folgenden Symptome aufweist:
Beginn der Anfälle im ersten Lebensjahr bei einem ansonsten gesunden Säugling
Anfängliche Beschlagnahmen sind in der Regel langwierig und verallgemeinert oder einseitig
Anfälle im Zusammenhang mit Fieber aufgrund von Krankheit oder Impfungen
Anfälle, die durch längere Aussetzung an warme Temperaturen hervorgerufen werden
Krampfanfälle als Reaktion auf starke Beleuchtung oder bestimmte visuelle Muster
Anfänglich normale EEGs und später EEGs mit verlangsamten und schweren generalisierten Polyspikes
Normale Anfangsentwicklung, gefolgt von einer langsamen Entwicklung in den ersten Lebensjahren
Ein gewisser Grad an Hypotonie
Instabiler Gang und Gleichgewichtsprobleme
Knöchelpronation und Plattfüße und/oder Entwicklung eines gebückten Gangs mit zunehmendem Alter
Behandlung
Krampfanfälle beim Dravet-Syndrom können schwierig zu bewältigen sein, können jedoch durch krampflösende Medikamente wie Clobazam, Stiripentol, Topiramat und Valproat reduziert werden. Da der Verlauf der Erkrankung von Person zu Person unterschiedlich ist, können die Behandlungsprotokolle variieren. Eine fettreiche und kohlenhydratarme Diät kann ebenfalls vorteilhaft sein, eine so genannte ketogene Diät. Eine Ernährungsumstellung kann zwar helfen, aber sie beseitigt die Symptome nicht. Bis eine bessere Behandlungs- oder Heilungsform gefunden ist, werden die Betroffenen für den Rest ihres Lebens an myoklonischer Epilepsie leiden.
Es ist inzwischen bekannt, dass bestimmte Antikonvulsiva, die als Natriumkanalblocker eingestuft werden, die Anfälle bei den meisten Dravet-Patienten verschlimmern. Zu diesen Medikamenten gehören Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin und Phenytoin.
Die Behandlungen umfassen die kognitive Rehabilitation durch Psychomotorik- und Sprachtherapie. Darüber hinaus wird häufig Valproat verabreicht, um ein Wiederauftreten fieberhafter Anfälle zu verhindern, und Benzodiazapin wird bei lang anhaltenden Anfällen eingesetzt, aber diese Behandlungen sind in der Regel unzureichend.
Stiripentol war das einzige Medikament, für das eine doppelblinde Placebo-Studie durchgeführt wurde, und dieses Medikament zeigte in Studien seine Wirksamkeit. Es wirkt als GABAerge und als positiver allosterischer Modulator des GABAA-Rezeptors. Stiripentol kann die fokalrefraktäre Epilepsie sowie das Dravet-Syndrom verbessern, ergänzt durch Clobazam und Valproat, wurde 2007 in Europa als Therapie des Dravet-Syndroms zugelassen und senkte die allgemeine Anfallsrate um 70%. In Fällen mit stärker arzneimittelresistenten Anfällen werden Topiramat und die ketogene Diät als alternative Behandlungsmethoden eingesetzt.
Cannabidiol (CBD) hat in den Vereinigten Staaten den Orphan-Drug-Status für die Behandlung des Dravet-Syndroms erhalten, so dass es untersucht werden kann. Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte, dass die mediane Häufigkeit krampfartiger Anfälle pro Monat bei Patienten mit Dravet-Syndrom durch den Einsatz von Cannabidiol von 12,4 auf 5,9 abnahm, verglichen mit einem Rückgang von 14,9 auf 14,1 mit einem Placebo.
Niedrig dosiertes Fenfluramin hat sich auch als vielversprechend für die Anfallskontrolle bei Patienten mit Dravet-Syndrom erwiesen.
Epidemiologie
Das Dravet-Syndrom ist eine schwere Form der Epilepsie. Es handelt sich um eine seltene genetische Erkrankung, von der schätzungsweise 1 von 20.000-40.000 Geburten betroffen ist.
Geschichte
Charlotte Dravet beschrieb erstmals 1978 im Centre Saint Paul in Marseille, Frankreich, eine schwere myoklonische Epilepsie im Kindesalter. 1989 wurde der Name später in Dravet-Syndrom geändert. Ähnliche Beschreibungen wurden von Bernardo Dalla Bernardina in Verona gegeben.
