In der Regel befällt das Pseudoxanthoma elasticum zuerst die Haut, oft in der Kindheit, häufig aber auch später. Es bilden sich kleine, gelbliche, papulöse Läsionen, und die kutane Laxheit betrifft hauptsächlich den Hals, die Achselhöhlen, die Leiste und die Biegefalten (die Innenseiten der Ellenbogen und Knie). Die Haut kann locker und überflüssig werden. Viele Personen haben "schräge Mentalfalten" (diagonale Furchen am Kinn).
PXE befällt die Netzhaut zunächst durch eine Vertiefung der Bruch-Membran (eine dünne Membran, die die gefäßreiche Schicht von der pigmentierten Schicht der Netzhaut trennt), die nur bei augenärztlichen Untersuchungen sichtbar ist. Dies wird peau d'orange genannt (ein französischer Begriff, der bedeutet, dass die Netzhaut der Haut einer Orange ähnelt). Schliesslich entstehen durch die Mineralisierung der elastischen Fasern in der Bruch-Membran Risse (Angioid-Streifen), die vom Sehnerv ausstrahlen. Angioide Streifen selbst verursachen keine Sehverzerrung, auch wenn sie in den fovealen Bereich übergehen. Dieses Symptom tritt bei fast allen PXE-Patienten auf und wird in der Regel einige Jahre nach dem Auftreten kutaner Läsionen bemerkt. Diese Risse können es kleinen Blutgefässen, die ursprünglich durch die Bruch'sche Membran zurückgehalten wurden, ermöglichen, die Netzhaut zu durchdringen. Diese Blutgefässe sind manchmal undicht, und diese Netzhautblutungen können zum Verlust des zentralen Sehens führen. Der Verlust des Sehvermögens ist bei vielen PXE-Patienten ein großes Problem.
PXE kann das gastrointestinale und kardiovaskuläre System beeinträchtigen. Im Verdauungstrakt ist das Hauptsymptom eine gastrointestinale Blutung, gewöhnlich aus dem Magen. Dies tritt bei einer sehr kleinen Anzahl von Patienten auf. Im Kreislaufsystem ist die intermittierende Claudicatio (Beinschmerzen beim Gehen, die sich in Ruhe auflösen) ein hervorstechendes Merkmal, obwohl sich in späteren Stadien eine koronare Herzkrankheit entwickeln kann, die zu Angina pectoris und Myokardinfarkt (Herzinfarkt) führen kann.
Genetik
80% der klinischen Fälle von Pseudoxanthoma elasticum weisen nachweisbare Mutationen im ABCC6-Gen auf. Es sind Mutationen in fast allen Teilen des Gens beschrieben worden, von allen Typen (Missense, Nonsense, Spleißveränderung, Insertion, kleine Deletion oder große Deletion). Obwohl es Berichte über autosomal-dominante Vererbung gibt, ist die Vererbung typischerweise autosomal-rezessiv (beide Elternteile müssen Träger sein, und es besteht eine 25%ige Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind beide abnormalen Kopien des Gens erbt und somit die Krankheit entwickelt).
Es wurde eine starke genetische Verknüpfung mit Mutationen im ABCC6-Gen gefunden, das für das MRP6-Protein kodiert, aber der genaue Mechanismus, durch den dieses Protein (das ein Membrantransporter aus der großen Familie der ATP-bindenden Kassettentransporter ist) den Krankheitsverlauf beeinflusst, ist unbekannt; das Protein wird in den meisten Organen, vor allem aber in Leber und Niere, exprimiert. Es ist unklar, in welcher Weise dies zu Anomalien in Haut, Augen und Blutgefäßen führt. Man geht davon aus, dass bestimmte Mutationen keine schwerere oder weniger schwere Form der Erkrankung verursachen. Angesichts der Unterschiede im Alter des Ausbruchs und der Schwere der Erkrankung ist es wahrscheinlich, dass andere unbekannte Risikofaktoren (genetische und ernährungsbedingte) beteiligt sein könnten. Eine Studie deutete darauf hin, dass Mutationen, die das völlige Fehlen eines MRP6-Proteins verursachen, eine schwerere Erkrankung verursachen, doch konnte dies in einer späteren Fallserie nicht bestätigt werden.
Vorzeitige Atherosklerose ist auch mit Mutationen im ABCC6-Gen assoziiert, selbst bei Menschen ohne PXE. Bei Patienten mit Hämoglobinopathien (Sichelzellkrankheit und Thalassämie) wurde durch einen schlecht verstandenen Mechanismus ein Syndrom beschrieben, das sich kaum von der erblichen PXE unterscheiden lässt. Darüber hinaus scheint es ein weiteres PXE-ähnliches Syndrom mit einem ähnlichen Phänotyp zu geben, jedoch als Folge von Problemen mit einem anderen Gen, der Gamma-Glutamyl-Carboxylase.
Pathophysiologie
Bei PXE kommt es zu einer Mineralisierung (Anhäufung von Kalzium und anderen Mineralien) und Fragmentierung der elastinhaltigen Fasern im Bindegewebe, vor allem aber in der mittleren Laminatschicht der Dermis, der Bruch'schen Membran und den mittelgroßen Arterien. Neuere Studien gehen von der Hypothese aus, dass PXE eine Stoffwechselkrankheit ist und dass ihre Merkmale dadurch entstehen, dass Metaboliten von Vitamin K nicht in periphere Gewebe gelangen können.
Diagnose
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Klassifizierung
Die diagnostischen Kriterien für die PXE sind das typische Aussehen der Hautbiopsie und das Vorhandensein von Angioidstreifen in der Netzhaut. Andere Systeme sind durch die Entdeckung der ABCC6-Mutationen etwas veraltet.
Behandlung
Es gibt keine Behandlung, die direkt in den Krankheitsprozess eingreift, obwohl eine Einschränkung der Kalziumzufuhr über die Nahrung mit begrenzten Ergebnissen versucht wurde. Bei überschüssigen Hautpartien kann eine plastische Operation erforderlich sein. Für das Wachstum abnormaler Blutgefäße in der Netzhaut kann die Laser-Photokoagulation und photodynamische Therapie eingesetzt werden; Injektionen mit Triamcinolon haben nur begrenzte Wirkung gezeigt. Antiangiogene Medikamente wie Bevacizumab (Avastin) und Ranibizumab (Lucentis) haben sich als wirksam erwiesen, ähnlich wie bei der altersbedingten Makuladegeneration. Kardiovaskuläre Erkrankungen werden wie bei Personen ohne PXE behandelt. Einige empfehlen, nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDS), die das Blutungsrisiko erhöhen, wie z.B. Aspirin und Ibuprofen, zu meiden.
Epidemiologie
Die berichtete Prävalenz von Pseudoxanthoma elasticum beträgt etwa 1:25.000. Bei Frauen ist die Wahrscheinlichkeit, betroffen zu sein, doppelt so hoch wie bei Männern. Die Krankheit tritt in allen Ethnien auf, aber bei Afrikanern ist die Wahrscheinlichkeit, an PXE zu erkranken, aufgrund eines Gründereffekts höher (d.h. sie war in der kleinen Gruppe von Menschen, von denen die meisten Afrikaner abstammen, relativ häufig).
Geschichte
Die erste Beschreibung der PXE, die sie von anderen xanthomatösen Erkrankungen unterschied, stammt von Dr. Ferdinand-Jean Darrier aus dem Jahr 1896. In der älteren Literatur wird der Namensgeber "Grönblad-Strandberg-Syndrom" verwendet, nach zwei Ärzten, die weitere Entdeckungen in den Krankheitsmanifestationen machten.
PXE hat die Besonderheit, dass es die einzige Krankheit ist, bei der ein Laie der Erfinder des Gens ist. Die ABCC6-Genmutation wurde von Dr. Klaus Lindpainter und Dr. Berthold Struk an der Harvard-Universität entdeckt. Sharon F. Terry, Mitbegründerin von PXE International zusammen mit ihrem Ehemann Patrick F. Terry, ließ das Gen dann im Jahr 2000 patentieren. Die beiden Kinder der Terrys haben Pseudoxanthoma elasticum.
