Die Anzeichen einer Sichelzellkrankheit beginnen gewöhnlich in der frühen Kindheit. Der Schweregrad der Symptome kann von Person zu Person variieren. Die Sichelzellkrankheit kann zu verschiedenen akuten und chronischen Komplikationen führen, von denen einige eine hohe Sterblichkeitsrate aufweisen.
Sichelzellenkrise
Die Begriffe "Sichelzellkrise" oder "Sichelzellkrise" können verwendet werden, um mehrere unabhängige akute Zustände zu beschreiben, die bei Patienten mit SCD auftreten. SCD führt zu Anämie und Krisen, die von vielen Arten sein können, darunter die vaso-okklusive Krise, aplastische Krise, Sequestrationskrise, hämolytische Krise und andere. Die meisten Episoden von Sichelzellkrisen dauern zwischen fünf und sieben Tagen. "Obwohl Infektion, Dehydrierung und Azidose (die allesamt das Sicheln begünstigen) als Auslöser wirken können, wird in den meisten Fällen keine prädisponierende Ursache festgestellt.
Vaso-okklusive Krise
Die gefäßverschließende Krise wird durch sichelförmige rote Blutkörperchen verursacht, die die Kapillaren blockieren und den Blutfluss zu einem Organ einschränken, was zu Ischämie, Schmerzen, Nekrose und häufig zu Organschäden führt. Häufigkeit, Schwere und Dauer dieser Krisen sind sehr unterschiedlich. Schmerzhafte Krisen werden mit Hydratation, Analgetika und Bluttransfusionen behandelt; die Schmerzbehandlung erfordert die Verabreichung von Opioiden in regelmäßigen Abständen, bis sich die Krise beruhigt hat. Bei leichteren Krisen kommt eine Untergruppe von Patienten mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Diclofenac oder Naproxen aus. Bei schwereren Krisen benötigen die meisten Patienten eine stationäre Behandlung mit intravenös verabreichten Opioiden; in diesem Zusammenhang werden häufig patientenkontrollierte Analgetika eingesetzt. Vaso-okklusive Krisen, die Organe wie den Penis oder die Lunge betreffen, gelten als Notfall und werden mit Rotblutzelltransfusionen behandelt. Die Incentive-Spirometrie, eine Technik zur Förderung der tiefen Atmung, um die Entwicklung einer Atelektase zu minimieren, wird empfohlen.
Splenische Sequestrierungskrise
Wegen ihrer engen Gefäße und ihrer Funktion bei der Beseitigung defekter roter Blutkörperchen ist die Milz häufig betroffen. Bei Personen, die an einer Sichelzellenanämie leiden, wird sie in der Regel vor dem Ende der Kindheit infiziert. Diese Schädigung der Milz erhöht das Risiko einer Infektion durch eingekapselte Organismen; vorbeugende Antibiotika und Impfungen werden für diejenigen empfohlen, denen eine ordnungsgemäße Milzfunktion fehlt.
Milzsequestrationskrisen sind akute, schmerzhafte Vergrößerungen der Milz, die durch eine intrasplenische Einklemmung von Erythrozyten verursacht werden und zu einem rapiden Abfall des Hämoglobinspiegels mit der Gefahr eines hypovolämischen Schocks führen. Sequestrationskrisen werden als Notfall betrachtet. Wenn sie nicht behandelt werden, können die Patienten innerhalb von 1-2 Stunden aufgrund von Kreislaufversagen sterben. Das Management ist unterstützend, manchmal mit Bluttransfusionen. Diese Krisen sind vorübergehend, dauern 3-4 Stunden an und können einen Tag lang andauern.
Akutes Brustsyndrom
Das akute Brustkorbsyndrom (ACS) wird durch mindestens zwei der folgenden Anzeichen oder Symptome definiert: Brustschmerzen, Fieber, Lungeninfiltrat oder fokale Anomalie, respiratorische Symptome oder Hypoxämie. Es handelt sich um die zweithäufigste Komplikation und ist für etwa 25% der Todesfälle bei Patienten mit SCD verantwortlich, wobei in den meisten Fällen eine vaso-okklusive Krise vorliegt und sie dann ein ACS entwickeln. Nichtsdestotrotz haben etwa 80% der Patienten gefäßverschließende Krisen während eines ACS.
Aplastische Krise
Aplastische Krisen sind akute Verschlechterungen der Ausgangsanämie des Patienten, die zu blassem Aussehen, schneller Herzfrequenz und Müdigkeit führen. Diese Krise wird normalerweise durch das Parvovirus B19 ausgelöst, das sich direkt auf die Produktion roter Blutkörperchen auswirkt, indem es in die Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen eindringt und sich in ihnen vermehrt und sie zerstört. Eine Parvovirus-Infektion verhindert die Produktion roter Blutkörperchen für zwei bis drei Tage fast vollständig. Bei normalen Menschen ist dies von geringer Bedeutung, aber die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten bei SCD-Patienten führt zu einer abrupten, lebensbedrohlichen Situation. Die Retikulozytenzahl sinkt während der Erkrankung dramatisch ab (was eine Retikulozytopenie verursacht), und der rasche Umsatz der Erythrozyten führt zu einem Abfall des Hämoglobins. Es dauert 4 Tage bis eine Woche, bis diese Krise verschwindet. Die meisten Patienten können unterstützend behandelt werden; einige benötigen eine Bluttransfusion.
Hämolytische Krise
Hämolytische Krisen sind akute beschleunigte Absenkungen des Hämoglobinspiegels. Die roten Blutkörperchen bauen sich schneller ab. Dies ist besonders häufig bei Patienten mit koexistentem G6PD-Mangel der Fall. Das Management ist unterstützend, manchmal mit Bluttransfusionen.
Andere
Eine der frühesten klinischen Manifestationen ist die Daktylitis, die bereits im Alter von sechs Monaten auftritt und bei Kindern mit Sichelzellmerkmalen auftreten kann. Die Krise kann bis zu einem Monat dauern. Eine andere anerkannte Form der Sichelzellkrise, das akute Brustkorbsyndrom, ist durch Fieber, Brustschmerzen, Atembeschwerden und Lungeninfiltrate auf einem Thoraxröntgenbild gekennzeichnet. Da sowohl eine Lungenentzündung als auch eine Sichelkrankheit in der Lunge diese Symptome hervorrufen können, wird der Patient bei beiden Erkrankungen behandelt. Sie kann durch eine schmerzhafte Krise, eine Atemwegsinfektion, eine Knochenmarkembolisation oder möglicherweise durch eine Atelektase, die Verabreichung von Opiaten oder eine Operation ausgelöst werden. Es können auch hämatopoetische Ulzera auftreten.
Genetik
Normalerweise haben Menschen in ihrem Körper Hämoglobin A, das aus zwei Alpha- und zwei Beta-Ketten besteht, Hämoglobin A2, das aus zwei Alpha- und zwei Delta-Ketten besteht, und Hämoglobin F, das aus zwei Alpha- und zwei Gamma-Ketten besteht. Von diesen drei Typen dominiert Hämoglobin F bis zum Alter von etwa 6 Wochen. Danach dominiert Hämoglobin A das ganze Leben lang. Bei Menschen, bei denen eine Sichelzellanämie diagnostiziert wird, wird mindestens eine der β-Globin-Untereinheiten im Hämoglobin A durch das so genannte Hämoglobin S ersetzt. Bei der Sichelzellanämie, einer häufigen Form der Sichelzellanämie, ersetzt Hämoglobin S beide β-Globin-Untereinheiten im Hämoglobin.
Sichelzellkrankheiten haben ein autosomal rezessives Muster der Vererbung von den Eltern. Welche Arten von Hämoglobin ein Mensch in den roten Blutkörperchen bildet, hängt davon ab, welche Hämoglobin-Gene er von seinen Eltern vererbt bekommt. Wenn ein Elternteil an Sichelzellanämie und der andere an Sichelzellanämie erkrankt ist, hat das Kind eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, an einer Sichelzellanämie zu erkranken, und eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, an einer Sichelzellanämie zu erkranken. Wenn beide Elternteile ein Sichelzellmerkmal aufweisen, hat ein Kind eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, an einer Sichelzellkrankheit zu erkranken, 25 % tragen keine Sichelzellallele, und 50 % haben die heterozygote Erkrankung.
Die Sichelzell-Genmutation ist wahrscheinlich spontan in verschiedenen geographischen Gebieten entstanden, wie die Restriktionsendonuklease-Analyse vermuten lässt. Diese Varianten sind als Kamerun, Senegal, Benin, Bantu und Saudi-Asien bekannt. Ihre klinische Bedeutung liegt darin, dass einige von ihnen mit höheren HbF-Konzentrationen assoziiert sind, z.B. die Varianten aus dem Senegal und Saudi-Asien, und dazu neigen, eine mildere Erkrankung zu haben.
Der Gendefekt ist eine bekannte Mutation eines einzelnen Nukleotids (siehe Einzel-Nukleotid-Polymorphismus - SNP) (GAG-Codon ändert sich zu GTG) des β-Globin-Gens, die dazu führt, dass Glutaminsäure (E/Glu) an Position 6 durch Valin (V/Val) ersetzt wird. Hämoglobin S mit dieser Mutation wird als HbS bezeichnet, im Gegensatz zum normalen adulten HbA. Dabei handelt es sich normalerweise um eine gutartige Mutation, die bei normaler Sauerstoffkonzentration keine offensichtlichen Auswirkungen auf die sekundären, tertiären oder quaternären Strukturen des Hämoglobins hat. Was sie jedoch unter Bedingungen niedriger Sauerstoffkonzentration ermöglicht, ist die Polymerisation des HbS selbst. Die Desoxy-Form des Hämoglobins legt einen hydrophoben Fleck auf dem Protein zwischen der E- und der F-Spirale frei (Phe 85, Leu 88). Die hydrophobe Seitenkette des Valinrests an Position 6 der Beta-Kette im Hämoglobin ist in der Lage, sich mit dem hydrophoben Fleck zu assoziieren, wodurch HbS-Moleküle aggregieren und faserige Präzipitate bilden können.
Bei Menschen, die heterozygot für HbS sind (Träger von kränkelndem Hämoglobin), sind die Polymerisationsprobleme gering, da das normale Allel in der Lage ist, die Hälfte des Hämoglobins zu produzieren. Bei Menschen, die homozygot für HbS sind, verzerrt das Vorhandensein langkettiger Polymere von HbS die Form der roten Blutkörperchen von einer glatten, krapfenförmigen bis hin zu einer zerlumpten und mit Stacheln übersäten Form, was sie zerbrechlich und anfällig für Brüche in den Kapillaren macht. Träger haben nur dann Symptome, wenn ihnen Sauerstoff entzogen wird (zum Beispiel beim Besteigen eines Berges) oder wenn sie stark dehydriert sind.
Das für die Sichelzellanämie verantwortliche Allel findet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 11, genauer gesagt auf 11p15,5. Eine Person, die das defekte Gen sowohl vom Vater als auch von der Mutter erhält, entwickelt die Krankheit; eine Person, die ein defektes und ein gesundes Allel erhält, bleibt gesund, kann aber die Krankheit weitergeben und wird als Überträger oder Heterozygote bezeichnet. Heterozygote können immer noch an Malaria erkranken, aber ihre Symptome sind im Allgemeinen weniger schwerwiegend.
Aufgrund des Anpassungsvorteils des Heterozygoten ist die Krankheit immer noch weit verbreitet, insbesondere bei Menschen mit jüngeren Vorfahren in Malariagebieten wie Afrika, dem Mittelmeerraum, Indien und dem Nahen Osten. Malaria war historisch gesehen in Südeuropa endemisch, doch wurde sie Mitte des 20. Jahrhunderts für ausgerottet erklärt, mit Ausnahme seltener sporadischer Fälle.
Der Malariaparasit hat einen komplexen Lebenszyklus und verbringt einen Teil davon in den roten Blutkörperchen. Bei einem Überträger führt das Vorhandensein des Malariaparasiten dazu, dass die roten Blutkörperchen mit defektem Hämoglobin vorzeitig reißen, wodurch der Plasmodium-Parasit nicht mehr in der Lage ist, sich zu vermehren. Darüber hinaus beeinträchtigt die Polymerisation von Hb die Fähigkeit des Parasiten, Hb überhaupt erst zu verdauen. Daher steigen in Gebieten, in denen Malaria ein Problem darstellt, die Überlebenschancen der Menschen, wenn sie Sichelzell-Merkmale tragen (Selektion für den Heterozygoten).
In den Vereinigten Staaten, wo es keine endemische Malaria gibt, ist die Prävalenz der Sichelzellenanämie unter Afroamerikanern niedriger (etwa 0,25%) als in Westafrika (etwa 4,0%) und sinkt weiter. Ohne endemische Malaria ist die Sichelzellmutation rein nachteilig und neigt dazu, in der betroffenen Bevölkerung durch natürliche Selektion und jetzt künstlich durch pränatales genetisches Screening zurückzugehen. Die afroamerikanische Gemeinschaft entstammt jedoch einer bedeutenden Vermischung mehrerer afrikanischer und nicht-afrikanischer ethnischer Gruppen und stellt auch die Nachkommen von Überlebenden der Sklaverei und des Sklavenhandels dar. Ein geringerer Grad an Endogamie und insbesondere ein ungewöhnlich hoher gesundheitlich-selektiver Druck durch Sklaverei sind daher möglicherweise die plausibelste Erklärung für die im Vergleich zu Westafrikanern geringere Prävalenz der Sichelzellenanämie (und möglicherweise anderer genetischer Krankheiten) bei Afroamerikanern. Ein weiterer Faktor, der die Verbreitung von Sichelzellgenen in Nordamerika einschränkt, ist das Fehlen kultureller Neigungen zur Polygamie, die es den betroffenen Männern erlaubt, weiterhin unbetroffene Kinder mit mehreren Partnern zu suchen.
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Pathophysiologie
Der Verlust der Elastizität der roten Blutkörperchen ist zentral für die Pathophysiologie der Sichelzellanämie. Normale Erythrozyten sind recht elastisch, was es den Zellen ermöglicht, sich zu verformen und Kapillaren zu passieren. Bei der Sichelzellkrankheit fördert eine niedrige Sauerstoffspannung das Sicheln der Erythrozyten, und wiederholte Episoden des Sichelns schädigen die Zellmembran und verringern die Elastizität der Zelle. Wenn die normale Sauerstoffspannung wiederhergestellt ist, können diese Zellen nicht in ihre normale Form zurückkehren. Infolgedessen können sich diese starren Blutzellen nicht verformen, da sie durch enge Kapillaren wandern, was zu Gefäßverschlüssen und Ischämie führt.
Die eigentliche Anämie der Krankheit wird durch die Hämolyse, die Zerstörung der roten Blutkörperchen, aufgrund ihrer Form verursacht. Obwohl das Knochenmark versucht, dies durch die Bildung neuer Erythrozyten zu kompensieren, entspricht die Rate der Zerstörung nicht der des Knochenmarks. Gesunde rote Blutkörperchen funktionieren typischerweise 90-120 Tage lang, aber sichellierte Zellen halten nur 10-20 Tage.
Diagnose
Bei HbS zeigt das vollständige Blutbild Hämoglobinwerte im Bereich von 6-8 g/dl mit einer hohen Retikulozytenzahl (da das Knochenmark die Zerstörung der sichelförmigen Zellen durch die Produktion von mehr roten Blutkörperchen kompensiert). Bei anderen Formen der Sichelzellanämie sind die Hb-Spiegel tendenziell höher. Ein Blutfilm kann Merkmale eines Hyposplenismus aufweisen (Zielzellen und Howell-Jolly-Körperchen).
Das Sicheln der roten Blutkörperchen auf einem Blutfilm kann durch die Zugabe von Natriummetabisulfit induziert werden. Das Vorhandensein von Sichelhämoglobin kann auch mit dem "Sichellöslichkeitstest" nachgewiesen werden. Eine Mischung von Hämoglobin S (Hb S) in einer reduzierenden Lösung (wie Natriumdithionit) ergibt ein trübes Aussehen, während normales Hb eine klare Lösung ergibt.
Abnormale Hämoglobinformen lassen sich durch Hämoglobinelektrophorese nachweisen, einer Form der Gelelektrophorese, bei der sich die verschiedenen Hämoglobintypen mit unterschiedlicher Geschwindigkeit bewegen. Sichelzellhämoglobin (HgbS) und Hämoglobin C mit Sichel (HgbSC) - die beiden häufigsten Formen - können von dort aus identifiziert werden. Die Diagnose kann mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestätigt werden. Genetische Untersuchungen werden selten durchgeführt, da andere Untersuchungen hochspezifisch für HbS und HbC sind.
Eine akute Sichelzellkrise wird oft durch eine Infektion ausgelöst. Daher sollte routinemäßig eine Urinanalyse zum Nachweis einer okkulten Harnwegsinfektion und eine Thoraxröntgenuntersuchung zur Suche nach einer okkulten Pneumonie durchgeführt werden.
Menschen, die als Überträger der Krankheit bekannt sind, werden oft genetisch beraten, bevor sie ein Kind bekommen. Bei einem Test, um festzustellen, ob ein ungeborenes Kind an der Krankheit leidet, wird entweder eine Blutprobe des Fötus oder eine Fruchtwasserprobe entnommen. Da die Entnahme einer Blutprobe von einem Fötus mit grösseren Risiken verbunden ist, wird in der Regel der letztgenannte Test angewendet. Das Neugeborenen-Screening bietet nicht nur eine Methode zur Früherkennung von Personen mit Sichelzellanämie, sondern ermöglicht auch die Identifizierung der Personengruppen, die das Sichelzellmerkmal tragen.
Behandlung
Die Behandlung umfasst eine Reihe von Maßnahmen. Der Einsatz von L-Glutamin wurde von der FDA ab einem Alter von 5 Jahren unterstützt, da es Komplikationen verringert.
Folsäure und Penicillin
Von der Geburt bis zum Alter von fünf Jahren wird aufgrund des unreifen Immunsystems, das sie anfälliger für frühkindliche Erkrankungen macht, täglich Penicillin empfohlen. Die Nahrungsergänzung mit Folsäure war zuvor von der WHO empfohlen worden. Eine 2016 durchgeführte Cochrane-Überprüfung ihres Einsatzes ergab, dass "die Wirkung einer Supplementation auf die Anämie und alle Symptome der Anämie unklar bleibt", da es an medizinischen Beweisen mangelt.
Malaria-Prävention
Die Schutzwirkung des Sichelzell-Merkmals gilt nicht für Menschen mit Sichelzellkrankheit; sie sind sogar anfälliger für Malaria, da die häufigste Ursache für schmerzhafte Krisen in Malaria-Ländern die Infektion mit Malaria ist. Daher wurde empfohlen, dass Menschen mit Sichelzellanämie, die in Malaria-Ländern leben, lebenslang eine Chemoprophylaxe gegen Malaria erhalten sollten.
Vaso-okklusive Krise
Die meisten Menschen mit Sichelzellanämie haben intensiv schmerzhafte Episoden, die als vaso-okklusive Krisen bezeichnet werden. Häufigkeit, Schwere und Dauer dieser Krisen sind jedoch sehr unterschiedlich. Schmerzhafte Krisen werden symptomatisch mit Schmerzmedikamenten behandelt; die Schmerzbehandlung erfordert die Verabreichung von Opioiden in regelmäßigen Abständen, bis sich die Krise beruhigt hat. Bei leichteren Krisen kommt eine Untergruppe von Patienten mit NSAIDs (z.B. Diclofenac oder Naproxen) aus. Bei schwereren Krisen ist bei den meisten Patienten eine stationäre Behandlung mit intravenös verabreichten Opioiden erforderlich; in diesem Zusammenhang werden üblicherweise patientenkontrollierte Analgesiegeräte (PCA-Geräte) eingesetzt. Diphenhydramin ist auch ein wirksames Mittel, das von Ärzten häufig verschrieben wird, um den Juckreiz im Zusammenhang mit der Einnahme von Opioiden unter Kontrolle zu bringen.
Akute Brustkrise
Das Management ähnelt der vaso-okklusiven Krise, mit dem Zusatz von Antibiotika (normalerweise ein Chinolon oder Makrolid, da man annimmt, dass zellwanddefiziente ["atypische"] Bakterien zum Syndrom beitragen), Sauerstoffsubstitution bei Hypoxie und genauer Beobachtung. Sollte sich das Lungeninfiltrat verschlechtern oder der Sauerstoffbedarf steigen, ist eine einfache Bluttransfusion oder eine Austauschtransfusion angezeigt. Letztere beinhaltet den Austausch eines signifikanten Anteils der Erythrozytenmasse der Person gegen normale Erythrozyten, wodurch der Prozentsatz des Hämoglobins S im Blut des Patienten verringert wird. Der Patient mit Verdacht auf ein akutes Brustkorbsyndrom sollte mit einem sich verschlechternden A-a-Gradienten, der eine Indikation zur Aufnahme auf die Intensivstation darstellt, ins Krankenhaus eingewiesen werden.
Hydroxyharnstoff
Das erste zugelassene Medikament für die ursächliche Behandlung der Sichelzellenanämie, Hydroxyharnstoff, konnte in einer Studie aus dem Jahr 1995 die Anzahl und Schwere der Anfälle verringern und in einer Studie aus dem Jahr 2003 möglicherweise die Überlebenszeit verlängern. Dies wird zum Teil dadurch erreicht, dass die fetale Hämoglobinproduktion anstelle des Hämoglobins S, das die Sichelzellanämie verursacht, reaktiviert wird. Hydroxyharnstoff wurde früher als Chemotherapeutikum eingesetzt, und es besteht die Sorge, dass eine langfristige Anwendung schädlich sein könnte, aber dieses Risiko ist nachweislich entweder nicht vorhanden oder sehr gering, und es ist wahrscheinlich, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.
Bluttransfusion
Bluttransfusionen werden häufig zur Behandlung von Sichelzellanämie in akuten Fällen und zur Vorbeugung von Komplikationen eingesetzt, indem die Anzahl der roten Blutkörperchen (Erythrozyten), die sicheln können, durch Zugabe normaler roter Blutkörperchen verringert wird. Bei Kindern hat sich gezeigt, dass eine präventive Erythrozyten-Transfusionstherapie das Risiko eines ersten Schlaganfalls oder eines stillen Schlaganfalls verringert, wenn die transkranielle Doppler-Sonographie (TCD) einen abnormalen zerebralen Blutfluss zeigt. Bei denjenigen, die ein früheres Schlaganfallereignis erlitten haben, reduziert sie auch das Risiko eines rezidivierenden Schlaganfalls und zusätzlicher stiller Schlaganfälle.
Knochenmarktransplantation
Knochenmarkstransplantationen haben sich bei Kindern als wirksam erwiesen. Knochenmarktransplantationen sind die einzige bekannte Heilung für SCD. Knochenmarktransplantationen sind jedoch wegen der erforderlichen spezifischen HLA-Typisierung schwierig zu erhalten. Im Idealfall würde ein naher Verwandter (allogen) das für die Transplantation notwendige Knochenmark spenden.
Avaskuläre Nekrose
Bei der Behandlung der avaskulären Knochennekrose bei Menschen mit Sichelzellanämie besteht das Ziel der Behandlung darin, die Schmerzen zu lindern oder zu stoppen und die Gelenkbeweglichkeit zu erhalten. Gegenwärtige Behandlungsmöglichkeiten sind die Ruhigstellung des Gelenks, physikalische Therapie, Schmerzlinderungsmedizin, Gelenkersatzoperationen oder Knochentransplantation. Es sind qualitativ hochwertige, randomisierte, kontrollierte Studien erforderlich, um die wirksamste Behandlungsoption zu beurteilen und festzustellen, ob eine Kombination aus Physiotherapie und Operation wirksamer ist als die Physiotherapie allein.
Psychologische Therapien
Psychologische Therapien wie Patientenaufklärung, kognitive Therapie, Verhaltenstherapie und psychodynamische Psychotherapie, die die gegenwärtigen medizinischen Behandlungen ergänzen sollen, bedürfen weiterer Forschung, um ihre Wirksamkeit zu bestimmen.
Prognose
Etwa 90% der Menschen überleben bis zum Alter von 20 Jahren, und fast 50% überleben über das fünfte Jahrzehnt hinaus. Einer in Jamaika durchgeführten Studie aus dem Jahr 2001 zufolge lag das geschätzte mittlere Überleben von Menschen mit Sichelzellen bei Männern bei 53 Jahren und bei Frauen mit homozygoter SCD bei 58 Jahren. Die spezifische Lebenserwartung in weiten Teilen der Entwicklungsländer ist unbekannt.
Komplikationen
Die Sichelzellenanämie kann zu verschiedenen Komplikationen führen, u.a:
Erhöhtes Risiko schwerer bakterieller Infektionen aufgrund des Verlusts von funktionierendem Milzgewebe (und vergleichbar mit dem Risiko von Infektionen nach operativer Entfernung der Milz). Diese Infektionen werden typischerweise durch eingekapselte Organismen wie Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae verursacht. Die tägliche Penicillinprophylaxe ist die am häufigsten angewandte Behandlung im Kindesalter, wobei einige Hämatologen die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortsetzen. Patienten profitieren heute von der Routineimpfung gegen S. pneumoniae.
Ein Schlaganfall, der durch eine fortschreitende Verengung der Blutgefässe entstehen kann, verhindert, dass Sauerstoff ins Gehirn gelangt. Ein Hirninfarkt tritt bei Kindern und eine Hirnblutung bei Erwachsenen auf.
Der stille Schlaganfall verursacht keine unmittelbaren Symptome, ist aber mit einer Schädigung des Gehirns verbunden. Der stille Schlaganfall ist wahrscheinlich fünfmal so häufig wie der symptomatische Schlaganfall. Etwa 10-15 % der Kinder mit SCD erleiden Schlaganfälle, wobei der stille Schlaganfall bei den jüngeren Patienten vorherrscht.
Cholelithiasis (Gallensteine) und Cholezystitis können die Folge einer exzessiven Bilirubinproduktion und von Ausfällungen aufgrund einer verlängerten Hämolyse sein.
Avaskuläre Nekrose (aseptische Knochennekrose) der Hüfte und anderer wichtiger Gelenke kann als Folge einer Ischämie auftreten.
Verminderte Immunreaktionen aufgrund von Hyposplenismus (Fehlfunktion der Milz)
Osteomyelitis (bakterielle Knocheninfektion), die häufigste Ursache der Osteomyelitis bei SCD ist Salmonella (insbesondere die atypischen Serotypen Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Salmonella choleraesuis und Salmonella paratyphi B), gefolgt von Staphylococcus aureus und gramnegativen enterischen Bazillen, möglicherweise weil intravaskuläre Sichelungen des Darms zu einem fleckenförmigen ischämischen Infarkt führen.
Akute papilläre Nekrose in den Nieren
Beingeschwüre
Bei Augen können Hintergrundretinopathie, proliferative Retinopathie, Glaskörperblutungen und Netzhautablösungen zur Erblindung führen. Regelmäßige jährliche Augenuntersuchungen werden empfohlen.
Während der Schwangerschaft, intrauterine Wachstumsretardierung, Spontanabort und Präeklampsie
Chronische Schmerzen: Selbst wenn keine akuten vaso-okklusiven Schmerzen vorliegen, haben viele Patienten keine chronischen Schmerzen gemeldet.
Pulmonale Hypertonie (erhöhter Druck auf die Lungenarterie) kann zu einer Überlastung der rechten Herzkammer und zum Risiko einer Herzinsuffizienz führen; typische Symptome sind Kurzatmigkeit, verminderte Belastungstoleranz und Synkopen-Episoden. Bei 21% der Kinder und 30% der Erwachsenen gibt es bei der Untersuchung Hinweise auf pulmonale Hypertonie; dies ist mit einer verringerten Gehstrecke und erhöhter Mortalität verbunden.
Chronisches Nierenversagen aufgrund von Sichelzellnephropathie manifestiert sich mit Bluthochdruck, Proteinverlust im Urin, Verlust roter Blutkörperchen im Urin und verschlimmerter Anämie. Wenn sie bis zum Nierenversagen im Endstadium fortschreitet, hat sie eine schlechte Prognose.
Epidemiologie
Die höchste Häufigkeit von Sichelzellkrankheiten findet sich in tropischen Regionen, insbesondere in Afrika südlich der Sahara, in Stammesgebieten Indiens und im Nahen Osten. Die Migration beträchtlicher Bevölkerungsgruppen aus diesen Gebieten mit hoher Prävalenz in Länder mit niedriger Prävalenz in Europa hat in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen, und in einigen europäischen Ländern hat die Sichelzellkrankheit inzwischen bekanntere genetische Bedingungen wie Hämophilie und Mukoviszidose überholt. Im Jahr 2015 führte sie zu etwa 114.800 Todesfällen.
Die Sichelzellkrankheit tritt häufiger bei Menschen auf, deren Vorfahren in tropischen und subtropischen Regionen südlich der Sahara lebten, wo Malaria verbreitet ist oder war. Dort, wo Malaria weit verbreitet ist, verleiht das Vorhandensein eines einzigen Sichelzell-Allels (Trait) einen heterozygoten Vorteil: Menschen mit einem der beiden Allele der Sichelzellkrankheit zeigen weniger schwere Symptome, wenn sie mit Malaria infiziert sind.
Diese Erkrankung wird in einem autosomal rezessiven Muster vererbt, was bedeutet, dass beide Kopien des Gens in jeder Zelle Mutationen aufweisen. Die Eltern tragen jeweils eine Kopie des mutierten Gens, aber sie zeigen in der Regel keine Anzeichen und Symptome der Krankheit.
Afrika
Drei Viertel der Sichelzellfälle treten in Afrika auf. Ein kürzlich veröffentlichter WHO-Bericht schätzt, dass etwa 2% der Neugeborenen in Nigeria von der Sichelzellenanämie betroffen sind, so dass allein in Nigeria jedes Jahr insgesamt 150.000 betroffene Kinder geboren werden. Die Trägerfrequenz liegt zwischen 10% und 40% im gesamten äquatorialen Afrika, wobei sie an der nordafrikanischen Küste auf 1-2% und in Südafrika auf <1% zurückgeht.
Es gibt Studien in Afrika, die einen signifikanten Rückgang der Säuglingssterblichkeitsrate im Alter von 2 bis 16 Monaten aufgrund der Sichelzelleneigenschaft zeigen. Dies geschah in überwiegenden Gebieten mit Malariafällen.
Vereinigte Staaten
Die Zahl der Erkrankten in den Vereinigten Staaten liegt bei etwa 1 von 5.000, wobei nach Angaben der National Institutes of Health vor allem Amerikaner afrikanischer Abstammung südlich der Sahara betroffen sind. In den Vereinigten Staaten leidet etwa eines von 500 afroamerikanischen Kindern und eines von 36.000 hispanoamerikanischen Kindern an Sichelzellenanämie. Es wird geschätzt, dass 90.000 Amerikaner von der Sichelzellenanämie betroffen sind. Die meisten in den Vereinigten Staaten geborenen Säuglinge mit SCD werden heute durch routinemäßige Neugeborenen-Screenings identifiziert. Ab 2016 schließen alle 50 Bundesstaaten das Screening auf Sichelzellanämie in ihr Neugeborenen-Screening ein. Patientenbefürworter für die Sichelzellkrankheit haben sich darüber beklagt, dass sie weniger staatliche und private Forschungsmittel erhält als ähnliche seltene Krankheiten wie die Mukoviszidose. Der Forscher Elliott Vichinsky sagte, dies zeige Rassendiskriminierung oder die Rolle des Wohlstands bei der Befürwortung des Gesundheitswesens.
Frankreich
Infolge des Bevölkerungswachstums in den afrikanisch-karibischen Regionen der französischen Überseegebiete und der Einwanderung aus Nord- und Subsahara-Afrika auf das französische Festland ist die Sichelzellkrankheit zu einem großen Gesundheitsproblem in Frankreich geworden. SCD ist zur häufigsten genetischen Krankheit des Landes geworden, mit einer Gesamtgeburtenprävalenz von 1/2.415 im französischen Mutterland, noch vor Phenylketonurie (1/10.862), kongenitaler Hypothyreose (1/3.132), kongenitaler adrenaler Hyperplasie (1/19.008) und zystischer Fibrose (1/5.014) im gleichen Bezugszeitraum.
Seit 2000 wird auf nationaler Ebene ein Neugeborenen-Screening auf SCD für alle Neugeborenen durchgeführt, die aufgrund ihrer ethnischen Herkunft als "Risiko" für SCD definiert sind (definiert als diejenigen, die von Eltern geboren wurden, die aus Afrika südlich der Sahara, Nordafrika, dem Mittelmeerraum (Süditalien, Griechenland und Türkei), der arabischen Halbinsel, den französischen überseeischen Inseln und dem indischen Subkontinent stammen).
Vereinigtes Königreich
Im Vereinigten Königreich (UK) schätzt man, dass zwischen 12.000 und 15.000 Menschen an der Sichelzellkrankheit leiden, wobei allein in England schätzungsweise 250.000 Träger dieser Krankheit leben. Da die Zahl der Träger nur geschätzt wird, erhalten alle Neugeborenen im Vereinigten Königreich einen Routine-Bluttest, um auf die Krankheit zu testen. Da viele Erwachsene in Hochrisikogruppen nicht wissen, ob sie Träger sind, wird Schwangeren und beiden Partnern eines Paares ein Screening angeboten, damit sie sich beraten lassen können, wenn sie das Sichelzellmerkmal haben. Darüber hinaus werden auch Blutspender aus Hochrisikogruppen gescreent, um zu bestätigen, ob sie Träger sind und ob ihr Blut richtig gefiltert wird. Spender, bei denen sich herausstellt, dass sie Träger sind, werden dann informiert, und ihr Blut wird zwar häufig für Spender derselben ethnischen Gruppe verwendet, aber nicht für Spender mit Sichelzellanämie, die eine Bluttransfusion benötigen.
Mittlerer Osten
In Saudi-Arabien tragen etwa 4,2% der Bevölkerung das Sichelzellmerkmal und 0,26% haben eine Sichelzellkrankheit. Die höchste Prävalenz ist in der östlichen Provinz, wo etwa 17% der Bevölkerung das Gen tragen und 1,2% an der Sichelzellkrankheit leiden. Im Jahr 2005 wurde in Saudi-Arabien ein obligatorischer vorehelicher Test einschließlich HB-Elektrophorese eingeführt, um die Inzidenz von SCD und Thalassämie zu verringern.
In Bahrain ergab eine 1998 veröffentlichte Studie, an der etwa 56.000 Personen in Krankenhäusern in Bahrain teilnahmen, dass 2% der Neugeborenen an der Sichelzellkrankheit leiden, 18% der befragten Personen das Sichelzellmerkmal aufweisen und 24% Träger der Genmutation waren, die die Krankheit verursacht. Das Land begann 1992 mit dem Screening aller schwangeren Frauen, und Neugeborene wurden getestet, ob die Mutter Trägerin der Krankheit war. Im Jahr 2004 wurde ein Gesetz verabschiedet, wonach Paare, die eine Heirat planen, eine kostenlose voreheliche Beratung in Anspruch nehmen müssen. Diese Programme wurden von öffentlichen Aufklärungskampagnen begleitet.
Indien und Nepal
Die Sichelzellkrankheit ist in ethnischen Gruppen Zentralindiens, die eine genetische Verbindung zu afrikanischen Gemeinschaften haben, weit verbreitet, wobei die Prävalenz in den endemischen Gebieten Madhya Pradesh, Rajasthan und Chhattisgarh zwischen 9,4 und 22,2% liegt. Auch bei den Tharu in Nepal und Indien ist sie endemisch; sie haben jedoch eine siebenmal geringere Inzidenz von Malaria, obwohl sie in einer von Malaria befallenen Zone leben.
Karibische Inseln
In Jamaika sind 10% der Bevölkerung Träger des Sichelzellgens und damit die am weitesten verbreitete genetische Erkrankung des Landes.
Geschichte
Der erste moderne Bericht über die Sichelzellenkrankheit dürfte 1846 entstanden sein, als die Autopsie eines hingerichteten entlaufenen Sklaven diskutiert wurde; der wichtigste Befund war das Fehlen der Milz. Es gab auch Berichte unter afrikanischen Sklaven in den Vereinigten Staaten, die eine Resistenz gegen Malaria zeigten, aber anfällig für Beingeschwüre waren. Die anomalen Merkmale der roten Blutkörperchen, die der Krankheit später ihren Namen gaben, wurden erstmals 1910 von Ernest E. Irons (1877-1959), Assistenzarzt des Chicagoer Kardiologen und Medizinprofessors James B. Herrick (1861-1954), beschrieben. Irons sah "merkwürdige längliche und sichelförmige" Zellen im Blut eines Mannes namens Walter Clement Noel, eines 20-jährigen Zahnmedizinstudenten im ersten Jahr aus Grenada. Noel war im Dezember 1904 in das Chicago Presbyterian Hospital eingeliefert worden und litt an Anämie. Noel wurde in den folgenden drei Jahren mehrmals wegen "Muskelrheumatismus" und "Gallenanfällen" wieder aufgenommen, schloss jedoch sein Studium ab und kehrte in die Hauptstadt von Grenada (St. George's) zurück, um dort Zahnmedizin zu praktizieren. Er starb 1916 an einer Lungenentzündung und ist auf dem katholischen Friedhof von Sauteurs im Norden von Grenada begraben. Kurz nach dem Bericht von Herrick erschien ein weiterer Fall in der Virginia Medical Semi-Monthly mit dem gleichen Titel: "Seltsame längliche und sichelförmige rote Blutkörperchen in einem Fall von schwerer Anämie". Dieser Artikel basiert auf einem Patienten, der am 15. November 1910 in das Krankenhaus der Universität von Virginia eingeliefert wurde. In der späteren Beschreibung von Verne Mason aus dem Jahr 1922 wird erstmals die Bezeichnung "Sichelzellenanämie" verwendet. Über Kinderprobleme im Zusammenhang mit der Sichelzellenanämie wurde erst in den 1930er Jahren berichtet, obwohl dies in der afroamerikanischen Bevölkerung nicht ungewöhnlich gewesen sein kann.
Der Arzt Lemuel Diggs aus Memphis, ein produktiver Forscher auf dem Gebiet der Sichelzellkrankheit, führte die Unterscheidung zwischen Sichelzellkrankheit und Merkmal erstmals 1933 ein, obwohl es bis 1949 dauerte, bis die genetischen Merkmale von James V. Neel und E.A. Beet aufgeklärt wurden. 1949 war das Jahr, in dem Linus Pauling das ungewöhnliche chemische Verhalten von Hämoglobin S beschrieb und dies auf eine Anomalie im Molekül selbst zurückführte. Die tatsächliche molekulare Veränderung von HbS wurde Ende der 1950er Jahre von Vernon Ingram beschrieben. Ende der 1940er und Anfang der 1950er Jahre wurden weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Malaria und Sichelzellanämie gewonnen. Im Jahr 1954 ermöglichte die Einführung der Hämoglobinelektrophorese die Entdeckung bestimmter Subtypen, wie z.B. der HbSC-Krankheit.
In den 1970er und 1980er Jahren wurden groß angelegte naturkundliche Studien und weitere Interventionsstudien eingeführt, was unter anderem zu einer weit verbreiteten Anwendung der Prophylaxe von Pneumokokkeninfektionen führte. Bill Cosbys mit einem Emmy ausgezeichneter Fernsehfilm To All My Friends on Shore aus dem Jahr 1972 schilderte die Geschichte der Eltern eines Kindes, das an der Sichelzellkrankheit leidet. In den 1990er Jahren wurde Hydroxycarbamid entwickelt, und 2007 erschienen Berichte über Heilung durch Knochenmarktransplantation.
In einigen alten Texten wird sie als Drepanozytose bezeichnet.
Gesellschaft und Kultur
Soziale Sicherheit
Mit Wirkung vom 15. September 2017 hat die U.S. Social Security Administration eine Policy Interpretation Ruling herausgegeben, die Hintergrundinformationen zur Sichelzellenkrankheit und eine Beschreibung darüber enthält, wie die Sozialversicherung die Krankheit während ihres Beurteilungsverfahrens für Invaliditätsansprüche bewertet.
Forschung
Nabelschnurbluttransplantation
Während eine Nabelschnurblut-Transplantation die Erkrankung potenziell heilen kann, steht nur bei 10% der Menschen ein geeigneter Spender zur Verfügung. Etwa 7% der Menschen sterben ebenfalls an den Folgen des Verfahrens und es kann zu einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit kommen.
Gentherapie
Im Jahr 2001 wurde berichtet, dass die Sichelzellkrankheit bei Mäusen mit Hilfe der Gentherapie erfolgreich behandelt worden war. Die Forscher verwendeten einen viralen Vektor zur Herstellung der Mäuse, die im Wesentlichen den gleichen Defekt aufweisen, der die Produktion von fötalem Hämoglobin (HbF), das ein Individuum normalerweise kurz nach der Geburt nicht mehr produziert, durch die menschliche Sichelzellkrankheit hervorruft. Beim Menschen ist bekannt, dass der Einsatz von Hydroxyharnstoff zur Stimulierung der HbF-Produktion die Sichelzellkrankheitssymptome vorübergehend lindert. Die Forscher zeigten, dass diese Gentherapiemethode ein dauerhafterer Weg ist, die therapeutische HbF-Produktion zu steigern.
Klinische Versuche der Phase 1 der Gentherapie für Sichelzellkrankheiten beim Menschen wurden 2014 begonnen. Die klinischen Studien werden die Sicherheit und erste Beweise für die Wirksamkeit einer autologen Transplantation von lentiviralem, vektor-modifiziertem Knochenmark für Erwachsene mit schwerer Sichelzellkrankheit bewerten. Bis zum Jahr 2016 sind jedoch keine randomisierten kontrollierten Studien berichtet worden. Ein Fallbericht für die erste behandelte Person wurde im März 2017 veröffentlicht.
