Neuroinflammation gilt weithin als chronische, im Gegensatz zur akuten Entzündung des Zentralnervensystems. Eine akute Entzündung folgt gewöhnlich unmittelbar auf eine Verletzung des Zentralnervensystems und ist durch Entzündungsmoleküle, Endothelzellaktivierung, Thrombozytenablagerung und Gewebeödem gekennzeichnet. Chronische Entzündung ist die anhaltende Aktivierung von Gliazellen und die Rekrutierung anderer Immunzellen in das Gehirn. Es handelt sich um eine chronische Entzündung, die typischerweise mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert ist. Häufige Ursachen der chronischen Neuroinflammation sind
Toxische Metaboliten
Autoimmunität
Altern
Mikroben
Viren
Traumatische Hirnverletzung
Verletzung des Rückenmarks
Luftverschmutzung
Passivrauch
Neuroimmunantwort
Gliazellen
Mikroglia werden als die angeborenen Immunzellen des Zentralnervensystems erkannt. Mikroglia durchsuchen aktiv ihre Umgebung und verändern ihre Zellmorphologie als Reaktion auf eine Nervenverletzung erheblich. Eine akute Entzündung im Gehirn ist typischerweise durch eine schnelle Aktivierung der Mikroglia gekennzeichnet. Während dieses Zeitraums gibt es keine periphere Immunantwort. Im Laufe der Zeit führt die chronische Entzündung jedoch zum Abbau von Gewebe und der Blut-Hirn-Schranke. Während dieser Zeit erzeugen die Mikroglia reaktive Sauerstoffspezies und geben Signale ab, um periphere Immunzellen für eine Entzündungsreaktion zu rekrutieren.
Astrozyten sind Gliazellen, die die am häufigsten im Gehirn vorkommenden Zellen sind. Sie sind an der Aufrechterhaltung und Unterstützung von Neuronen beteiligt und bilden einen wesentlichen Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke. Nach einer Schädigung des Gehirns, wie z.B. einer traumatischen Hirnverletzung, können Astrozyten als Reaktion auf Signale aktiviert werden, die von verletzten Neuronen oder aktivierten Mikroglia ausgelöst werden. Einmal aktiviert, können Astrozyten verschiedene Wachstumsfaktoren freisetzen und morphologische Veränderungen erfahren. Beispielsweise bilden Astrozyten nach einer Verletzung die Glianarbe, die aus einer Proteoglykanmatrix besteht, die die axonale Regeneration behindert.
Zytokine
Zytokine sind eine Klasse von Proteinen, die Entzündungen, Zellsignale und verschiedene Zellprozesse wie Wachstum und Überleben regulieren. Chemokine sind eine Untergruppe von Zytokinen, die die Zellmigration regulieren, indem sie beispielsweise Immunzellen an einen Infektions- oder Verletzungsort locken. Verschiedene Zelltypen im Gehirn können Zytokine und Chemokine produzieren, z.B. Mikroglia, Astrozyten, Endothelzellen und andere Gliazellen. Physiologisch fungieren Chemokine und Zytokine als Neuromodulatoren, die Entzündung und Entwicklung regulieren. Im gesunden Gehirn sezernieren die Zellen Zytokine, um eine lokale Entzündungsumgebung zu erzeugen, um Mikroglia zu rekrutieren und die Infektion oder Verletzung zu beseitigen. Bei einer Neuroinflammation können die Zellen jedoch Zytokine und Chemokine nachhaltig freisetzen, die die Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigen können. Periphere Immunzellen werden über diese Zytokine an den Ort der Verletzung gerufen und können nun über die beeinträchtigte Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn einwandern. Häufige Zytokine, die als Reaktion auf eine Hirnverletzung produziert werden, sind: Interleukin-6 (IL-6), das während der Astrogliose produziert wird, und Interleukin-1 beta (IL-1β) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), die neuronale Zytotoxizität induzieren können. Obwohl die proinflammatorischen Zytokine Zelltod und sekundäre Gewebeschäden verursachen können, sind sie notwendig, um das geschädigte Gewebe zu reparieren. Zum Beispiel verursacht TNF-α in frühen Stadien der Neuroinflammation Neurotoxizität, trägt aber in späteren Stadien der Entzündung zum Gewebewachstum bei.
Periphere Immunantwort
Die Blut-Hirn-Schranke ist eine aus Endothelzellen und Astrozyten zusammengesetzte Struktur, die eine Barriere zwischen dem Gehirn und dem zirkulierenden Blut bildet. Physiologisch gesehen kann das Gehirn dadurch vor potenziell toxischen Molekülen und Zellen im Blut geschützt werden. Astrozyten bilden tight junctions und können daher streng regulieren, was die Blut-Hirn-Schranke passieren und in den interstitiellen Raum gelangen darf. Nach einer Verletzung und der anhaltenden Freisetzung von Entzündungsfaktoren wie Chemokinen kann die Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt werden und für zirkulierende Blutbestandteile und periphere Immunzellen durchlässig werden. Zellen, die an der angeborenen und adaptiven Immunantwort beteiligt sind, wie Makrophagen, T-Zellen und B-Zellen, können dann ins Gehirn eindringen. Dies verschlimmert die entzündliche Umgebung des Gehirns und trägt zu chronischer Neuroinflammation und Neurodegeneration bei.
Traumatische Hirnverletzung
Ein Schädel-Hirn-Trauma (TBI) ist ein Schädel-Hirn-Trauma, das durch eine erhebliche Krafteinwirkung auf den Kopf verursacht wird. Nach einer TBI gibt es sowohl reparative als auch degenerative Mechanismen, die zu einer entzündlichen Umgebung führen. Innerhalb von Minuten nach der Verletzung werden pro-inflammatorische Zytokine freigesetzt. Das pro-inflammatorische Zytokin Il-1β ist eines dieser Zytokine, das die durch TBI verursachte Gewebeschädigung verschlimmert. TBI kann erhebliche Schäden an lebenswichtigen Komponenten des Gehirns, einschließlich der Blut-Hirn-Schranke, verursachen. Il-1β verursacht eine DNA-Fragmentierung und Apoptose und kann zusammen mit TNF-α eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke und eine Infiltration von Leukozyten verursachen. ()
Rückenmarkverletzung
Die Rückenmarksverletzung (SCI) kann in drei separate Phasen unterteilt werden. Die primäre oder akute Phase tritt von Sekunden bis Minuten nach der Verletzung auf, die sekundäre Phase von Minuten bis Wochen nach der Verletzung und die chronische Phase von Monaten bis Jahren nach der Verletzung. Eine primäre SCI wird durch eine Rückenmarkkompression oder -transektion verursacht, die zu Glutamat-Exzitotoxizität, Natrium- und Kalziumionen-Ungleichgewicht und Schädigung durch freie Radikale führt. Neurodegeneration durch Apoptose und Demyelinisierung neuronaler Zellen verursacht Entzündungen an der Verletzungsstelle. Dies führt zu einer sekundären SCI, deren Symptome Ödeme, Kavitation des Spinalparenchyms, reaktive Gliose und möglicherweise einen dauerhaften Funktionsverlust umfassen.
Während der durch den SCI induzierten Entzündungsreaktion werden mehrere pro-inflammatorische Zytokine, darunter Interleukin 1β (IL-1β), induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), Interferon-γ (IFN-γ), IL-6, IL-23 und Tumornekrosefaktor α (TNFα) sezerniert, die lokale Mikroglia aktivieren und verschiedene Immunzellen wie naive, aus dem Knochenmark stammende Makrophagen anziehen. Diese aktivierten Mikroglia und Makrophagen spielen eine Rolle in der Pathogenese des SCI.
Nach Infiltration des Epizentrums der Verletzungsstelle wechseln die Makrophagen ihren Phänotyp von einem M2-Phänotyp zu einem M1-ähnlichen Phänotyp. Der M2-Phänotyp ist mit entzündungshemmenden Faktoren wie IL-10, IL-4 und IL-13 assoziiert und trägt zur Wundheilung und Gewebereparatur bei. Der M1-ähnliche Phänotyp ist jedoch mit proinflammatorischen Zytokinen und reaktiven Sauerstoffspezies assoziiert, die zu einer erhöhten Schädigung und Entzündung beitragen. Es hat sich gezeigt, dass Faktoren wie Myelintrümmer, die durch die Verletzung an der Schadensstelle gebildet werden, die Verschiebung des Phänotyps von M2 zu M1 induzieren. Eine verminderte Population von M2-Makrophagen und eine erhöhte Population von M1-Makrophagen ist mit einer chronischen Entzündung assoziiert. Eine kurzfristige Entzündung ist wichtig, um Zelltrümmer von der Verletzungsstelle zu entfernen, aber es ist diese chronische, langfristige Entzündung, die zu weiterem Zelltod und Schäden führt, die von der Verletzungsstelle ausstrahlen.
Altern
Das Altern ist häufig mit kognitiven Beeinträchtigungen und einer erhöhten Neigung zur Entwicklung neurodegenerativer Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit verbunden. Allein im gealterten Gehirn, ohne offensichtliche Krankheit, gibt es chronisch erhöhte Spiegel pro-inflammatorischer Zytokine und reduzierte Spiegel anti-inflammatorischer Zytokine. Das homöostatische Ungleichgewicht zwischen anti-inflammatorischen und pro-inflammatorischen Zytokinen im Alter ist ein Faktor, der das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen erhöht. Darüber hinaus gibt es eine erhöhte Anzahl aktivierter Mikroglia in gealterten Gehirnen, die eine erhöhte Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes II (MHC II), des ionisierten Calciumbindungsadapters 1 (IBA1), von CD86, des ED1-Makrophagenantigens, von CD4 und des gemeinsamen Leukozytenantigens aufweisen. Diese aktivierten Mikroglia vermindern die Fähigkeit der Neuronen zur Langzeitpotenzierung (LTP) im Hippocampus und reduzieren dadurch die Fähigkeit zur Bildung von Erinnerungen.
Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen
Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist historisch durch zwei Hauptmerkmale gekennzeichnet: neurofibrilläre Verwachsungen und Amyloid-beta-Plaques. Neurofibrilläre Dreiecke sind unlösliche Aggregate von Tau-Proteinen, und Amyloid-beta-Plaques sind extrazelluläre Ablagerungen des Amyloid-beta-Proteins. Die gegenwärtigen Überlegungen in der Alzheimer-Pathologie gehen über diese beiden typischen Merkmale hinaus und legen nahe, dass ein bedeutender Teil der Neurodegeneration bei Alzheimer auf Neuroinflammation zurückzuführen ist. Aktivierte Mikroglia werden in den postmortalen AD-Hirnen in großer Zahl beobachtet. Gegenwärtig geht man davon aus, dass in Gegenwart von entzündlichen Zytokin-aktivierten Mikroglia Amyloid-beta nicht phagozytieren kann, was im Gegensatz zur Clearance zur Plaque-Akkumulation beitragen kann. Darüber hinaus wird das inflammatorische Zytokin IL-1β bei der AD hochreguliert und ist mit einer Abnahme des Synaptophysins und dem daraus resultierenden Synapsenverlust verbunden. Ein weiterer Beleg dafür, dass die Entzündung mit dem Fortschreiten der Erkrankung bei AD assoziiert ist, ist, dass Personen, die regelmäßig nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einnehmen, im späteren Leben mit einer verminderten AD assoziiert wurden.
Parkinson-Krankheit
Die führende Hypothese des Fortschreitens der Parkinson-Krankheit beinhaltet Neuroinflammation als eine Hauptkomponente. Diese Hypothese, die als "Braak-Hypothese" bekannt ist, besagt, dass das Stadium 1 der Parkinson-Krankheit im Darm beginnt, was durch eine große Anzahl von Fällen belegt wird, die mit Verstopfung (Obstipation) beginnen. Die Entzündungsreaktion im Darm spielt möglicherweise eine Rolle bei der Aggregation und Fehlfaltung von Alpha-Synuklein (α-Syn), einem Merkmal der Pathologie der Parkinson-Krankheit. Wenn es ein Gleichgewicht zwischen guten und schlechten Bakterien im Darm gibt, können die Bakterien im Darm eingeschlossen bleiben. Die Dysbiose von guten und schlechten Bakterien kann jedoch zu einem "undichten" Darm führen und eine Entzündungsreaktion hervorrufen. Diese Reaktion unterstützt α - Syn-Fehlfaltung und Übertragung zwischen Neuronen, während sich das Protein bis zum ZNS vorarbeitet. Der Hirnstamm ist anfällig für Entzündungen, was das Stadium 2 von Braaks Hypothese erklären würde, einschließlich Schlafstörungen und Depressionen. Im Stadium 3 der Hypothese betrifft die Entzündung die Substantia nigra, die dopaminproduzierenden Zellen des Gehirns, und beginnt mit den charakteristischen motorischen Defiziten der Parkinson-Krankheit. Im Stadium 4 der Parkinson-Krankheit treten durch die Entzündung verursachte Defizite in Schlüsselregionen des Gehirns auf, die die exekutive Funktion und das Gedächtnis regulieren. Als Beleg für die Hypothese von Braak gilt, dass Patienten im Stadium 3 (motorische Defizite), die keine kognitiven Defizite aufweisen, bereits zeigen, dass eine Neuroinflammation des Kortex vorliegt. Dies deutet darauf hin, dass die Neuroinflammation eine Vorstufe zu den bei der Parkinson-Krankheit auftretenden Defiziten sein könnte.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose ist die häufigste neurologische Krankheit mit Behinderungen bei jungen Erwachsenen. Sie ist gekennzeichnet durch Demyelinisierung und Neurodegeneration, die zu den häufigen Symptomen kognitiver Defizite, Gliederschwäche und Müdigkeit beitragen. Bei Multipler Sklerose stören entzündliche Zytokine die Blut-Hirn-Schranke und ermöglichen die Einwanderung von peripheren Immunzellen in das zentrale Nervensystem. Wenn sie in das zentrale Nervensystem eingewandert sind, produzieren B-Zellen und Plasmazellen Antikörper gegen die Myelinscheide, die die Nervenzellen isoliert, wodurch das Myelin abgebaut und die Reizleitung in den Nervenzellen verlangsamt wird. Zusätzlich können T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke eindringen, durch lokale antigenpräsentierende Zellen aktiviert werden und die Myelinscheide angreifen. Dies hat den gleichen Effekt der Degradation des Myelins und der Verlangsamung der Reizleitung. Wie bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen produzieren aktivierte Mikroglia entzündliche Zytokine, die zu einer weit verbreiteten Entzündung beitragen. Es hat sich gezeigt, dass eine Hemmung der Mikroglia den Schweregrad der Multiplen Sklerose verringert.
Rolle als therapeutisches Ziel
Medikamentöse Therapie
Da die Neuroinflammation mit einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde, wächst das Interesse an der Frage, ob die Verringerung der Entzündung die Neurodegeneration rückgängig machen kann. Die Hemmung entzündlicher Zytokine, wie IL-1β, verringert den bei neurodegenerativen Erkrankungen auftretenden Neuronenverlust. Zu den aktuellen Behandlungsmethoden für Multiple Sklerose gehören Interferon-B, Glatirameractetat und Mitoxantron, die durch die Reduzierung oder Hemmung der T-Zell-Aktivierung wirken, aber als Nebenwirkung eine systemische Immunsuppression haben. Bei der Alzheimer-Krankheit verringert die Verwendung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten das Risiko, die Krankheit zu entwickeln. Zu den derzeitigen Behandlungen der Alzheimer-Krankheit gehören NSAIDs und Glukokortikoide. NSAIDs funktionieren, indem sie die Umwandlung von Prostaglandin H2 in andere Prostaglandine (PGs) und Thromboxan (TX) blockieren. Prostoglandine und Thromboxan wirken als Entzündungsmediatoren und erhöhen die mikrovaskuläre Permeabilität.
Übung
Bewegung ist ein vielversprechender Mechanismus zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener Krankheiten, die durch Neuroinflammation gekennzeichnet sind. Aerobes Training wird häufig eingesetzt, um Entzündungen in der Peripherie zu reduzieren. Es hat sich gezeigt, dass Bewegung die Proliferation von Mikroglia im Gehirn verringert, die hippocampale Expression von immunverwandten Genen verringert und die Expression von Entzündungszytokinen wie TNF-α reduziert.
