Rheumatisches Fieber

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Anzeichen und Symptome

Die Krankheit entwickelt sich typischerweise zwei bis vier Wochen nach einer Halsentzündung. Zu den Symptomen gehören: Fieber, schmerzhafte Gelenke, wobei sich die betroffenen Gelenke mit der Zeit verändern, unwillkürliche Muskelbewegungen und gelegentlich ein charakteristischer, nicht juckender Ausschlag, der als Erythema marginatum bekannt ist. In etwa der Hälfte der Fälle ist das Herz betroffen. Eine Schädigung der Herzklappen tritt in der Regel erst nach mehreren Infarkten auf, kann aber gelegentlich nach einem einzigen Fall von HF auftreten. Die geschädigten Klappen können zu einer Herzinsuffizienz führen und auch das Risiko von Vorhofflimmern und Infektionen der Klappen erhöhen.

Pathophysiologie

Rheumatisches Fieber ist eine systemische Erkrankung des Bindegewebes um die Arteriolen und kann nach einer unbehandelten Streptokokken-Infektion des Rachens auftreten, insbesondere aufgrund von Streptokokken der Gruppe A (GAS), Streptococcus pyogenes. Es wird angenommen, dass sie durch eine Antikörper-Kreuzreaktivität verursacht wird. Diese Kreuzreaktivität ist eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ II und wird als molekulare Mimikry bezeichnet. Gewöhnlich bleiben selbstreaktive B-Zellen in der Peripherie ohne T-Zell-Ko-Stimulation anergisch. Während einer Streptokokken-Infektion präsentieren reife antigenpräsentierende Zellen wie B-Zellen das bakterielle Antigen gegenüber CD4+T-Zellen, die sich zu T2-Helferzellen differenzieren. Helfer-T2-Zellen aktivieren anschließend die B-Zellen zu Plasmazellen und induzieren die Produktion von Antikörpern gegen die Zellwand von Streptokokken. Die Antikörper können jedoch auch gegen das Myokard und die Gelenke reagieren und die Symptome des rheumatischen Fiebers hervorrufen. S. pyogenes ist eine Spezies aerober, kokken- und grampositiver Bakterien, die nicht beweglich sind, keine Sporen bilden und Ketten und große Kolonien bilden. S. pyogenes hat eine Zellwand aus verzweigten Polymeren, die manchmal M-Protein enthalten, einen Virulenzfaktor, der stark antigenisch ist. Die Antikörper, die das Immunsystem gegen das M-Protein erzeugt, können mit dem Herzmuskelzellprotein Myosin, dem Herzmuskelglykogen und den glatten Muskelzellen der Arterien kreuzreagieren, wodurch die Freisetzung von Zytokinen und die Zerstörung von Gewebe induziert wird. Die einzige nachgewiesene Kreuzreaktion ist jedoch mit perivaskulärem Bindegewebe. Diese Entzündung entsteht durch direkte Anheftung von Komplement- und Fc-Rezeptor-vermittelter Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen. Charakteristische Aschoff-Körperchen, die aus geschwollenem eosinophilem Kollagen bestehen und von Lymphozyten und Makrophagen umgeben sind, sind lichtmikroskopisch sichtbar. Die größeren Makrophagen können zu Anitschkow-Zellen oder Aschoff-Riesenzellen werden. Rheumatische Herzklappenläsionen können auch eine zellvermittelte Immunitätsreaktion beinhalten, da diese Läsionen vorwiegend T-Helferzellen und Makrophagen enthalten. Bei rheumatischem Fieber können diese Läsionen in jeder Schicht des Herzens gefunden werden und verschiedene Arten von Karditis verursachen. Die Entzündung kann ein serofibrinöses Perikardexsudat verursachen, das als "Brot-und-Butter"-Perikarditis beschrieben wird und in der Regel ohne Folgeerscheinungen abklingt. Eine Beteiligung des Endokards führt typischerweise zu einer Fibrinoidnekrose und Warzenbildung entlang der Verschlusslinien der linksseitigen Herzklappen. Warzenprojektionen entstehen durch die Ablagerung, während subendokardiale Läsionen unregelmäßige Verdickungen, so genannte MacCallum-Plaques, induzieren können.

Rheumatische Herzkrankheit

Chronisch-rheumatische Herzerkrankungen (RHD) sind durch wiederholte Entzündungen mit fibrinöser Reparatur gekennzeichnet. Zu den kardinalen anatomischen Veränderungen der Klappe gehören eine Verdickung des Segelblatts, eine Kommissurfusion sowie eine Verkürzung und Verdickung der Sehnenstränge. Sie wird durch eine Autoimmunreaktion auf β-hämolytische Streptokokken (GAS) der Gruppe A verursacht, die zu einer Klappenschädigung führt. Fibrose und Vernarbung von Klappensegeln, Kommissuren und Höckern führt zu Anomalien, die eine Klappenstenose oder Regurgitation zur Folge haben können. Die durch rheumatisches Fieber verursachte Entzündung, meist im Kindesalter, wird als rheumatische Valvulitis bezeichnet. Etwa die Hälfte der Patienten mit rheumatischem Fieber entwickelt eine Entzündung mit Beteiligung des Klappenendothels. Der Großteil der Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit rheumatischem Fieber wird durch die zerstörerischen Auswirkungen auf das Herzklappengewebe verursacht. Die Pathogenese der rheumatischen Fiebererkrankung ist komplex und noch nicht vollständig verstanden, aber es ist bekannt, dass sie mit molekularer Mimikry und genetischer Veranlagung einhergeht, die zu Autoimmunreaktionen führen. Molekulare Mimikry tritt auf, wenn Epitope zwischen Wirtsantigenen und Streptokokken-Antigenen geteilt werden. Dies verursacht eine Autoimmunreaktion gegen natives Gewebe im Herzen, das aufgrund der Kreuzreaktivität von Antikörpern, die infolge der Epitopteilung gebildet werden, fälschlicherweise als "fremd" erkannt wird. Das Klappenendothel ist eine prominente Stelle für Lymphozyten-induzierte Schäden. CD4+ T-Zellen sind die Haupteffektoren von Autoimmunreaktionen des Herzgewebes bei RHD. Normalerweise wird die T-Zell-Aktivierung durch die Präsentation bakterieller Antigene ausgelöst. Bei RHD führt die molekulare Mimikry zu einer fehlerhaften T-Zell-Aktivierung, und diese T-Lymphozyten können dann B-Zellen aktivieren, die dann beginnen, selbstantigenspezifische Antikörper zu produzieren. Dies führt zu einem Immunreaktionsangriff auf Gewebe im Herzen, die fälschlicherweise als Krankheitserreger identifiziert wurden. Rheumaklappen weisen eine erhöhte Expression von VCAM-1 auf, einem Protein, das die Adhäsion von Lymphozyten vermittelt. Selbstantigen-spezifische Antikörper, die durch molekulare Mimikry zwischen humanen Proteinen und Streptokokken-Antigenen gebildet werden, regulieren VCAM-1 nach der Bindung an das Klappenendothel hoch. Dies führt zu der bei rheumatischer Valvulitis beobachteten Entzündung und Klappennarbenbildung, die hauptsächlich auf die Infiltration von CD4+ T-Zellen zurückzuführen ist. Während die Mechanismen der genetischen Veranlagung weiterhin unklar sind, wurde festgestellt, dass einige wenige genetische Faktoren die Anfälligkeit für Autoimmunreaktionen bei RHD erhöhen. Die dominierenden Mitwirkenden sind ein Bestandteil von MHC-Klasse-II-Molekülen, die auf Lymphozyten und Antigen-präsentierenden Zellen gefunden werden, insbesondere die DR- und DQ-Allele auf dem menschlichen Chromosom 6. Bestimmte Allelkombinationen scheinen die Autoimmunanfälligkeit der RHD zu erhöhen. Das Klasse-II-Allel DR7 (HLA-DR7) des humanen Leukozytenantigens (HLA) ist am häufigsten mit RHD assoziiert, und seine Kombination mit bestimmten DQ-Allelen scheint mit der Entwicklung von Klappenläsionen assoziiert zu sein. Der Mechanismus, durch den MHC-Klasse-II-Moleküle die Anfälligkeit eines Wirts für Autoimmunreaktionen bei RHD erhöhen, ist unbekannt, aber er steht wahrscheinlich in Zusammenhang mit der Rolle, die HLA-Moleküle bei der Präsentation von Antigenen an T-Zell-Rezeptoren spielen und dadurch eine Immunantwort auslösen. Auf dem menschlichen Chromosom 6 findet sich auch das Zytokin TNF-α, das ebenfalls mit RHD assoziiert ist. Hohe Expressionsspiegel von TNF-α können die Entzündung des Klappengewebes verschlimmern und zur Pathogenese der RHD beitragen. Mannose-bindendes Lektin (MBL) ist ein Entzündungsprotein, das an der Pathogenerkennung beteiligt ist. Verschiedene Varianten der MBL2-Genregionen sind bei RHD assoziiert. Die RHD-induzierte Mitralklappenstenose wurde mit MBL2-Allelen assoziiert, die für eine hohe Produktion von MBL kodieren. Aortenklappeninsuffizienz bei RHD-Patienten wurde mit verschiedenen MBL2-Allelen assoziiert, die für eine geringe Produktion von MBL kodieren. Andere Gene werden ebenfalls untersucht, um die Komplexität der Autoimmunreaktionen, die bei RHD auftreten, besser zu verstehen.

Diagnose

Die modifizierten Jones-Kriterien wurden erstmals 1944 von T. Duckett Jones, MD, veröffentlicht. Sie wurden von der American Heart Association in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen periodisch überarbeitet. Gemäss den revidierten Jones-Kriterien kann die Diagnose von rheumatischem Fieber gestellt werden, wenn zwei der Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium plus zwei Nebenkriterien zusammen mit Anzeichen einer Streptokokken-Infektion vorliegen: erhöhter oder steigender Antistreptolysin-O-Titer oder DNAase. Ausnahmen sind Chorea und indolente Karditis, von denen jedes für sich genommen auf rheumatisches Fieber hindeuten kann. In einem Übersichtsartikel im Indian Journal of Medical Research vom April 2013 hieß es, dass echokardiographische Studien und Dopplerstudien (E & D) trotz einiger Vorbehalte hinsichtlich ihres Nutzens eine massive Belastung durch rheumatische Herzerkrankungen festgestellt haben, was auf die Unzulänglichkeit der Jones-Kriterien von 1992 hindeutet. In E&D-Studien wurde eine subklinische Karditis bei Patienten mit rheumatischem Fieber sowie bei Nachuntersuchungen von Patienten mit rheumatischen Herzerkrankungen festgestellt, die sich anfangs mit isolierten Fällen von Sydenham-Chorea vorstellten. Zu den Anzeichen einer vorausgegangenen Streptokokken-Infektion gehören: kürzlich aufgetretener Scharlach, erhöhter Antistreptolysin O- oder anderer Streptokokken-Antikörpertiter oder eine positive Halskultur.

Hauptkriterien

  • Polyarthritis: Eine vorübergehende wandernde Entzündung der großen Gelenke, die meist in den Beinen beginnt und nach oben wandert.
  • Karditis: Entzündung des Herzmuskels (Myokarditis), die sich als kongestive Herzinsuffizienz mit Atemnot, Perikarditis mit Reiben oder als erneutes Herzgeräusch manifestieren kann.
  • Subkutane Knötchen: Schmerzlose, feste Ansammlungen von Kollagenfasern über Knochen oder Sehnen. Sie treten häufig an der Rückseite des Handgelenks, am äußeren Ellenbogen und an der Vorderseite der Knie auf.
  • Erythema marginatum: Ein lang anhaltender rötlicher Ausschlag, der am Rumpf oder an den Armen als Makula beginnt, die sich nach außen ausbreiten und in der Mitte deutlich werden, um Ringe zu bilden, die sich weiter ausbreiten und mit anderen Ringen verschmelzen und schließlich ein schlangenartiges Aussehen annehmen. Dieser Ausschlag verschont typischerweise das Gesicht und wird durch Hitzeeinwirkung verschlimmert.
  • Sydenham's Chorea (Veitstanz): Eine charakteristische Reihe unfreiwilliger schneller Bewegungen des Gesichts und der Arme. Dies kann sehr spät in der Erkrankung für mindestens drei Monate ab Infektionsbeginn auftreten.

Kleine Kriterien

  • Fieber von 38,2-38,9°C (100,8-102,0°F)
  • Arthralgie: Gelenkschmerzen ohne Schwellung (Kann nicht berücksichtigt werden, wenn Polyarthritis als Hauptsymptom vorliegt)
  • Erhöhte Erythrozytensedimentationsrate oder C-reaktives Protein
  • Leukozytose
  • EKG, das Merkmale eines Herzblocks zeigt, wie z.B. ein verlängertes PR-Intervall (Kann nicht einbezogen werden, wenn Karditis als Hauptsymptom vorliegt)
  • Frühere Episode von rheumatischem Fieber oder inaktiver Herzerkrankung

Prävention

Rheumatisches Fieber kann durch eine wirksame Behandlung der Halsentzündung mit Antibiotika verhindert werden. Bei Personen, die schon einmal an rheumatischem Fieber gelitten haben, werden gelegentlich vorbeugend Antibiotika empfohlen. Ab 2017 ist die Evidenz zur Unterstützung langfristiger Antibiotika bei Personen mit Grunderkrankungen jedoch gering. Die American Heart Association schlägt vor, dass die Zahngesundheit erhalten bleibt und dass Menschen mit einer Vorgeschichte von bakterieller Endokarditis, einer Herztransplantation, künstlichen Herzklappen oder "einigen Arten von angeborenen Herzfehlern" eine langfristige Antibiotikaprophylaxe in Betracht ziehen sollten.

Behandlung

Die Behandlung des rheumatischen Fiebers ist auf die Reduzierung der Entzündung mit entzündungshemmenden Medikamenten wie Aspirin oder Kortikosteroiden ausgerichtet. Personen mit positiven Kulturen für eine Halsentzündung sollten auch mit Antibiotika behandelt werden. Aspirin ist das Medikament der Wahl und sollte in hohen Dosen verabreicht werden. Man sollte auf Nebenwirkungen wie Gastritis und Salizylatvergiftung achten. Bei Kindern und Jugendlichen kann die Einnahme von Aspirin und aspirinhaltigen Produkten mit dem Reye-Syndrom in Verbindung gebracht werden, einem ernsten und potenziell tödlichen Zustand. Bei der Verabreichung von Aspirin und aspirinhaltigen Produkten an Kinder und Jugendliche müssen immer die Risiken, Vorteile und alternativen Behandlungsmethoden in Betracht gezogen werden. Ibuprofen gegen Schmerzen und Beschwerden und Kortikosteroide gegen mittelschwere bis schwere Entzündungsreaktionen bei rheumatischem Fieber sollten bei Kindern und Teenagern in Betracht gezogen werden.

Impfstoff

Gegenwärtig gibt es keine Impfstoffe zum Schutz gegen die Infektion mit S. pyogenes, obwohl die Forschung an der Entwicklung eines solchen Impfstoffs arbeitet. Zu den Schwierigkeiten bei der Entwicklung eines Impfstoffs gehören die große Vielfalt der in der Umwelt vorkommenden Stämme von S. pyogenes sowie der große Zeit- und Personenaufwand, der für geeignete Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs erforderlich sein wird.

Infektion

Menschen mit positiven Kulturen für Streptococcus pyogenes sollten mit Penicillin behandelt werden, solange keine Allergie vorliegt. Der Einsatz von Antibiotika ändert nichts an der Beteiligung des Herzens an der Entwicklung von rheumatischem Fieber. Einige schlagen die Verwendung von Benzathin-Benzylpenicillin vor. Monatliche Injektionen von langwirksamem Penicillin müssen über einen Zeitraum von fünf Jahren bei Patienten mit einem Anfall von rheumatischem Fieber verabreicht werden. Bei Nachweis einer Karditis kann die Therapiedauer bis zu 40 Jahre betragen. Ein weiterer wichtiger Eckpfeiler bei der Behandlung des rheumatischen Fiebers ist die kontinuierliche Anwendung von niedrig dosierten Antibiotika (wie Penicillin, Sulfadiazin oder Erythromycin) zur Verhinderung eines Rückfalls.

Entzündung

Zwar werden häufig Kortikosteroide eingesetzt, doch gibt es kaum Belege dafür. Salicylate sind bei Schmerzen nützlich. Steroide sind den Fällen vorbehalten, in denen es Hinweise auf eine Beteiligung des Herzens gibt. Der Einsatz von Steroiden kann eine weitere Vernarbung des Gewebes verhindern und die Entwicklung von Folgeerkrankungen wie Mitralstenose verhindern.

Herzinsuffizienz

Einige Patienten entwickeln eine signifikante Karditis, die sich als kongestive Herzinsuffizienz manifestiert. Dies erfordert die übliche Behandlung der Herzinsuffizienz: ACE-Hemmer, Diuretika, Betablocker und Digoxin. Im Gegensatz zur normalen Herzinsuffizienz spricht die rheumatische Herzinsuffizienz gut auf Kortikosteroide an.

Epidemiologie

Etwa 33 Millionen Menschen sind von rheumatischen Herzerkrankungen betroffen, weitere 47 Millionen haben asymptomatische Schäden an ihren Herzklappen. Im Jahr 2010 waren weltweit 345.000 Todesfälle zu beklagen, gegenüber 463.000 im Jahr 1990. In den westlichen Ländern ist rheumatisches Fieber seit den 1960er Jahren ziemlich selten geworden, was wahrscheinlich auf den weit verbreiteten Einsatz von Antibiotika zur Behandlung von Streptokokkeninfektionen zurückzuführen ist. Während es in den Vereinigten Staaten seit Beginn des 20. Jahrhunderts weitaus seltener geworden ist, hat es seit den 1980er Jahren einige Ausbrüche gegeben. Obwohl die Krankheit nur selten auftritt, ist sie schwerwiegend und hat eine Falltödlichkeitsrate von 2-5%. Rheumatisches Fieber betrifft vor allem Kinder im Alter zwischen 5 und 17 Jahren und tritt etwa 20 Tage nach einer Halsentzündung auf. In bis zu einem Drittel der Fälle kann die zugrunde liegende Strep-Infektion keine Symptome verursacht haben. Die Entwicklungsrate des rheumatischen Fiebers bei Personen mit unbehandelter Strep-Infektion wird auf 3% geschätzt. Die Inzidenz eines Rezidivs mit einer nachfolgenden unbehandelten Infektion ist wesentlich höher (etwa 50%). Bei Personen, die mit Antibiotika behandelt wurden, ist die Entwicklungsrate weitaus geringer. Personen, die einen Fall von rheumatischem Fieber erlitten haben, neigen dazu, Schübe mit wiederholten Strep-Infektionen zu entwickeln. Das Wiederauftreten von rheumatischem Fieber ist relativ häufig, wenn keine niedrig dosierten Antibiotika verabreicht werden, insbesondere in den ersten drei bis fünf Jahren nach dem ersten Anfall. Wiederkehrende Schübe von rheumatischem Fieber können zu einer Herzklappenerkrankung führen. Herzkomplikationen können langfristig und schwerwiegend sein, insbesondere wenn Klappen betroffen sind. In Ländern Südostasiens, Afrikas südlich der Sahara und Ozeaniens lag der Prozentsatz der Menschen mit rheumatischen Herzerkrankungen, die beim Hören des Herzens festgestellt wurden, bei 2,9 pro 1000 Kinder und bei der Echokardiographie bei 12,9 pro 1000 Kinder.

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