Usher-Syndrom

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Symptome

Das Usher-Syndrom ist für den Großteil der Taubblindheit verantwortlich. Das Wort Syndrom bedeutet, dass mehrere Symptome zusammen auftreten, in diesem Fall Taubheit und Blindheit. Es tritt bei etwa 1 von 23.000 Personen in den Vereinigten Staaten, 1 von 28.000 in Norwegen und 1 von 12.500 in Deutschland auf. Menschen mit Usher-Syndrom machen etwa ein Sechstel der Menschen mit Retinitis pigmentosa aus. Das Usher-Syndrom wird in einem autosomal rezessiven Muster vererbt. "Rezessiv" bedeutet, dass beide Elternteile ein entsprechendes Gen beisteuern müssen, damit das Syndrom auftritt, und "autosomal" bedeutet, dass das Gen nicht auf einem der Geschlechtschromosomen (X oder Y), sondern auf einem der 22 anderen Paare getragen wird. (Siehe den Artikel über Humangenetik für weitere Einzelheiten). Die fortschreitende Erblindung des Usher-Syndroms resultiert aus der Retinitis pigmentosa. Die Photorezeptorzellen beginnen in der Regel von der äusseren Peripherie zum Zentrum der Netzhaut, einschliesslich der Makula, zu degenerieren. Die Degeneration macht sich in der Regel zunächst als Nachtblindheit (Nyktopie) bemerkbar; das periphere Sehen geht allmählich verloren und schränkt das Gesichtsfeld ein (Tunnelblick), das in der Regel bis zur völligen Erblindung fortschreitet. Die Bezeichnung "Pigmentosa" spiegelt die Tatsache wider, dass Pigmentklumpen in fortgeschrittenen Stadien der Degeneration mit dem Ophthalmoskop sichtbar sein können. Obwohl das Usher-Syndrom klinisch auf verschiedene Weise klassifiziert worden ist, besteht der vorherrschende Ansatz darin, es in drei klinische Subtypen namens Usher I, II und III in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades der Taubheit zu klassifizieren. Usher I und II sind die häufigeren Formen; der Anteil der Menschen mit Usher III ist nur in einigen wenigen spezifischen Gebieten signifikant, wie z.B. in Finnland und Birmingham (Alabama, USA). Wie unten beschrieben, können diese klinischen Subtypen durch das jeweilige mutierte Gen weiter unterteilt werden; bei Menschen mit Usher I und II kann eines von sechs bzw. drei Genen mutiert sein, während nur ein Gen mit Usher III assoziiert ist. Die Funktion dieser Gene ist noch wenig verstanden. Die mit dem Usher-Syndrom verbundene Schwerhörigkeit ist besser verstanden: Geschädigte Haarzellen in der Cochlea des Innenohrs verhindern, dass elektrische Impulse das Gehirn erreichen.

Merkmale

Dieses Syndrom ist durch Hörverlust und eine allmähliche Sehbehinderung gekennzeichnet. Die Schwerhörigkeit wird durch ein defektes Innenohr verursacht, während die Sehschwäche auf eine Retinitis pigmentosa (RP), eine Degeneration der Netzhautzellen, zurückzuführen ist. In der Regel sind zuerst die Stäbchenzellen der Netzhaut betroffen, was zur Früh-Nachtblindheit und zum allmählichen Verlust des peripheren Sehens führt. In anderen Fällen kommt es zu einer frühen Degeneration der Zapfenzellen in der Makula, was zu einem Verlust der zentralen Sehschärfe führt. In einigen Fällen wird das foveale Sehen verschont, was zu einem "Doughnutsehen" führt; zentrales und peripheres Sehen sind intakt, aber um die zentrale Region, in der das Sehen beeinträchtigt ist, besteht ein Anulus. Beim Usher-Syndrom gibt es drei klinische Subtypen, die als I, II und III bezeichnet werden. Menschen mit Usher I sind von Geburt an hochgradig taub und beginnen im ersten Lebensjahrzehnt, ihr Sehvermögen zu verlieren. Sie haben auch Gleichgewichtsschwierigkeiten und lernen aufgrund von Problemen im Gleichgewichtssystem im Kindesalter langsam zu gehen. Menschen mit Usher II werden nicht taub geboren, haben aber einen Hörverlust. Sie scheinen keine wahrnehmbaren Gleichgewichtsprobleme zu haben; sie beginnen auch später (im zweiten Lebensjahrzehnt) ihr Sehvermögen zu verlieren und behalten möglicherweise sogar bis ins mittlere Alter etwas Sehvermögen. Menschen mit Usher-Syndrom III werden nicht von Geburt an taub geboren, sondern erleiden einen allmählichen Verlust ihres Hör- und Sehvermögens; sie können Gleichgewichtsprobleme haben oder auch nicht. Das Usher-Syndrom ist eine variable Erkrankung; der Schweregrad ist nicht eng daran gebunden, ob es sich um Usher I, II oder III handelt. Zum Beispiel kann jemand mit Typ III in der Kindheit unbeeinflusst bleiben, aber bis zum frühen bis mittleren Erwachsenenalter einen hochgradigen Hörverlust und einen sehr signifikanten Sehverlust entwickeln. In ähnlicher Weise kann jemand mit Typ I, der daher von Geburt an hochgradig taub ist, bis zum sechsten Lebensjahrzehnt oder sogar darüber hinaus ein gutes zentrales Sehvermögen behalten. Menschen mit Typ II, die mit einem Hörgerät ein brauchbares Gehör haben, können ein breites Spektrum an Schweregraden der RP erleben. Einige können bis in ihre 60er Jahre ein gutes Lesevermögen behalten, während andere noch in ihren 40er Jahren nicht sehen können, um zu lesen. Usher-Syndrom I und II sind mit einer Mutation in einem von sechs bzw. drei verschiedenen Genen assoziiert, während nur eine Mutation mit Usher III in Verbindung gebracht wurde. Da das Usher-Syndrom in einem autosomal rezessiven Muster vererbt wird, wird es mit gleicher Wahrscheinlichkeit von Männern und Frauen vererbt. Die Blutsverwandtschaft der Eltern ist ein Risikofaktor. Kinder von Eltern, die beide Träger derselben Mutation sind, haben eine Chance von einem Viertel, die Krankheit zu erben, und Kinder solcher Eltern, die nicht betroffen sind, haben eine Chance von der Hälfte, Träger zu werden. Kinder von Eltern, bei denen nur ein Elternteil Überträger ist, haben keine Chance, an der Krankheit zu erkranken, haben aber eine halbe Chance, Überträger zu werden. Jahrhundert erstmals erkannt wurde, war das Usher-Syndrom die erste Erkrankung, bei der nachgewiesen werden konnte, dass Phänotypen zusammen vererbt werden können; Taubheit und Blindheit werden zusammen, aber nicht getrennt vererbt. In jüngster Zeit wurden Tiermodelle dieser menschlichen Krankheit (wie Knockout-Mäuse und Zebrafische) entwickelt, um die Auswirkungen dieser Genmutationen zu untersuchen und mögliche Heilmittel für das Usher-Syndrom zu testen.

Gene im Zusammenhang mit dem Usher-Syndrom

Tabelle 1: Gene im Zusammenhang mit dem Usher-Syndrom
Geben Sie ein. Freq Gen-Locus Gen Protein Funktion Größe (AA) UniProt OMIM
USH1B 39–55% 11q13.5 MYO7A Myosin VIIA Motorisches Protein 2215 Q13402 276900
USH1C 6–7% 11p15.1-p14 USH1C Harmonin PDZ-Domänen-Protein 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19–35% 10q21-q22 CDH23 Cadherin 23 Zelladhäsion 3354 Q9H251 601067
USH1E selten 21q21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11–19% 10q11.2-q21 PCDH15 Protocadherin 15 Zelladhäsion 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17q24-q25 USH1G SANS Gerüstprotein 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1q41 USH2A Usherin Transmembran-Verknüpfung 5202 O75445 276901
USH2C 15% 5q14.3-q21.1 GPR98 VLGR1b Sehr große GPCR 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9q32-q34 DFNB31 Whirlin PDZ-Domänen-Protein 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3q21-q25 CLRN1 Klarinette-1 Synaptische Formgebung 232 P58418 276902
Mit Hilfe der Kopplungsanalyse von Patientenfamilien (Tabelle 1) und der DNA-Sequenzierung der identifizierten Loci wurden mehrere Gene mit dem Usher-Syndrom in Verbindung gebracht. Eine Mutation in einem dieser Gene führt wahrscheinlich zum Usher-Syndrom. Die klinischen Subtypen Usher I und II sind mit Mutationen in einem von sechs(USH1B-G) bzw. drei(USH2A ,C-D) Genen assoziiert, während bisher nur ein Gen, USH3A, mit Usher III in Verbindung gebracht wurde. Zwei weitere Gene, USH1A und USH2B, waren ursprünglich mit dem Usher-Syndrom assoziiert, aber USH2B wurde nicht verifiziert und USH1A wurde falsch bestimmt und existiert nicht. Die Forschung auf diesem Gebiet ist im Gange. Mit Hilfe von Interaktionsanalysetechniken konnte gezeigt werden, dass die identifizierten Genprodukte in einem oder mehreren größeren Proteinkomplexen miteinander interagieren. Fehlt eine der Komponenten, kann dieser Proteinkomplex seine Funktion in der lebenden Zelle nicht erfüllen, und es kommt wahrscheinlich zur gleichen Degeneration. Die Funktion dieses Proteinkomplexes wurde vorgeschlagen, an der Signaltransduktion oder an der Zelladhäsion von Sinneszellen teilzunehmen. Eine Studie zeigt, dass drei Proteine, die mit den Genen des Usher-Syndroms verwandt sind (pcdh15, cdh23, gpr98), auch an der Entwicklung des auditorischen Kortex, bei Maus und Makak, beteiligt sind. Ihre mangelnde Expression führt zu einer Abnahme der Anzahl von Parvalbumin-Interneuronen. Patienten mit Mutationen für diese Gene könnten folglich Defekte im auditorischen Kortex aufweisen.

Diagnose

Differentialdiagnose

Da das Usher-Syndrom derzeit unheilbar ist, ist es hilfreich, bei Kindern eine Diagnose zu stellen, lange bevor sie die charakteristische Nachtblindheit entwickeln. Einige vorläufige Studien deuten darauf hin, dass bis zu 10% der angeborenen tauben Kinder das Usher-Syndrom haben könnten. Eine Fehldiagnose kann jedoch schlimme Folgen haben. Der einfachste Ansatz zur Diagnose des Usher-Syndroms besteht darin, auf die charakteristischen Chromosomenmutationen zu testen. Ein alternativer Ansatz ist die Elektroretinographie, obwohl diese bei Kindern oft missbilligt wird, da ihre Unannehmlichkeiten auch die Ergebnisse unzuverlässig machen können. Die elterliche Blutsverwandtschaft ist ein wichtiger Faktor bei der Diagnose. Das Usher-Syndrom I kann indiziert sein, wenn das Kind von Geburt an hochgradig taub ist und besonders langsam geht. Dreizehn andere Syndrome können ähnliche Anzeichen wie das Usher-Syndrom aufweisen, darunter das Alport-Syndrom, das Alstrom-Syndrom, das Bardet-Biedl-Syndrom, das Cockayne-Syndrom, die spondyloepiphysäre Dysplasie congenita, das Flynn-Aird-Syndrom, Friedreich-Ataxie, Hurler-Syndrom (MPS-1), Kearns-Sayre-Syndrom (CPEO), Norrie-Syndrom, Osteopetrose (Albers-Schonberg-Krankheit), Refsum-Krankheit (Phytansäure-Speicherkrankheit) und Zellweger-Syndrom (zerebrohepatorenales Syndrom).

Typen

Usher-Syndrom I

Menschen mit Usher I werden in der Regel taub geboren und haben aufgrund von Problemen im Vestibularsystem oft Schwierigkeiten, ihr Gleichgewicht zu halten. Babys mit Usher I entwickeln in der Regel nur langsam motorische Fähigkeiten wie etwa das Gehen. Weltweit liegt die geschätzte Prävalenz des Usher-Syndroms Typ I bei 3 bis 6 pro 100.000 Menschen in der Allgemeinbevölkerung. Das Usher-Syndrom Typ I kann durch Mutationen in einem von mehreren verschiedenen Genen verursacht werden: CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C und USH1G. Diese Gene funktionieren bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Innenohrstrukturen wie Haarzellen (Stereozilien), die Schall- und Bewegungssignale an das Gehirn weiterleiten. Veränderungen in diesen Genen können eine Unfähigkeit zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts (vestibuläre Dysfunktion) und Hörverlust verursachen. Die Gene spielen auch eine Rolle bei der Entwicklung und Stabilität der Netzhaut, indem sie die Struktur und Funktion sowohl der Stäbchenphotorezeptorzellen als auch der unterstützenden Zellen, des so genannten retinalen Pigmentepithels, beeinflussen. Mutationen, die die normale Funktion dieser Gene beeinträchtigen, können zu Retinitis pigmentosa und daraus resultierendem Sehverlust führen. Es hat sich herausgestellt, dass Typ I bei Menschen aschkenasisch-jüdischer Abstammung (Mittel- und Osteuropa) und in der französisch-akadischen Bevölkerung (Louisiana) häufiger vorkommt.

Usher-Syndrom II

Menschen mit Usher II sind im Allgemeinen eher schwerhörig als taub, und ihr Gehör verschlechtert sich im Laufe der Zeit nicht; außerdem haben sie im Allgemeinen ein normales vestibuläres System. Das Usher-Syndrom Typ II tritt mindestens genauso häufig auf wie Typ I, aber da Typ II unterdiagnostiziert oder schwieriger zu erkennen sein kann, könnte es bis zu dreimal so häufig wie Typ I auftreten. Das Usher-Syndrom Typ II kann durch Mutationen in einem von drei verschiedenen Genen verursacht werden: USH2A, GPR98 und DFNB31. Das vom USH2A-Gen kodierte Protein, das Usherin, befindet sich im Stützgewebe des Innenohrs und der Netzhaut. Usherin ist entscheidend für die richtige Entwicklung und Erhaltung dieser Strukturen, was seine Rolle bei Hör- und Sehverlust erklären kann. Die Lage und Funktion der beiden anderen Proteine sind noch nicht bekannt.

Usher-Syndrom III

Im Gegensatz dazu erleiden Menschen mit Usher III einen "progressiven" Hörverlust und etwa die Hälfte hat eine vestibuläre Dysfunktion. Die Häufigkeit des Usher-Syndroms Typ III ist in der finnischen Bevölkerung sowie bei Personen mit aschkenasischem jüdischem Erbe am höchsten. Bei einigen wenigen anderen ethnischen Gruppen wurde es selten beobachtet. Mutationen in nur einem Gen, CLRN1, wurden mit dem Usher-Syndrom Typ III in Verbindung gebracht. CLRN1 kodiert für Clarin-1, ein Protein, das für die Entwicklung und Erhaltung des Innenohrs und der Netzhaut wichtig ist. Die Funktion des Proteins in diesen Strukturen und wie seine Mutation zu Hör- und Sehverlust führt, ist jedoch noch wenig verstanden.

Usher-Syndrom Typ IV

Obwohl früher geglaubt wurde, dass es ein Usher-Syndrom Typ IV gibt, bestätigten Forscher an der Universität von Iowa kürzlich, dass es keinen USH-Typ IV gibt.

Behandlung

Da das Usher-Syndrom durch den Verlust eines Gens entsteht, kann eine Gentherapie, die das richtige Protein wieder hinzufügt ("Genersatz"), es lindern, vorausgesetzt, das hinzugefügte Protein wird funktionsfähig. Jüngste Studien an Mausmodellen haben gezeigt, dass eine Form der Krankheit, die mit einer Mutation in Myosin VIIa einhergeht, durch den Ersatz des mutierten Gens mit einem Lentivirus gelindert werden kann. Einige der mutierten Gene, die mit dem Usher-Syndrom assoziiert sind, kodieren jedoch für sehr große Proteine - vor allem für die Proteine USH2A und GPR98, die etwa 6000 Aminosäurereste aufweisen. Eine Genersatztherapie für solch große Proteine kann schwierig sein.

Geschichte

Das Usher-Syndrom ist nach dem schottischen Augenarzt Charles Usher benannt, der 1914 anhand von 69 Fällen die Pathologie und Übertragung dieser Krankheit untersuchte. Es wurde jedoch erstmals 1858 von Albrecht von Gräfe, einem Pionier der modernen Augenheilkunde, beschrieben. Er berichtete über den Fall eines tauben Patienten mit Retinitis pigmentosa, der zwei Brüder mit den gleichen Symptomen hatte. Drei Jahre später untersuchte einer seiner Studenten, Richard Liebreich, die Bevölkerung Berlins auf das Krankheitsbild der Taubheit mit Retinitis pigmentosa. Liebreich stellte fest, dass das Usher-Syndrom rezessiv sei, da die Fälle von Erblindungskombinationen vor allem bei Geschwistern aus blutverwandten Ehen oder in Familien mit Patienten verschiedener Generationen auftraten. Seine Beobachtungen lieferten die ersten Beweise für die gekoppelte Übertragung von Blindheit und Taubheit, da in den Familienstammbäumen keine Einzelfälle von beiden gefunden werden konnten.

Bemerkenswerte Fälle

Die Usher-Syndrom-Koalition (USC) ist eine internationale gemeinnützige Organisation, die Informationen und Unterstützung für Personen, die mit dem Usher-Syndrom leben, sowie für deren Familien bietet. Eine 31-jährige Frau mit Usher-Syndrom, Rebecca Alexander, wurde im November 2007 in Marie Claire porträtiert. Nach ihrem Abschluss an der University of Michigan mit ausgezeichneten Noten ging Alexander an die Columbia University, wo sie zwei Master-Abschlüsse in öffentlicher Gesundheit und klinischer Sozialarbeit erwarb. Sie ist ein aktives Mitglied ihrer Gemeinde und arbeitet mit verschiedenen Wohltätigkeitsorganisationen in NYC zusammen. Alexanders Engagement als aktives Mitglied ihrer Gemeinde wurde vor allem anerkannt, als sie als "Heldin der Gemeinde" ausgewählt wurde, um mit der olympischen Fackel für die Olympischen Spiele 1996 in Atlanta zu laufen, und zwar zu Ehren ihrer ehrenamtlichen Arbeit für Project Open Hand, einer gemeinnützigen Organisation, die Menschen mit HIV/AIDS im Gebiet der San Francisco Bay mit Mahlzeiten versorgt. Alexander erhielt ihre Ausbildung in psychodynamischer Psychotherapie durch das American Institute of Psychoanalysis. Gegenwärtig arbeitet sie in einer Privatpraxis, die sich auf die Behandlung von Stimmungs- und Angststörungen, Essstörungen, Süchten, Behinderungen und Traumata spezialisiert hat. Rebecca moderiert derzeit Gruppenseminare für die Foundation Fighting Blindness bei nationalen Konferenzen, ist aber auch dabei, die Usher-III-Initiative ins Leben zu rufen, eine gemeinnützige Organisation, die sich der Wissenschaft und Forschung widmet und nach einem Heilmittel für Usher III sucht. Alexander unterrichtet in ausgewählten Fitnessstudios in New York City Indoor Cycling/Spin-Kurse mit einer starken Anhängerschaft. Sie war am 20. März 2009 in der Today Show von NBC zu sehen, die im September 2010 für eine Emmy-Auszeichnung nominiert wurde. Sie ist die Schwester des nationalen NBC News-Korrespondenten Peter Alexander. Zusammen mit ihrem Bruder trat sie im September 2014 erneut in der Today Show auf und sprach über ihre Erfahrungen mit der Krankheit und ihr Buch Not Fade Away: Eine Memoir der verlorenen und gefundenen Sinne. Christine "Coco" Roschaert wurde am 5. Januar 1980 in Ottawa, Ontario, geboren. Sie ist eine bekannte Person mit Usher-Syndrom. Sie hat Videoblogs auf YouTube veröffentlicht und war die Eröffnungsrednerin der Deaf Awareness Week an der University of Vermont. Im Jahr 2006 schloss sie ihr Studium der Kommunikationswissenschaften an der Gallaudet-Universität ab; dort war sie 2006 Hungerstürmerin bei dem von der Gallaudet United Now-Bewegung organisierten Protest. Roschaert war in Nigeria und gründete dort das erste Taubblindenprogramm des Landes. Heute lebt Roschaert in Quebec, Kanada. Andere Menschen mit Usher-Syndrom haben Videos über ihr Leben und ihren Zustand auf YouTube eingestellt, allen voran Ginny Paja-Nyholm. Im Oktober 2007 begann Candice, eine in Texas lebende Mutter, über ihre beiden Töchter Jasmine und Rebecca zu bloggen; Rebecca leidet am Usher-Syndrom I. Catherine Fischer schrieb eine vielbeachtete Autobiografie über das Aufwachsen mit Usher-Syndrom in Louisiana mit dem Titel Orchid of the Bayou. Vendon Wright hat zwei Bücher geschrieben, die sein Leben mit dem Usher-Syndrom beschreiben. Ich war blind, aber jetzt kann ich sehen und durch meine Augen. Louise Boardman hat auch ein kurzes Buch mit dem Titel My son has Usher's Syndrome (Mein Sohn hat das Usher-Syndrom) geschrieben. Christian Markovic ist ein Künstler, der mit dem Usher-Syndrom lebt und eine Firma mit dem Namen Fuzzy Wuzzy Designs leitet. Spencer Tracys Sohn John Tracy war eine bekannte Person mit Usher-Syndrom, die ein erfülltes Leben führte. Die John-Tracy-Klinik wurde 1942 von seiner Mutter Louise gegründet, um Eltern von hörgeschädigten Säuglingen und Vorschulkindern kostenlose Hilfe anzubieten. Der DNA-Helix-Mitentdecker und Nobelpreisträger James D. Watson hat laut seinem veröffentlichten Genom homozygote USH1B-Mutationen. Es ist nicht klar, warum er das Syndrom nicht entwickelt hat. Dieser Mangel an genetischer Penetranz spricht dafür, dass die Ausprägung des Phänotyps des Usher-Syndroms komplexer sein könnte als ursprünglich angenommen. Das israelische Nalaga'at (do touch) Taubblind-Schauspieler-Ensemble besteht aus 11 taubblinden Schauspielern, von denen die meisten mit dem Usher-Syndrom diagnostiziert werden. Die Theatergruppe hat mehrere Produktionen aufgeführt und ist sowohl lokal in Israel als auch im Ausland in London und am Broadway aufgetreten. Katie Kelly (australische Paratriathletin) ist eine Paraolympionikerin mit Goldmedaille, die Anfang der 20er Jahre diagnostiziert wurde. Katie wurde im Januar 2015 für rechtlich blind erklärt und im Februar 2015 als sehbehinderte (PT5) Paratriathletin eingestuft. Anschließend gewann Katie 2015 und 2016 nationale, Welt- und Olympia-Titel. Im Jahr 2017 gründete Kelly die Sports Access Foundation, um Kindern mit einer Behinderung beim Zugang zu Sport- und Freizeiteinrichtungen zu helfen.

Zusätzliche Lesung

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