Eisenüberlastung: Menschen mit Thalassämie können eine Eisenüberladung im Körper bekommen, entweder durch die Krankheit selbst oder durch häufige Bluttransfusionen. Zu viel Eisen kann zu einer Schädigung des Herzens, der Leber und des endokrinen Systems führen, zu dem auch Drüsen gehören, die Hormone produzieren, die Prozesse im gesamten Körper regulieren. Die Schädigung ist durch übermäßige Eisenablagerungen gekennzeichnet. Ohne eine adäquate Eisenchelationstherapie akkumulieren fast alle Patienten mit Beta-Thalassämie potenziell tödliche Eisenkonzentrationen.
Infektion: Menschen mit Thalassämie haben ein erhöhtes Infektionsrisiko. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Milz entfernt wurde.
Knochendeformitäten: Bei einer Thalassämie kann sich das Knochenmark ausdehnen, wodurch sich die Knochen verbreitern. Dies kann zu einer anormalen Knochenstruktur führen, insbesondere im Gesicht und am Schädel. Die Ausdehnung des Knochenmarks führt auch dazu, dass die Knochen dünn und brüchig werden, was das Risiko von Knochenbrüchen erhöht.
Vergrößerte Milz: Die Milz hilft bei der Bekämpfung von Infektionen und filtert unerwünschtes Material, wie alte oder beschädigte Blutzellen. Thalassämie geht oft mit der Zerstörung einer großen Anzahl roter Blutkörperchen einher, und die Aufgabe, diese Zellen zu entfernen, führt zu einer Vergrößerung der Milz. Eine Splenomegalie kann die Anämie verschlimmern und die Lebensdauer der transfundierten roten Blutkörperchen verkürzen. Eine starke Vergrößerung der Milz kann ihre Entfernung erforderlich machen.
Verlangsamte Wachstumsraten: Eine Anämie kann das Wachstum eines Kindes verlangsamen. Auch bei Kindern mit Thalassämie kann sich die Pubertät verzögern.
Herzprobleme: Krankheiten wie kongestive Herzinsuffizienz und abnormale Herzrhythmen können mit schwerer Thalassämie assoziiert sein.
Ursache
Sowohl α- als auch β-Thalassämien werden oft autosomal rezessiv vererbt. Es wurden Fälle von dominant vererbten α- und β-Thalassämien berichtet, von denen der erste Fall in einer irischen Familie mit zwei Deletionen von 4 und 11 bp im Exon 3 auftrat, die durch eine Insertion von 5 bp in das β-Globin-Gen unterbrochen wurden. Für die autosomal rezessiven Formen der Krankheit müssen beide Elternteile Träger sein, damit ein Kind betroffen sein kann. Wenn beide Elternteile Träger eines Merkmals der Hämoglobinopathie sind, beträgt das Risiko für ein betroffenes Kind 25% für jede Schwangerschaft.
Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 1,5% der Weltbevölkerung (80 - 90 Millionen Menschen) β-Thalassämie-Träger sind. Es fehlen jedoch genaue Daten über die Trägerraten in vielen Bevölkerungsgruppen, insbesondere in den Entwicklungsgebieten der Welt, die bekanntermaßen oder voraussichtlich stark betroffen sein werden. Aufgrund der Prävalenz der Krankheit in Ländern mit wenig Wissen über Thalassämie kann der Zugang zu einer angemessenen Behandlung und Diagnose schwierig sein. Zwar gibt es in Entwicklungsländern einige Diagnose- und Behandlungseinrichtungen, doch werden diese in den meisten Fällen nicht von staatlichen Stellen bereitgestellt und stehen nur Patienten zur Verfügung, die sich diese leisten können. Im Allgemeinen haben ärmere Bevölkerungsschichten nur begrenzten Zugang zu diagnostischen Einrichtungen und Bluttransfusionen. In einigen Entwicklungsländern gibt es praktisch keine Einrichtungen zur Diagnose oder Behandlung von Thalassämie.
Entwicklung
Eine einzige genetische Variante für Thalassämie zu haben, kann vor Malaria schützen und somit ein Vorteil sein.
Menschen, bei denen eine heterozygote (Träger) β-Thalassämie diagnostiziert wurde, haben einen gewissen Schutz vor koronarer Herzkrankheit.
Pathophysiologie
Normalerweise besteht die Mehrheit des adulten Hämoglobins (HbA) aus vier Proteinketten, zwei α und zwei β Globinketten, die zu einem Heterotetramer angeordnet sind. Bei Thalassämie haben Patienten Defekte entweder in der α oder β Globinkette, was zur Produktion abnormaler roter Blutkörperchen führt (bei der Sichelzellkrankheit ist die Mutation spezifisch für β Globin).
Die Thalassämien werden danach klassifiziert, welche Kette des Hämoglobinmoleküls betroffen ist. Bei α-Thalassämie ist die Produktion der α Globinkette betroffen, während bei β-Thalassämie die Produktion der β Globinkette betroffen ist.
Die β Globinketten werden von einem einzigen Gen auf Chromosom 11 kodiert; die α Globinketten werden von zwei eng miteinander verbundenen Genen auf Chromosom 16 kodiert. So kodieren bei einem normalen Menschen mit zwei Kopien jedes Chromosoms zwei Loci für die β Kette und vier Loci für die α Kette. Die Löschung eines der α Loci hat eine hohe Prävalenz bei Menschen afrikanischer oder asiatischer Abstammung, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass sie eine α -Thalassämie entwickeln. β-Thalassämie ist nicht nur bei Afrikanern, sondern auch bei Griechen und Italienern weit verbreitet.
Alpha-Thalassämie
Bei den α-Thalassämien handelt es sich um die Gene HBA1 und HBA2, die rezessiv nach Mendel'scher Art vererbt werden. Es existieren zwei Genloci und damit vier Allele. Es hängt auch mit der Deletion des 16p-Chromosoms zusammen. α-Thalassämien führen zu einer verminderten Alpha-Globin-Produktion, daher werden weniger Alpha-Globin-Ketten produziert, was zu einem Überschuss an β-Ketten bei Erwachsenen und zu einem Überschuss an γ-Ketten bei Neugeborenen führt. Die überschüssigen β Ketten bilden instabile Tetramere (genannt Hämoglobin H oder HbH von 4 Beta-Ketten), die abnorme Sauerstoffdissoziationskurven aufweisen.
Beta-Thalassämie
Beta-Thalassämien sind auf Mutationen im HBB-Gen auf Chromosom 11 zurückzuführen, die ebenfalls autosomal rezessiv vererbt werden. Der Schweregrad der Erkrankung hängt von der Art der Mutation und vom Vorhandensein von Mutationen in einem oder beiden Allelen ab.
Mutierte Allele werden β+ genannt, wenn die Teilfunktion erhalten bleibt (entweder hat das Protein eine reduzierte Funktion oder es funktioniert normal, wird aber in reduzierter Menge produziert) oderβo, wenn kein funktionierendes Protein produziert wird.
Die Situation beider Allele bestimmt das Krankheitsbild:
β Die Thalassämie major (Mittelmeeranämie oder Cooley-Anämie) wird durch einenβo/βo Genotyp verursacht. Es werden keine funktionellen β Ketten gebildet, so dass kein Hämoglobin A assembliert werden kann. Dies ist die schwerste Form der β-Thalassämie;
β-Thalassämie intermedia wird durch einen β+/βo oder β+/β+ Genotyp verursacht. Bei dieser Form wird etwas Hämoglobin A produziert;
β Thalassämie minor wird durch einen Genotyp βo/βo oder β/β+ verursacht. Nur eines der beiden β Globin-Allele enthält eine Mutation, so dass die β Kettenproduktion nicht schrecklich beeinträchtigt ist und die Patienten relativ asymptomatisch sein können.
Delta-Thalassämie
Neben den im Hämoglobin vorhandenen Alpha- und Beta-Ketten bestehen etwa 3% des Hämoglobins erwachsener Menschen aus Alpha- und Delta-Ketten. Genau wie bei der Beta-Thalassämie können Mutationen auftreten, die die Fähigkeit dieses Gens zur Bildung von Deltaketten beeinträchtigen.
Kombinierte Hämoglobinopathien
Thalassämie kann mit anderen Hämoglobinopathien koexistieren. Die häufigsten davon sind:
Hämoglobin E/Thalassämie: Häufig in Kambodscha, Thailand und Teilen Indiens, ist sie klinisch ähnlich wie β Thalassämie major oder Thalassämie intermedia.
Hämoglobin S/Thalassämie: kommt in der afrikanischen und mediterranen Bevölkerung häufig vor und ähnelt klinisch der Sichelzellanämie, mit dem zusätzlichen Merkmal der Splenomegalie.
Hämoglobin C/Thalassämie: häufig in mediterranen und afrikanischen Bevölkerungen, Hämoglobin C/βo Thalassämie verursacht eine mittelschwere hämolytische Anämie mit Splenomegalie; Hämoglobin C/β+ Thalassämie verursacht eine mildere Erkrankung.
Hämoglobin D/Thalassämie: häufig in den nordwestlichen Teilen Indiens und Pakistans (Punjab-Region).
Diagnose
Thalassämie kann durch ein vollständiges Blutbild, eine Hämoglobin-Elektrophorese und einen DNA-Test diagnostiziert werden.
Prävention
Das American College of Obstetricians and Gynecologists empfiehlt allen Menschen, die daran denken, schwanger zu werden, sich testen zu lassen, um festzustellen, ob sie an Thalassämie leiden. Genetische Beratung und genetische Tests werden für Familien empfohlen, die ein Thalassämie-Merkmal tragen.
In Zypern gibt es eine Screening-Politik zur Senkung der Thalassämierate, die seit der Einführung des Programms in den 1970er Jahren (das auch pränatales Screening und Abtreibung einschließt) die Zahl der Kinder, die mit der Krankheit geboren wurden, von einer von 158 Geburten auf fast null reduziert hat.
Im Iran werden beim vorehelichen Screening zunächst die Erythrozyten-Indizes des Mannes überprüft, bei einer Mikrozytose (mittleres Zellhämoglobin < 27 pg oder mittleres Erythrozytenvolumen < 80 fl) wird die Frau getestet. Wenn beide mikrozytotisch sind, werden ihre Hämoglobin A2-Konzentrationen gemessen. Wenn beide eine Konzentration von mehr als 3,5 % aufweisen (Diagnose des Merkmals Thalassämie), werden sie zur genetischen Beratung an die örtlich zuständige Gesundheitsstelle überwiesen.
In Indien werden sowohl von Regierungs- als auch von Nichtregierungsorganisationen groß angelegte Aufklärungskampagnen für freiwillige voreheliche Vorsorgeuntersuchungen organisiert, um Träger von Thalassämie zu erkennen, und von einer Heirat zwischen beiden Trägern wird dringend abgeraten.
Behandlung
Leichte Thalassämie: Menschen mit Thalassämie-Merkmalen benötigen nach der Erstdiagnose keine medizinische Versorgung oder Nachsorge. Menschen mit β-Thalassämie-Merkmalen sollten davor gewarnt werden, dass ihre Erkrankung als die häufigere Eisenmangelanämie fehldiagnostiziert werden kann. Sie sollten die routinemäßige Einnahme von Eisenpräparaten vermeiden; Eisenmangel kann sich jedoch während der Schwangerschaft oder durch chronische Blutungen entwickeln. Eine Beratung ist bei allen Personen mit genetischen Störungen angezeigt, insbesondere wenn die Familie das Risiko einer schweren Form der Erkrankung hat, die verhindert werden kann.
Bluttransfusionen
Menschen mit schwerer Thalassämie benötigen medizinische Behandlung. Ein Bluttransfusionsschema war die erste Maßnahme, die das Leben wirksam verlängerte.
Medikamente
Mehrfache Bluttransfusionen können zu einer Eisenüberladung führen. Die mit der Thalassämie verbundene Eisenüberladung kann durch eine Chelat-Therapie mit den Medikamenten Deferoxamin, Deferipron oder Deferasirox behandelt werden. Diese Behandlungen haben zu einer Verbesserung der Lebenserwartung bei Personen mit Thalassämie major geführt.
Deferoxamin ist nur durch tägliche Injektionen wirksam, was seine langfristige Anwendung erschwert. Es hat den Vorteil, dass es kostengünstig ist und eine angemessene langfristige Sicherheit bietet. Unerwünschte Wirkungen sind primäre Hautreaktionen an der Injektionsstelle und Hörverlust.
Deferasirox hat den Vorteil, dass es ein orales Medikament ist. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören: Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Es ist jedoch nicht bei jedem Menschen wirksam und eignet sich wahrscheinlich nicht für Personen mit erheblichen Herzproblemen im Zusammenhang mit Eisenüberladung. Auch die Kosten sind beträchtlich.
Deferiprone ist ein Medikament, das oral verabreicht wird. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind bei seiner Anwendung relativ häufig. Es ist sowohl in Europa als auch in den Vereinigten Staaten erhältlich. Es scheint das wirksamste Mittel zu sein, wenn das Herz maßgeblich beteiligt ist.
Aus einer randomisierten kontrollierten Studie gibt es keine Belege für eine Zinksupplementierung bei Thalassämie.
Knochenmarktransplantation
Die Knochenmarktransplantation kann bei jungen Menschen, die einen HLA-kompatiblen Spender haben, die Möglichkeit einer Heilung bieten. Die Erfolgsraten liegen im Bereich von 80-90%. Die Sterblichkeitsrate bei diesem Verfahren liegt bei etwa 3%. Es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien, die die Sicherheit und Wirksamkeit einer Knochenmarktransplantation mit nicht identischem Spender bei Personen mit β- Thalassämie, die auf eine Bluttransfusion angewiesen sind, getestet haben.
Wenn die Person keinen HLA-kompatiblen Spender hat, kann eine andere Methode namens Knochenmarkstransplantation (BMT) von der haploidentischen Mutter auf das Kind (mismatched donor) angewandt werden. In einer Studie mit 31 Personen betrug die Thalassämie-freie Überlebensrate 70%, die Abstoßungsrate 23% und die Mortalität 7%. Die besten Ergebnisse werden bei sehr jungen Menschen erzielt.
Epidemiologie
Die Beta-Form der Thalassämie ist besonders unter den Völkern des Mittelmeerraums weit verbreitet, und diese geographische Assoziation ist für ihre Namensgebung verantwortlich. Die Thalassämie führte 2013 zu 25.000 Todesfällen gegenüber 36.000 Todesfällen im Jahr 1990.
In Europa sind die höchsten Konzentrationen der Krankheit in Griechenland, in Küstenregionen der Türkei (insbesondere in der Ägäisregion wie Izmir, Balikesir, Aydin, Mugla und in der Mittelmeerregion wie Antalya, Adana, Mersin), in Teilen Italiens, insbesondere in Süditalien und in der unteren Poebene, zu finden. Die großen Mittelmeerinseln (mit Ausnahme der Balearen) wie Sizilien, Sardinien, Malta, Korsika, Zypern und Kreta sind besonders stark betroffen. Andere Mittelmeeranrainer sowie die Menschen in der Nähe des Mittelmeers weisen ebenfalls hohe Thalassämieraten auf, darunter Menschen aus Westasien und Nordafrika. Weit entfernt vom Mittelmeer sind auch Südasiaten betroffen, wobei die weltweit höchste Konzentration von Überträgern (30% der Bevölkerung) auf den Malediven zu verzeichnen ist.
Heutzutage findet man sie in der Bevölkerung Afrikas, Amerikas und bei den Tharu in der Terai-Region in Nepal und Indien. Man geht davon aus, dass sie für viel weniger Malariaerkrankungen und Todesfälle verantwortlich ist, was die historische Fähigkeit der Tharu erklärt, in Gebieten mit starkem Malariabefall zu überleben, wo andere nicht überleben konnten. Thalassämie wird besonders mit Menschen mediterraner Herkunft, Arabern (vor allem Palästinensern und Menschen palästinensischer Abstammung) und Asiaten in Verbindung gebracht. Die Malediven haben die weltweit höchste Inzidenz von Thalassämie mit einer Überträgerrate von 18% der Bevölkerung. Die geschätzte Prävalenz beträgt 16% bei Menschen aus Zypern, 1% in Thailand und 3-8% bei Menschen aus Bangladesch, China, Indien, Malaysia und Pakistan. Thalassämie tritt auch bei Nachkommen von Menschen aus Mittelmeerländern (z.B. Griechenland, Italien, Spanien und anderen) in Lateinamerika auf.
Etymologie und Aussprache
Das Wort Thalassämie (/θælɪˈsiːmiə/) leitet sich aus dem Griechischen thalassa (θάλασσα), "Meer", und dem Neulateinischen -emia (von griechisch haema (αἷμα), "Blut") ab. Es wurde geprägt, weil die als "Mittelmeeranämie" bezeichnete Krankheit erstmals bei Menschen mediterraner Ethnien beschrieben wurde. Die "Mittelmeeranämie" wurde in "Thalassämie major" umbenannt, als die Genetik besser verstanden wurde. Das Wort Thalassämie wurde erstmals 1932 verwendet.:877
Gesellschaft und Kultur
Im Jahr 2008 wurde in Spanien ein Baby selektiv implantiert, um die Thalassämie seines Bruders zu heilen. Das Kind wurde aus einem Embryo geboren, der vor der Implantation mit In-vitro-Fertilisation auf Krankheitsfreiheit untersucht wurde. Die Versorgung des Babys mit immunologisch verträglichem Nabelschnurblut wurde für die Transplantation an seinen Bruder aufgehoben. Die Transplantation wurde als erfolgreich angesehen. Im Jahr 2009 registrierte eine Gruppe von Ärzten und Spezialisten in Chennai und Coimbatore die erfolgreiche Behandlung von Thalassämie bei einem Kind unter Verwendung des Nabelschnurblutes eines nicht betroffenen Geschwisters.
