Sarkoidose

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Anzeichen und Symptome

Sarkoidose ist eine systemische Entzündungskrankheit, die jedes Organ betreffen kann, obwohl sie asymptomatisch sein kann und in etwa 5% der Fälle zufällig entdeckt wird. Häufige Symptome, die eher vage sind, sind Müdigkeit (nicht durch Schlaf gelindert; tritt in 66% der Fälle auf), Energiemangel, Gewichtsverlust, Gelenkschmerzen (die in etwa 70% der Fälle auftreten), Arthritis (14-38% der Personen), trockene Augen, Schwellungen der Knie, verschwommenes Sehen, Kurzatmigkeit, trockener, hackender Husten oder Hautläsionen. Weniger häufig wird Blut gehustet. Die kutanen Symptome variieren und reichen von Ausschlägen und Noduli (kleine Unebenheiten) bis hin zu Erythema nodosum, Granuloma annulare oder Lupus pernio. Sarkoidose und Krebs können sich gegenseitig imitieren, was die Unterscheidung erschwert. Die Kombination aus Erythema nodosum, bilateraler Hilar-Lymphadenopathie und Gelenkschmerzen wird als Löfgren-Syndrom bezeichnet, das eine relativ gute Prognose hat. Diese Form der Erkrankung tritt bei skandinavischen Patienten deutlich häufiger auf als bei Patienten nicht-skandinavischer Herkunft.

Atemwege

Die Lokalisation in der Lunge ist bei weitem die häufigste Manifestation der Sarkoidose. Mindestens 90 % der Betroffenen sind an der Lunge beteiligt. Insgesamt entwickeln etwa 50% permanente Lungenanomalien und 5 bis 15% haben eine progressive Fibrose des Lungenparenchyms. Die Sarkoidose der Lunge ist in erster Linie eine interstitielle Lungenerkrankung, bei der der Entzündungsprozess die Alveolen, kleine Bronchien und kleine Blutgefäße betrifft. In akuten und subakuten Fällen zeigt die körperliche Untersuchung meist trockene Risse. Mindestens 5% der Personen leiden an pulmonaler arterieller Hypertonie. Die oberen Atemwege (einschließlich Kehlkopf, Rachen und Nebenhöhlen) können betroffen sein, was in 5 bis 10% der Fälle der Fall ist. Es gibt vier Stadien der Lungenbeteiligung, die auf dem radiologischen Stadium der Erkrankung basieren, was bei der Prognose hilfreich ist:
  • Stadium I: alleinige bilaterale Hilar-Lymphadenopathie (BHL)
  • Stadium II: BHL mit Lungeninfiltraten
  • Stadium III: Lungeninfiltrate ohne BHL
  • Stadium IV: Fibrose.
Die Verwendung der Scadding-Skala liefert nur allgemeine Informationen über die Prognose der Lungenerkrankung im Zeitverlauf. Vorsicht ist geboten, da sie nur einen allgemeinen Zusammenhang mit physiologischen Markern der Erkrankung aufweist und die Variation so ist, dass sie nur bedingt in Einzelbewertungen, einschließlich Behandlungsentscheidungen, anwendbar ist.

Haut

Sarkoidose betrifft die Haut bei 9 bis 37% der Menschen und ist bei Afroamerikanern häufiger als bei Europäern. Die Haut ist nach der Lunge das zweithäufigste betroffene Organ. Die häufigsten Läsionen sind Erythema nodosum, Plaques, makulopapuläre Eruptionen, subkutane Knoten und Lupus pernio. Eine Behandlung ist nicht erforderlich, da sich die Läsionen in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen spontan auflösen. Obwohl es entstellend sein kann, verursacht die kutane Sarkoidose selten größere Probleme. Die Sarkoidose der Kopfhaut tritt bei diffusem oder lückenhaftem Haarausfall auf.

Herz

Die Häufigkeit der Herzbeteiligung variiert und wird maßgeblich von der Rasse beeinflusst; in Japan haben mehr als 25% der Sarkoidose-Patienten eine symptomatische Herzbeteiligung, während in den USA und Europa nur etwa 5% der Fälle mit Herzbeteiligung vorliegen. Autopsie-Studien in den USA haben eine Häufigkeit der Herzbeteiligung von etwa 20-30% ergeben, während Autopsie-Studien in Japan eine Häufigkeit von 60% gezeigt haben. Die Darstellung der kardialen Sarkoidose kann von asymptomatischen Leitungsstörungen bis hin zu tödlichen ventrikulären Arrhythmien reichen. Leitungsstörungen sind die häufigsten kardialen Manifestationen der Sarkoidose beim Menschen und können einen kompletten Herzblock umfassen. An zweiter Stelle der Leitungsstörungen stehen die ventrikulären Arrhythmien, die bei etwa 23% der Personen mit Herzbeteiligung auftreten. Plötzlicher Herztod, entweder durch ventrikuläre Arrhythmien oder durch einen kompletten Herzblock, ist eine seltene Komplikation der kardialen Sarkoidose. Kardiale Sarkoidose kann Fibrose, Granulombildung, Flüssigkeitsansammlung im Interstitium des Herzens oder eine Kombination aus beiden verursachen.

Auge

Die Augenbeteiligung tritt in etwa 10-90% der Fälle auf. Manifestationen im Auge sind Uveitis, Uveoparotitis und Netzhautentzündung, die zum Verlust der Sehschärfe oder Blindheit führen können. Die häufigste ophthalmologische Manifestation der Sarkoidose ist die Uveitis. Die Kombination aus anteriorer Uveitis, Parotitis, VII. Hirnnervlähmung und Fieber wird als Uveoparotid-Fieber oder Heerfordt-Syndrom bezeichnet (D86.8). Die Entwicklung von Skleralknötchen im Zusammenhang mit Sarkoidose wurde beobachtet.

Nervensystem

Alle Komponenten des Nervensystems können beteiligt sein. Sarkoidose, die das Nervensystem betrifft, wird als Neurosarkoidose bezeichnet. Schädelnerven sind am häufigsten betroffen und machen etwa 5-30% der Fälle von Neurosarkoidose aus, und die periphere Gesichtsnervenlähmung, oft bilateral, ist die häufigste neurologische Manifestation der Sarkoidose. Sie tritt plötzlich auf und ist in der Regel vorübergehend. Die Beteiligung des zentralen Nervensystems ist in 10-25% der Fälle von Sarkoidose vorhanden. Andere häufige Manifestationen der Neurosarkoidose sind Sehnervendysfunktion, Papillenödem, Gaumenfunktionsstörungen, neuroendokrine Veränderungen, Hörstörungen, Hypothalamus- und Hypophysenanomalien, chronische Meningitis und periphere Neuropathie. Die Myelopathie, also die Beteiligung des Rückenmarks, tritt bei etwa 16-43% der Neurosarkoidosefälle auf und ist oft mit der schlechtesten Prognose der Neurosarkoidose-Subtypen verbunden. Während Gesichtsnervenlähmungen und akute Meningitis aufgrund von Sarkoidose tendenziell die günstigste Prognose haben. Ein weiterer häufiger Befund bei Sarkoidose mit neurologischer Beteiligung ist die autonome oder sensorische Kleinfaserneuropathie. Neuroendokrine Sarkoidose macht etwa 5-10% der Fälle von Neurosarkoidose aus und kann zu Diabetes insipidus, Veränderungen im Menstruationszyklus und hypothalamischer Dysfunktion führen. Letzteres kann zu Veränderungen der Körpertemperatur, der Stimmung und des Prolaktins führen (siehe den Abschnitt über endokrine und exokrine Erkrankungen).

Endokrin und exokrin

Prolaktin ist bei Sarkoidose häufig erhöht, zwischen 3% und 32% der Fälle haben eine Hyperprolaktinämie, die bei Frauen häufig zu Amenorrhoe, Galaktorrhoe oder nonpuerperaler Mastitis führt. Es verursacht auch häufig eine Zunahme von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, dem aktiven Metabolit von Vitamin D, das normalerweise innerhalb der Niere hydroxyliert wird, aber bei Sarkoidose-Patienten kann die Hydroxylierung von Vitamin D außerhalb der Nieren auftreten, nämlich innerhalb der Immunzellen, die in den Granulomen gefunden werden, die die Bedingung produziert. 1,25-Dihydroxy-Vitamin D ist die Hauptursache für Hyperkalzämie bei Sarkoidose und Überproduktion durch Sarkoid-Granulomata. Gamma-Interferon aus aktivierten Lymphozyten und Makrophagen spielt eine wichtige Rolle bei der Synthese von 1 alpha, 25(OH)2D3. Hyperkalziurie (übermäßige Sekretion von Kalzium im Urin) und Hyperkalzämie (eine zu hohe Menge an Kalzium im Blut) sind bei <10% der Personen zu beobachten und resultieren wahrscheinlich aus der erhöhten Produktion von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D. Schilddrüsenfunktionsstörungen treten in 4,2-4,6% der Fälle auf. Die Parotisvergrößerung tritt bei etwa 5-10% der Personen auf. Bilaterales Engagement ist die Regel. Die Drüse ist in der Regel nicht zart, sondern fest und glatt. Ein trockener Mund kann auftreten, andere exokrine Drüsen sind nur selten betroffen. Die Augen, ihre Drüsen oder die Ohrspeicheldrüsen sind in 20-50% der Fälle betroffen.

Magen-Darm und Urogenitalbereich

Symptomatische GI-Beteiligung tritt bei weniger als 1% der Personen auf (beachten Sie, dass dies der Fall ist, wenn man die Leber ausschließt), und am häufigsten ist der Magen betroffen, obwohl in einem kleinen Teil der Fälle auch der Dünndarm betroffen sein kann. Studien bei der Autopsie haben gezeigt, dass weniger als 10% der Menschen an der GI beteiligt sind. Diese Fälle würden wahrscheinlich die Morbus Crohn nachahmen, eine häufiger intestinale Granulomatose. Etwa 1-3% der Menschen haben Hinweise auf eine Beteiligung der Bauchspeicheldrüse bei der Autopsie. Symptomatische Nierenbeteiligung tritt in nur 0,7% der Fälle auf, obwohl bei bis zu 22% der Menschen Hinweise auf eine Nierenbeteiligung bei der Autopsie vorliegen und ausschließlich bei chronischen Erkrankungen auftreten. Symptomatische Nierenbeteiligung ist in der Regel Nephrocalcinose, obwohl die granulomatöse interstitielle Nephritis, die mit reduzierter Kreatininin-Clearance und geringer Proteinurie einhergeht, eine knappe Sekunde ist. Weniger häufig können Nebenhoden, Hoden, Prostata, Eierstöcke, Eileiter, Gebärmutter oder die Vulva betroffen sein, letztere kann Juckreiz verursachen. Hodenbeteiligung wurde bei etwa 5% der Menschen bei der Autopsie gemeldet. Bei Männern kann Sarkoidose zu Unfruchtbarkeit führen. Etwa 70% der Menschen haben Granulome in der Leber, obwohl nur in etwa 20-30% der Fälle Leberfunktionstestanomalien, die diese Tatsache widerspiegeln, beobachtet werden. Etwa 5-15% der Personen zeigen eine Hepatomegalie, also eine vergrößerte Leber. Nur 5-30% der Fälle von Leberbeteiligung sind symptomatisch. Normalerweise reflektieren diese Änderungen ein cholestatisches Muster und schließen erhöhte Niveaus der alkalischen Phosphatase ein (die die allgemeinste Leberfunktionstestanomalie ist, die in Personen mit Sarkoidose gesehen wird), während Bilirubin und Aminotransferases nur leicht erhöht werden. Gelbsucht ist selten.

Blut

Abnormale Bluttests sind häufig und machen über 50% der Fälle aus, sind aber nicht diagnostisch. Lymphopenie ist die häufigste Blutanomalie bei Sarkoidose. Anämie tritt bei etwa 20% der Menschen mit Sarkoidose auf. Leukopenie ist seltener und tritt bei noch weniger Personen auf, ist aber selten schwerwiegend. Thrombozytopenie und hämolytische Anämie sind recht selten. In Ermangelung einer Splenomegalie kann die Leukopenie die Beteiligung des Knochenmarks widerspiegeln, aber der häufigste Mechanismus ist eine Umverteilung von Blut-T-Zellen zu Krankheitsstellen. Weitere unspezifische Befunde sind Monozytose, die in der Mehrzahl der Sarkoidosefälle auftritt, erhöhte Leberenzyme oder alkalische Phosphatase. Menschen mit Sarkoidose haben oft immunologische Anomalien wie Allergien gegen Antigene wie Candida oder gereinigte Proteinderivate (PPD). Die polyklonale Hypergammaglobulinämie ist ebenfalls eine recht häufige immunologische Anomalie bei Sarkoidose. Die Lymphadenopathie (geschwollene Drüsen) ist bei Sarkoidose häufig und tritt in 15% der Fälle auf. Intrathorakale Knoten sind bei 75 bis 90% aller Menschen vergrößert; in der Regel handelt es sich dabei um die Hilarknoten, aber die paratrachealen Knoten sind häufig beteiligt. Die periphere Lymphadenopathie ist sehr häufig, vor allem im Bereich der Halswirbelsäule (die häufigste Kopf- und Halsmanifestation der Erkrankung), der Achselhöhle, des Epitrochlears und der Leistenknoten. Etwa 75% der Fälle zeigen eine mikroskopische Beteiligung der Milz, obwohl nur in etwa 5-10% der Fälle eine Splenomegalie auftritt.

Knochen, Gelenke und Muskeln

Sarkoidose kann an Gelenken, Knochen und Muskeln beteiligt sein. Dies führt zu einer Vielzahl von Muskel-Skelett-Beschwerden, die über verschiedene Mechanismen wirken. Etwa 5-15% der Fälle betreffen die Knochen, Gelenke oder Muskeln. Arthritische Syndrome können auf zwei Arten kategorisiert werden: als akut oder chronisch. Sarkoidose-Patienten mit akuter Arthritis haben oft auch bilaterale Hilar-Lymphadenopathie und Erythema nodosum. Diese drei assoziierten Syndrome treten beim Löfgren-Syndrom häufig gemeinsam auf. Die Arthritissymptome des Löfgren-Syndroms treten am häufigsten in den Knöcheln auf, gefolgt von den Knien, Handgelenken, Ellenbogen und Mittelhandgelenken. In der Regel liegt keine echte Arthritis vor, sondern eine Periarthritis tritt als Schwellung des Weichgewebes um die Gelenke herum auf, die mit ultrasonographischen Methoden sichtbar wird. Diese Gelenksymptome neigen dazu, der Entstehung von Erythema nodosum voranzuschreiten oder sie treten gleichzeitig auf. Auch wenn das Erythema nodosum fehlt, kann die Kombination von Hilar-Lymphadenopathie und Knöchelperiarthritis als eine Variante des Löfgren-Syndroms angesehen werden. Enthesitis tritt auch bei etwa einem Drittel der Patienten mit akuter Sarkoid-Arthritis auf und betrifft vor allem die Achillessehne und die Fersen. Die Weichteilschwellung der Knöchel kann ausgeprägt sein, und die Biopsie dieses Weichgewebes zeigt keine Granulome, sondern eine Pannikulitis, die dem Erythema nodosum ähnlich ist. Chronische Sarkoid-Arthritis tritt in der Regel bei einer diffusen Organbeteiligung auf. Die Knöchel, Knie, Handgelenke, Ellbogen und Hände können alle in der chronischen Form betroffen sein, und oft zeigt sich dies in einem polyartikulären Muster. Dactylitis ähnlich wie bei der Psoriasis-Arthritis, die mit Schmerzen, Schwellungen, Hauterythemen und Knochenveränderungen einhergeht, kann ebenfalls auftreten. Die Entwicklung der Jaccoud-Arthropathie (eine nicht erosive Deformität) ist sehr selten zu beobachten. Knochenbeteiligung bei Sarkoidose wurde in 1-13% der Fälle berichtet. Die häufigsten Beteiligungsstellen sind die Hände und Füße, während die Wirbelsäule weniger häufig betroffen ist. Die Hälfte der Patienten mit knöchernen Läsionen leidet unter Schmerzen und Steifheit, während die andere Hälfte asymptomatisch bleibt. Die Periostitis ist bei der Sarkoidose selten und tritt am Oberschenkelknochen auf.

Ursache

Die genaue Ursache der Sarkoidose ist nicht bekannt. Die aktuelle Arbeitshypothese ist, dass bei genetisch anfälligen Personen Sarkoidose durch Veränderung der Immunantwort nach Exposition gegenüber einem Umwelt-, Berufs- oder Infektionserreger verursacht wird. Einige Fälle können durch die Behandlung mit TNF-Inhibitoren wie Etanercept verursacht werden.

Genetik

Die Erblichkeit der Sarkoidose variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit. Etwa 20% der Afroamerikaner mit Sarkoidose haben ein Familienmitglied mit dieser Erkrankung, während der Anteil der Europäer bei etwa 5% liegt. Zusätzlich haben Geschwister und Eltern von Sarkoidosefällen bei Afroamerikanern, die eine schwerere und chronischere Erkrankung zu erleben scheinen, ein etwa 2,5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Erkrankung. Untersuchungen zur genetischen Suszeptibilität ergaben viele Kandidatengene, aber nur wenige wurden durch weitere Untersuchungen bestätigt und es sind keine verlässlichen genetischen Marker bekannt. Das derzeit interessanteste Kandidatengen ist BTNL2; mehrere HLA-DR-Risikoallele werden ebenfalls untersucht. Bei persistierender Sarkoidose kooperiert der HLA-Haplotyp HLA-B7-DR15 entweder bei einer Erkrankung oder ein anderes Gen zwischen diesen beiden Loci ist assoziiert. Bei nicht persistierenden Erkrankungen besteht eine starke genetische Assoziation mit HLA DR3-DQ2. Herzsarkoid wurde an TNFA-Varianten angeschlossen.

Infektionserreger

Mehrere Infektionserreger scheinen signifikant mit Sarkoidose assoziiert zu sein, aber keine der bekannten Assoziationen ist spezifisch genug, um auf eine direkte ursächliche Rolle hinzuweisen. Die wichtigsten infektiösen Erreger sind: Mykobakterien, Pilze, Borrelien und Rickettsien. Eine Meta-Analyse zur Untersuchung der Rolle von Mykobakterien bei Sarkoidose ergab, dass sie in 26,4 % der Fälle vorhanden waren, aber auch eine mögliche Verzerrung der Publikation festgestellt wurde, so dass die Ergebnisse einer weiteren Bestätigung bedürfen. Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase wurde als möglicher Antigen-Katalysator der Sarkoidose identifiziert. Die Krankheit wurde auch durch Übertragung über Organtransplantationen gemeldet.

Autoimmun

Assoziation von Autoimmunerkrankungen wurde häufig beobachtet. Der genaue Mechanismus dieser Beziehung ist nicht bekannt, aber einige Beweise sprechen für die Hypothese, dass dies eine Folge der Th1-Lymphokin-Prävalenz ist. Tests der verzögerten kutanen Überempfindlichkeit wurden zur Messung der Progression verwendet.

Pathophysiologie

Granulomatöse Entzündung ist in erster Linie durch Anhäufung von Monozyten, Makrophagen und aktivierten T-Lymphozyten gekennzeichnet, mit erhöhter Produktion von wichtigen Entzündungsmediatoren, TNF, IFN-γ, IL-2, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, IL-23 und TGF-β, was auf eine Th1-vermittelte Immunantwort hinweist. Sarkoidose hat paradoxe Auswirkungen auf Entzündungsprozesse; sie ist gekennzeichnet durch erhöhte Makrophagen- und CD4-Helfer-T-Zell-Aktivierung, was zu einer beschleunigten Entzündung führt, aber die Immunantwort auf Antigenherausforderungen wie Tuberkulin wird unterdrückt. Dieser paradoxe Zustand der gleichzeitigen Hyper- und Hypoaktivität deutet auf einen Zustand der Anergie hin. Die Anergie kann auch für das erhöhte Infektions- und Krebsrisiko verantwortlich sein. Die regulatorischen T-Lymphozyten in der Peripherie von Sarkoidgranulomen scheinen die IL-2-Sekretion zu unterdrücken, die den Zustand der Anergie verursacht, indem sie antigenspezifische Gedächtnisreaktionen verhindern. Schaumann-Körper bei Sarkoidose sind Kalzium- und Proteineinschlüsse in Langhans Riesenzellen als Teil eines Granuloms. Während TNF eine wichtige Rolle bei der Bildung von Granulomen spielt (was durch die Erkenntnis unterstützt wird, dass in Tiermodellen der Mykobakterien-Granulombildung die Hemmung der Granulombildung entweder durch TNF oder IFN-γ gehemmt wird), kann und wird Sarkoidose bei Personen, die mit TNF-Antagonisten wie Etanercept behandelt werden, immer noch auftreten. B-Zellen spielen wahrscheinlich auch eine Rolle in der Pathophysiologie der Sarkoidose. Die Serumwerte der löslichen HLA Klasse I Antigene und ACE sind bei Personen mit Sarkoidose höher. Ebenso ist das Verhältnis von CD4/CD8 T-Zellen in der bronchoalveolären Lavage bei Personen mit pulmonaler Sarkoidose (in der Regel >3,5) höher, obwohl es in einigen Fällen normal oder sogar abnormal niedrig sein kann. Die Serum-ACE-Werte korrelieren in der Regel mit der Gesamtgranulombelastung. Fälle von Sarkoidose wurden auch als Teil des Immunrekonstitutionssyndroms von HIV berichtet, das heißt, wenn Menschen eine Behandlung für HIV erhalten, wird ihr Immunsystem zurückgeschlagen und das Ergebnis ist, dass es beginnt, die Antigene von opportunistischen Infektionen anzugreifen, die vor dem Rückprall gefangen wurden, und die resultierende Immunantwort beginnt, gesundes Gewebe zu schädigen.

Diagnose

Die Diagnose der Sarkoidose ist eine Frage des Ausschlusses, da es keinen spezifischen Test für die Erkrankung gibt. Zum Ausschluss von Sarkoidose in einem Fall mit Lungensymptomen kann eine Thoraxröntgenaufnahme, eine CT-Untersuchung der Brust, eine PET-Untersuchung, eine CT-gesteuerte Biopsie, eine Mediastinoskopie, eine offene Lungenbiopsie, eine Bronchoskopie mit Biopsie, ein endobronchialer Ultraschall und ein endoskopischer Ultraschall mit Feinnadelaspiration der mediastinalen Lymphknoten (EBUS FNA) erforderlich sein. Gewebe aus der Lymphknotenbiopsie wird sowohl einer Durchflusszytometrie unterzogen, um Krebs auszuschließen, als auch speziellen Färbungen (säurefester Bazillenfärbung und Gömöri-Methenamin-Silberfärbung), um Mikroorganismen und Pilze auszuschließen. Serummarker für Sarkoidose sind: Serum-Amyloid A, löslicher Interleukin-2-Rezeptor, Lysozym, Angiotensin-Konvertierungsenzym und das Glykoprotein KL-6. Angiotensin-umwandelnde Enzyme werden zur Überwachung der Sarkoidose eingesetzt. Eine bronchoalveoläre Lavage kann ein erhöhtes (von mindestens 3,5) CD4/CD8 T-Zellverhältnis aufweisen, was auf eine pulmonale Sarkoidose hindeutet (aber nicht belegt). In mindestens einer Studie wurde das induzierte Sputumverhältnis von CD4/CD8 und TNF-Spiegel mit denen in der Spülflüssigkeit korreliert. Eine sarkoidoseartige Lungenerkrankung, die als granulomatös-lymphozytäre interstitielle Lungenerkrankung bezeichnet wird, kann bei Patienten mit häufiger variabler Immunschwäche (CVID) beobachtet werden, weshalb die Serumantikörperspiegel gemessen werden sollten, um CVID auszuschließen. Die Differentialdiagnose umfasst Metastasen, Lymphome, septische Embolie, rheumatische Knoten, Granulomatose mit Polyangiitis, Varizelleninfektion, Tuberkulose und atypische Infektionen wie Mycobacterium avium complex, Cytomegalovirus und Kryptokokken. Sarkoidose wird am häufigsten mit neoplastischen Erkrankungen, wie z.B. Lymphomen, oder mit Erkrankungen verwechselt, die auch durch einen einkernigen, granulomatösen Entzündungsprozess gekennzeichnet sind, wie z.B. Mykobakterien- und Pilzerkrankungen. Die Röntgenaufnahmen der Brust sind in vier Phasen unterteilt:
  1. bihilare Lymphadenopathie
  2. bihilare Lymphadenopathie und retikulonodulare Infiltrate
  3. bilaterale Lungeninfiltrate
  4. Fibrozystische Sarkoidose typischerweise mit Aufwärtshilarretraktion, zystischen und bullösen Veränderungen
Obwohl Menschen mit Röntgenaufnahmen im Stadium 1 die akute oder subakute, reversible Form der Erkrankung haben, haben die Menschen mit den Stadien 2 und 3 oft die chronische, progressive Erkrankung; diese Muster stellen keine aufeinanderfolgenden "Stadien" der Sarkoidose dar. Daher ist diese Kategorisierung, abgesehen von epidemiologischen Zwecken, meist von historischem Interesse. Bei der Sarkoidose, die in der kaukasischen Bevölkerung auftritt, sind Hilaradenopathie und Erythema nodosum die häufigsten Anfangssymptome. In dieser Population ist eine Biopsie des Gastrocnemiusmuskels ein nützliches Hilfsmittel bei der korrekten Diagnose der Person. Das Vorhandensein eines nicht-käsigen epithelioiden Granuloms in einer Gastrocnemiusprobe ist ein definitiver Beweis für Sarkoidose, da andere Tuberkulose- und Pilzerkrankungen in diesem Muskel äußerst selten auftreten.

Klassifizierung

Die Sarkoidose kann in die folgenden Typen eingeteilt werden:
  • Ringförmige Sarkoidose
  • Erythrodermische Sarkoidose
  • Ichthyosiforme Sarkoidose
  • Hypopigmentierte Sarkoidose
  • Löfgren-Syndrom
  • Lupus pernio
  • Morpheaforme Sarkoidose
  • Mukosale Sarkoidose
  • Neurosarkoidose
  • Päpstlicher Sarkoid
  • Narbensarkoid
  • Subkutane Sarkoidose
  • Systemische Sarkoidose
  • Ulzerative Sarkoidose

Behandlung

Die Behandlung der Sarkoidose ist je nach Patient sehr unterschiedlich. Mindestens die Hälfte der Patienten benötigt keine systemische Therapie. Die meisten Personen (>75%) benötigen nur eine symptomatische Behandlung mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs) wie Ibuprofen oder Aspirin. Bei Personen mit Lungensymptomen, sofern die Atemwegserkrankung nicht verheerend ist, wird die aktive Lungen-Sarkoidose in der Regel zwei bis drei Monate lang ohne Therapie beobachtet; wenn die Entzündung nicht spontan abklingt, wird eine Therapie eingeleitet. Zu den wichtigsten Kategorien von Medikamenten gehören Glukokortikoide, Antimetabolite, biologische Wirkstoffe, insbesondere monoklonale Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper, und seit kurzem auch spezifische Antibiotika-Kombinationen und mesenchymale Stammzellen. Wenn eine medikamentöse Intervention angezeigt ist, wird häufig ein schrittweiser Ansatz verwendet, um Alternativen in der Reihenfolge der zunehmenden Nebenwirkungen zu untersuchen und potenziell toxische Wirkungen zu überwachen. Kortikosteroide, meist Prednison oder Prednisolon, sind seit vielen Jahren die Standardtherapie. Bei einigen Menschen kann diese Behandlung den Krankheitsverlauf verlangsamen oder umkehren, aber andere Menschen sprechen nicht auf eine Steroidtherapie an. Der Einsatz von Kortikosteroiden bei leichten Erkrankungen ist umstritten, da die Erkrankung in vielen Fällen spontan auftritt.

Antimetabolite

Antimetabolite, auch als steroidschonende Mittel eingestuft, wie Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolsäure und Leflunomid werden häufig als Alternative zu Kortikosteroiden eingesetzt. Von diesen wird Methotrexat am häufigsten verwendet und untersucht. Methotrexat gilt als Erstlinientherapie bei Neurosarkoidose, oft in Verbindung mit Kortikosteroiden. Die Langzeitbehandlung mit Methotrexat ist bei etwa 10% der Menschen mit Leberschäden verbunden und kann daher bei Menschen mit Leberbeteiligung ein erhebliches Problem darstellen und erfordert eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Methotrexat kann auch zu einer Lungentoxizität (Lungenschädigung) führen, obwohl dies recht selten ist und häufiger die durch Sarkoidose verursachte Leukopenie verfälschen kann. Aufgrund dieser Sicherheitsbedenken wird oft empfohlen, Methotrexat mit Folsäure zu kombinieren, um Toxizität zu vermeiden. Die Behandlung mit Azathioprin kann auch zu Leberschäden führen. Leflunomid wird als Ersatz für Methotrexat verwendet, möglicherweise wegen seiner angeblich geringeren Lungentoxizität. Mycophenolsäure wurde erfolgreich bei Uvealsarkoidose, Neurosarkoidose (insbesondere ZNS-Sarkoidose; minimal wirksam bei Sarkoidose-Myopathie) und Lungen-Sarkoidose eingesetzt.

Immunsuppressiva

Da die Granulome durch Ansammlungen von Immunsystemzellen, insbesondere T-Zellen, verursacht werden, gab es einige Erfolge mit Immunsuppressiva (wie Cyclophosphamid, Cladribin, Chlorambucil und Cyclosporin), immunmodulatorische (Pentoxifyllin und Thalidomid) und Anti-Tumor-Nekrosefaktor-Behandlung (wie Infliximab, Etanercept, Golimumab und Adalimumab). In einer klinischen Studie konnte Cyclosporin, das der Prednisonbehandlung hinzugefügt wurde, keinen signifikanten Nutzen gegenüber Prednison allein bei Menschen mit pulmonaler Sarkoidose zeigen, obwohl es Hinweise auf eine erhöhte Toxizität durch den Zusatz von Cyclosporin zur Steroidbehandlung gab, einschließlich Infektionen, bösartige Erkrankungen (Krebserkrankungen), Bluthochdruck und Nierenfunktionsstörungen. Ebenso werden Chlorambucil und Cyclophosphamid wegen ihrer hohen Toxizität, insbesondere wegen ihres Potenzials für bösartige Erkrankungen, nur selten zur Behandlung von Sarkoidose eingesetzt. Infliximab wurde erfolgreich zur Behandlung der pulmonalen Sarkoidose in klinischen Studien bei einer Reihe von Personen eingesetzt. Etanercept hingegen konnte in einigen klinischen Studien keine signifikante Wirksamkeit bei Menschen mit Uvealsarkoidose nachweisen. Ebenso hat Golimumab keinen Nutzen bei Personen mit pulmonaler Sarkoidose gezeigt. In einer klinischen Studie mit Adalimumab wurde bei etwa der Hälfte der Patienten ein Behandlungserfolg festgestellt, der demjenigen mit Infliximab ähnlich ist, aber da Adalimumab ein besseres Verträglichkeitsprofil aufweist, kann es gegenüber Infliximab bevorzugt werden.

Spezifische Organbehandlungen

Ursodeoxycholsäure wurde erfolgreich zur Behandlung von Fällen mit Leberbeteiligung eingesetzt. Thalidomid wurde auch erfolgreich in einer klinischen Studie zur Behandlung von therapieresistentem Lupus pernio erprobt, was auf seine Anti-TNF-Aktivität zurückzuführen sein könnte, obwohl es keine Wirksamkeit in einer klinischen Studie zur Lungen-Sarkoidose zeigte. Hautkrankheiten können mit Antimalariamitteln (wie Chloroquin und Hydroxychloroquin) und dem Tetracyclin-Antibiotikum Minocyclin erfolgreich behandelt werden. Antimalariamittel haben sich auch bei der Behandlung von Sarkoidose induzierter Hyperkalzämie und Neurosarkoidose bewährt. Die langfristige Anwendung von Malariamitteln ist jedoch durch ihr Potenzial zur irreversiblen Erblindung und damit die Notwendigkeit eines regelmäßigen ophthalmologischen Screenings begrenzt. Diese Toxizität ist bei Hydroxychloroquin meist weniger problematisch als bei Chloroquin, obwohl Hydroxychloroquin die Glukosehomöostase stören kann. Vor kurzem wurden selektive Phosphodiesterase-4-Inhibitoren wie Apremilast (ein Thalidomid-Derivat), Roflumilast und der weniger subtyp-selektive PDE4-Inhibitor, Pentoxifyllin, zur Behandlung von Sarkoidose getestet, wobei erfolgreiche Ergebnisse mit Apremilast bei kutaner Sarkoidose in einer kleinen Open-Label-Studie erzielt wurden. Pentoxifyllin wurde erfolgreich zur Behandlung akuter Krankheiten eingesetzt, obwohl seine Anwendung durch seine gastrointestinale Toxizität (meist Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) stark eingeschränkt ist. Fallberichte belegen die Wirksamkeit von Rituximab, einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einer klinischen Studie, in der Atorvastatin zur Behandlung von Sarkoidose untersucht wird. Es wurde berichtet, dass ACE-Hemmer eine Remission bei der kutanen Sarkoidose und eine Verbesserung der pulmonalen Sarkoidose verursachen, einschließlich einer Verbesserung der Lungenfunktion, der Remodellierung des Lungenparenchyms und der Prävention von Lungenfibrose in separaten Fallserien. Es wurde festgestellt, dass Nikotinpflaster bei Sarkoidose-Patienten entzündungshemmende Wirkungen haben, obwohl die Frage, ob sie krankheitsmodifizierende Wirkungen hatten, weiter untersucht werden muss. Die antimycobakterielle Behandlung (Medikamente zur Abtötung von Mykobakterien, den Erregern von Tuberkulose und Lepra) hat sich in einer klinischen Studie auch bei der Behandlung der chronischen Sarkoidose (d.h. der Haut) bewährt. Quercetin wurde auch zur Behandlung der pulmonalen Sarkoidose mit einigen frühen Erfolgen in einer kleinen Studie getestet. Wegen ihrer Seltenheit ist die Behandlung der männlichen Fortpflanzungstrakt-Sarkoidose umstritten. Da die Differentialdiagnose Hodenkrebs einschließt, empfehlen einige eine Orchiektomie, auch wenn Sarkoidose in anderen Organen vorliegt. Im neueren Ansatz wurden Hoden-, Nebenhodenbiopsie und Resektion der größten Läsion vorgeschlagen.

Symptome

Menschen mit Sarkoidose können eine Reihe von Symptomen haben, die nicht mit objektiven physischen Anzeichen einer Krankheit übereinstimmen, aber dennoch die Lebensqualität beeinträchtigen. Physikalische Therapie, Rehabilitation und Beratung können helfen, Dekonditionierung zu vermeiden,:733 und die soziale Teilhabe, das psychische Wohlbefinden und das Aktivitätsniveau zu verbessern. Schlüsselaspekte sind die Vermeidung von Übungsintoleranz und Muskelschwäche:734 Es hat sich gezeigt, dass geringes oder mäßiges körperliches Training die Müdigkeit, die psychische Gesundheit und die körperliche Funktionsfähigkeit bei Sarkoidose ohne Nebenwirkungen verbessert. Inspiratorisches Muskeltraining hat auch die Wahrnehmung schwerer Müdigkeit bei Patienten mit frühen Stadien der Sarkoidose verringert und die funktionelle und maximale Belastbarkeit sowie die Atemmuskulatur verbessert. Die Dauer, die Häufigkeit und die körperliche Intensität der Übung muss Beeinträchtigungen wie Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Müdigkeit berücksichtigen. Neurostimulanzien wie Methylphenidat und Modafinil haben eine gewisse Wirksamkeit als Ergänzung zur Behandlung von Sarkoidosemüdigkeit gezeigt:733 Behandlungen für symptomatische neuropathische Schmerzen bei Sarkoidose-Patienten sind ähnlich wie bei anderen Ursachen und umfassen Antidepressiva, Antikonvulsiva und Opioide mit verlängerter Freisetzung, wobei jedoch nur 30-60% der Patienten eine begrenzte Schmerzlinderung erfahren.

Prognose

Die Erkrankung kann spontan zurückgehen oder chronisch werden, mit Exazerbationen und Remissionen. Bei manchen Menschen kann es zu Lungenfibrose und Tod kommen. In gutartigen Fällen kann eine Remission innerhalb von 24 bis 36 Monaten ohne Behandlung auftreten. Einige Fälle können jedoch mehrere Jahrzehnte andauern. Zwei Drittel der Betroffenen erreichen eine Remission innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose. Wenn das Herz betroffen ist, ist die Prognose in der Regel ungünstiger, obwohl Kortikosteroide bei der Verbesserung der AV-Leitung wirksam erscheinen. Die Prognose ist bei Afroamerikanern tendenziell ungünstiger als bei weißen Amerikanern. In einer schwedischen bevölkerungsbezogenen Analyse hatte die Mehrheit der Fälle, die bei der Diagnose keine schwere Krankheit hatten, eine vergleichbare Mortalität wie die allgemeine Bevölkerung. Das Risiko für einen vorzeitigen Tod war bei einer kleineren Gruppe von Fällen mit schwerer Erkrankung bei der Diagnose deutlich erhöht (2,3-fach). Einige Studien aus den 90er Jahren zeigten, dass Personen mit Sarkoidose ein deutlich erhöhtes Risiko für Krebs haben, insbesondere Lungenkrebs, Lymphome und Krebs in anderen Organen, von denen bekannt ist, dass sie bei Sarkoidose betroffen sind. Beim Sarkoidose-Lymphom-Syndrom folgt auf die Sarkoidose die Entwicklung einer lymphoproliferativen Erkrankung wie dem Non-Hodgkin-Lymphom. Dies kann auf die zugrunde liegenden immunologischen Anomalien zurückzuführen sein, die während des Sarkoidose-Prozesses auftreten. Sarkoidose kann auch Krebs folgen oder gleichzeitig mit Krebs auftreten. Es gibt Berichte über Haarzell-Leukämie, akute myeloische Leukämie und akute myeloblastische Leukämie im Zusammenhang mit Sarkoidose. Manchmal kann Sarkoidose, auch unbehandelt, durch opportunistische Infektionen erschwert werden.

Epidemiologie

Sarkoidose betrifft am häufigsten junge Erwachsene beiderlei Geschlechts, obwohl Studien mehr Fälle bei Frauen gemeldet haben. Die Inzidenz ist bei Personen unter 40 Jahren am höchsten und in der Altersgruppe von 20 bis 29 Jahren am höchsten; ein zweiter Spitzenwert wird bei Frauen über 50 Jahren beobachtet. Sarkoidose tritt weltweit bei allen Rassen mit einer durchschnittlichen Inzidenz von 16,5 pro 100.000 bei Männern und 19 pro 100.000 bei Frauen auf. Die Krankheit tritt am häufigsten in nordeuropäischen Ländern auf und die höchste jährliche Inzidenz von 60 pro 100.000 ist in Schweden und Island zu finden. Im Vereinigten Königreich liegt die Prävalenz bei 16 von 100.000. In den Vereinigten Staaten ist Sarkoidose bei Menschen afrikanischer Abstammung häufiger als bei Kaukasiern, mit einer jährlichen Inzidenz von 35,5 bzw. 10,9 pro 100.000. Sarkoidose ist in Südamerika, Spanien, Indien, Kanada und den Philippinen weniger verbreitet. Es kann eine höhere Anfälligkeit für Sarkoidose bei Zöliakie geben. Ein Zusammenhang zwischen den beiden Erkrankungen wurde vorgeschlagen. Es wurde auch ein saisonales Clustering bei Sarkoidose-betroffenen Personen beobachtet. In Griechenland treten etwa 70% der Diagnosen jedes Jahr zwischen März und Mai auf, in Spanien etwa 50% der Diagnosen zwischen April und Juni, und in Japan wird sie meist im Juni und Juli diagnostiziert. Die weltweit unterschiedliche Inzidenz kann zumindest teilweise auf das Fehlen von Screening-Programmen in bestimmten Regionen der Welt und das überschattende Vorhandensein anderer granulomatöser Krankheiten, wie z.B. Tuberkulose, zurückzuführen sein, die die Diagnose von Sarkoidose stören können, wo sie weit verbreitet sind. Es kann auch Unterschiede in der Schwere der Krankheit zwischen Menschen verschiedener Ethnien geben. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die Darstellung bei Menschen afrikanischer Herkunft schwerer und weiter verbreitet sein könnte als bei Kaukasiern, die eher asymptomatisch erkrankt sind. Die Manifestation scheint je nach Rasse und Geschlecht etwas anders zu sein. Erythema nodosum ist bei Männern weitaus häufiger als bei Frauen und Kaukasiern als bei anderen Rassen. Bei Japanern ist die ophthalmologische und kardiale Beteiligung häufiger als bei anderen Rassen. Es ist häufiger in bestimmten Berufen, nämlich Feuerwehrleute, Erzieher, Militärpersonal, Personen, die in Branchen arbeiten, in denen Pestizide verwendet werden, Strafverfolgungsbehörden und Gesundheitspersonal. Im Jahr nach den Anschlägen vom 11. September hat sich die Sarkoidose-Inzidenz vervierfacht (auf 86 Fälle pro 100.000).

Geschichte

Es wurde erstmals 1877 von Dr. Jonathan Hutchinson, einem Dermatologen, als eine Erkrankung beschrieben, die rote, erhobene Ausschläge im Gesicht, an den Armen und Händen verursacht. 1889 wurde der Begriff Lupus pernio von Dr. Ernest Besnier, einem weiteren Dermatologen, geprägt. Später im Jahre 1892 wurde die Histologie von Lupus pernio definiert. Im Jahre 1902 wurde die Knochenbeteiligung erstmals von einer Gruppe von drei Ärzten beschrieben. Zwischen 1909 und 1910 wurde die Uveitis bei Sarkoidose erstmals beschrieben und 1915 von Dr. Schaumann betont, dass es sich um eine systemische Erkrankung handelt. Im selben Jahr wurde auch die Lungenbeteiligung beschrieben. Im Jahre 1937 wurde das Uveoparotid-Fieber erstmals beschrieben und ebenfalls 1941 das Löfgren-Syndrom. 1958 wurde die erste internationale Sarkoidosekonferenz in London einberufen, ebenso die erste US-Sarkoidosekonferenz in Washington, DC im Jahr 1961. Es wurde auch Besnier-Boeck-Krankheit oder Besnier-Boeck-Schaumann-Krankheit genannt.

Etymologie

Das Wort "Sarkoidose" kommt aus dem Griechischen [σάρκο-] sarcο- bedeutet "Fleisch", das Suffix -(e)ido (aus dem Griechischen εἶδος -eidos[das Anfangsbuchstaben e im Englischen als Diphthong epsilon-iota steht für ein langes "i" = englisches ee]) bedeutet "Typ", "ähnelt" oder "wie", und -sis, ein übliches Suffix im Griechischen "Zustand". So bedeutet das ganze Wort "ein Zustand, der dem rohen Fleisch ähnelt". Die ersten Fälle von Sarkoidose, die in Skandinavien als neue pathologische Einheit erkannt wurden, zeigten Ende des 19. Jahrhunderts Hautknötchen, die an kutane Sarkome erinnerten, daher der Name.

Gesellschaft und Kultur

Die World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) ist eine Organisation von Ärzten, die sich mit der Diagnose und Behandlung von Sarkoidose und ähnlichen Erkrankungen befassen. WASOG veröffentlicht die Zeitschrift Sarkoidose, Vaskulitis und diffuse Lungenerkrankungen. Darüber hinaus unterstützt die Stiftung für Sarkoidoseforschung (FSR) die Erforschung der Sarkoidose und ihrer Behandlungsmöglichkeiten. Es gab Bedenken, dass die Rettungskräfte des World Trade Center ein erhöhtes Risiko für Sarkoidose haben. Komiker und Schauspieler Bernie Mac hatte Sarkoidose. Im Jahr 2005 erwähnte er, dass die Krankheit in Remission sei. Sein Tod am 9. August 2008 wurde durch Komplikationen einer Lungenentzündung verursacht, die durch eine Lungenvernarbung infolge seiner Sarkoidose ausgelöst wurde. In einem Brief an die britische Medizinzeitschrift The Lancet aus dem Jahr 2014 wurde vorgeschlagen, dass der französische Revolutionsführer Maximilien Robespierre Sarkoidose gehabt haben könnte, die ihn während seiner Zeit als Chef der Herrschaft des Terrors beeinträchtigt hat.

Schwangerschaft

Die Sarkoidose verhindert in der Regel keine erfolgreiche Schwangerschaft und Entbindung; der Anstieg des Östrogenspiegels während der Schwangerschaft kann sogar einen leicht positiven immunmodulatorischen Effekt haben. In den meisten Fällen ist der Krankheitsverlauf von einer Schwangerschaft unbeeinflusst, wobei in einigen wenigen Fällen eine Besserung und in sehr wenigen Fällen eine Verschlechterung der Symptome zu verzeichnen ist, obwohl eine Reihe von Immunsuppressiva (wie Methotrexat, Cyclophosphamid und Azathioprin) bei der kortikosteroid-refraktären Sarkoidose als Teratogene bekannt sind.

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