Im Gegensatz zu Patienten mit Angina pectoris als Folge der Koronararterien-Atherosklerose sind Menschen mit einer Angina pectoris-Variante in der Regel jünger und haben weniger Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit, mit Ausnahme des Rauchens, das ein häufiger und sehr signifikanter Risikofaktor für beide Arten von Angina pectoris ist. Die Betroffenen haben in der Regel wiederholte Episoden von unerklärlichen (z.B. bei fehlender Anstrengung, die im Schlaf oder in den frühen Morgenstunden auftreten) Brustschmerzen, Benommenheit, übermäßiges Schwitzen und/oder eine reduzierte Belastungstoleranz, die im Gegensatz zur atherosklerosebedingten Angina pectoris typischerweise nicht zum Myokardinfarkt (d.h. Herzinfarkt) fortschreitet. Im Gegensatz zu Fällen von atherosklerosebedingter stabiler Angina pectoris sind diese Symptome oft nicht mit der Anstrengung verbunden und treten nachts oder in den frühen Morgenstunden auf. (Allerdings können Personen mit atherosklerosebedingter instabiler Angina pectoris in der Nacht oder in den frühen Morgenstunden in ähnlicher Weise Symptome zeigen, die in keinem Zusammenhang mit der Anstrengung stehen).
Die kardiologische Untersuchung von Personen mit Varianten der Angina pectoris ist in der Regel normal, wenn keine aktuellen Symptome vorliegen. Bei zwei Dritteln dieser Personen besteht gleichzeitig eine Atherosklerose einer wichtigen Koronararterie, aber diese ist oft mild oder nicht im Verhältnis zum Grad ihrer Symptome. Es ist jedoch zu beachten, dass Personen mit einem auf Atherosklerose basierenden Verschluss, der zu ≥70% in einer einzigen Koronararterie liegt oder an dem mehrere Koronararterien beteiligt sind, prädisponiert sind, eine Variante der Angina pectoris zu entwickeln, die eine schlechtere Prognose als die meisten anderen Formen dieser Erkrankung hat. Bei diesen Personen, aber auch bei einem kleinen Prozentsatz von Personen ohne nennenswerte Atherosklerose der Koronararterien, können Anfälle von Koronararterienspasmen weit schwerwiegendere Erscheinungsformen wie Ohnmacht, Schock und Herzstillstand aufweisen. Typischerweise spiegeln diese Präsentationen die Entwicklung eines Herzinfarkts und/oder einer potenziell tödlichen Herzrhythmusstörung wider; sie erfordern eine sofortige medizinische Intervention sowie die Berücksichtigung des Vorhandenseins und spezifischer Behandlungsschemata für ihre Erkrankung.
Eine Anginavariante sollte von einem Kardiologen vermutet werden, wenn a) die Symptome einer Person in Ruhe oder während des Schlafs auftreten; b) die Symptome einer Person in Gruppen auftreten; c) eine Person mit einer Angina pectoris in der Anamnese keine Angina pectoris während eines Belastungstests auf dem Laufband entwickelt (die Anginavariante ist belastbar); d) eine Person mit einer Angina pectoris in der Anamnese keine Hinweise auf andere Formen von Herzerkrankungen zeigt; und/oder d ) eine Person ohne Merkmale einer atherosklerotischen Herzkrankheit der Koronararterien in der Anamnese eine unerklärte Ohnmacht aufweist.
Patienten, die über Brustschmerzen klagen, sollten sofort auf ein abnormales Elektrokardiogramm (EKG) untersucht werden. Zu den EKG-Veränderungen, die mit einer Angina pectorisvariante kompatibel, aber nicht indikativ sind, gehören Erhöhungen statt Vertiefungen des ST-Segments oder ein erhöhtes ST-Segment plus eine Verbreiterung der R-Welle, um einen einzigen, breiten QRS-Komplex-Peak zu erzeugen, der als "monophasische Kurve" bezeichnet wird. Im Zusammenhang mit diesen EKG-Veränderungen kann es zu kleinen Erhöhungen der Blutspiegel von Markerenzymen für Herzschäden kommen, insbesondere während langer Attacken. Einige Personen mit einer ansonsten typischen Variante der Angina pectoris können bei Angina pectoris-Schmerzen eher Depressionen als Erhöhungen in den ST-Segmenten ihrer EKGs zeigen; sie können auch neue U-Wellen auf den EKGs während Angina-Attacken zeigen.
Ein signifikanter Prozentsatz der Patienten mit einer Angina pectorisvariante hat asymptomatische (d.h. symptomfreie) Episoden von Koronararterienspasmen. Diese Episoden können weit häufiger als erwartet auftreten, eine Myokardischämie (d.h. unzureichende Durchblutung von Teilen des Herzens) verursachen und von potenziell schwerwiegenden Anomalien im Rhythmus der Herzschläge, d.h. Arrythmien, begleitet sein. Der einzige Beweis für das Vorliegen einer völlig asymptomatischen Angina pectorisvariante wäre der Nachweis diagnostischer Veränderungen auf zufällig durchgeführten EKGs.
Niederschlagsereignisse
Es wurde berichtet, dass die Einnahme bestimmter Mittel einen Anfall von Varianten der Angina pectoris auslösen kann. Zu diesen Mitteln gehören: Freizeitmittel (z.B. Nikotin in Tabak und anderen Formen, alkoholische Getränke, Marihuana, Kokain); katecholaminähnliche Stimulanzien (z.B. Epinephrin, Dopamin, verschiedene Amphetamine); die Gebärmutterkontraktionsdroge Ergonovin; parasympathomimetische Drogen (z.B. Acetylcholin, Methacholin); Anti-Migräne-Medikamente (z.B. verschiedene Triptane) und Chemotherapeutika (z.B. 5-Fluorouracil, Capecitabin). Darüber hinaus können Hyperventilation und praktisch jedes belastende emotionale oder physische Ereignis (z.B. Kälteeinwirkung), das im Verdacht steht, einen signifikanten Anstieg des Katecholaminspiegels im Blut zu verursachen, eine Angina pectoris-Variante auslösen.
Mechanismus
Der Mechanismus, der einen so starken Vasospasmus verursacht, dass es zu einer klinisch signifikanten Verengung der Koronararterien kommt, ist bisher unbekannt, aber es gibt drei relevante Hypothesen:
Erhöhte Kontraktilität des glatten Muskels der Koronargefäße aufgrund einer verminderten Stickstoffmonoxid-Bioverfügbarkeit, die durch einen Defekt im endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthetase-Enzym verursacht wird, der zu endothelialen Funktionsstörungen führt.
Acetylcholin wird normalerweise im Ruhezustand vom parasympathischen Nervensystem (PSNS) freigesetzt und bewirkt eine Dilatation der Koronararterien. Während Acetylcholin durch einen direkten Mechanismus eine Vasokonstriktion der glatten Gefäßmuskelzellen induziert, stimuliert Acetylcholin auch die Endothelzellen zur Produktion von Stickstoffmonoxid (NO). NO diffundiert dann aus den Endothelzellen heraus und stimuliert die Entspannung der benachbarten glatten Muskelzellen. In gesunden Arterienwänden ist die gesamte indirekte Relaxation, die durch Acetylcholin (über Stickstoffmonoxid) induziert wird, von größerer Wirkung als jede induzierte Kontraktion.
Wenn das Endothel dysfunktional ist, wird bei der Stimulation mit Acetylcholin kein oder nur sehr wenig Stickstoffmonoxid produziert. Daher wird das vom PSNS in Ruhe freigesetzte Acetylcholin einfach eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur bewirken.
Thromboxan A2, Serotonin, Histamin und Endothelin sind Vasokonstriktoren, die aktivierte Thrombozyten freisetzen und/oder deren Freisetzung bewirken. Eine abnorme Thrombozytenaktivierung (z.B. durch Lipoprotein(a)-Interferenz mit der Fibrinolyse durch Konkurrenz mit Plasminogen, um dadurch die Fibrinolyse zu beeinträchtigen und die Thrombozytenaktivierung zu fördern) führt zur Freisetzung dieser Mediatoren und zu koronaren Gefässspasmen.
Eine erhöhte alpha-adrenerge Rezeptoraktivität in epikardialen Koronararterien oder die exzessive Freisetzung der "Flucht- oder Kampf"-Katacholamine (z.B. Noradrenalin), die diese Rezeptoren aktivieren, kann zu koronarem Vasospasmus führen.
Weitere Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie mit der Entwicklung einer Angina pectorisvariante in Zusammenhang stehen, sind: intrinsische Hyperkontraktilität der glatten Muskulatur der Koronararterie, das Vorliegen einer signifikanten atherosklerotischen Koronararterienerkrankung und eine verminderte Aktivität des parasympathischen Nervensystems (das normalerweise die Funktion hat, Blutgefäße zu erweitern).
Diagnose
Obwohl die Variante der Angina pectoris bei 2% bis 10% der Angina-Patienten dokumentiert ist, kann sie von Kardiologen übersehen werden, die weitere Untersuchungen abbrechen, nachdem sie die typische Angina ausgeschlossen haben. Personen, die an kardialen Brustschmerzen leiden, werden in der Regel empirisch als "akutes Koronarsyndrom" behandelt und sofort auf erhöhte Blutspiegel von Enzymen wie Kreatinkinase-Isoenzymen oder Troponin, die Marker für Herzschäden sind, untersucht. Sie werden auch mittels EKG getestet, was auf eine Angina pectorisvariante hinweisen kann, wenn sie Erhöhungen im ST-Segment oder ein erhöhtes ST-Segment plus eine Verbreiterung der R-Welle bei Symptomen zeigt, die durch ein Provokationsmittel (z.B. Ergonovin oder Acetylcholin) ausgelöst werden. Das Elektrokardiogramm kann eher Depressionen als Erhöhungen im ST-Segment zeigen, aber in allen diagnostizierbaren Fällen sollten die klinischen Symptome umgehend gelindert und die ECC-Veränderungen umgehend durch schnell wirkendes sublinguales oder intravenöses Nitroglyzerin rückgängig gemacht werden. Der Goldstandard für die Diagnose einer Angina pectorisvariante besteht jedoch darin, die Koronararterien vor und nach der Injektion eines Provokationsmittels wie Ergonovin, Methylergonovin oder Acetylcholin angiographisch darzustellen, um einen Gefässspasmus auszulösen. Ein positiver Test auf diese Provokationsmittel ist definiert als eine ≥90%ige (einige Experten fordern eine geringere, z.B. ≥70%ige) Verengung der betroffenen Arterien. Typischerweise werden diese Verengungen durch schnell wirkendes Nitroglycerin vollständig rückgängig gemacht.
Personen mit einer Angina pectorisvariante haben viele undokumentierte Episoden symptomfreier Koronararterienspasmen, die mit einer schlechten Durchblutung von Teilen des Herzens und nachfolgenden unregelmäßigen und potenziell schweren Herzrhythmusstörungen einhergehen. Dementsprechend sollten Personen mit Variant Angina pectoris intermittierend unter Verwendung einer ambulanten Langzeit-Herzüberwachung daraufhin untersucht werden.
Behandlung
Prävention
Es werden zahlreiche Methoden empfohlen, um Angina-Angina-Attacken zu vermeiden. Betroffene Personen sollten keine Tabakprodukte rauchen. Die Raucherentwöhnung reduziert die Inzidenz von Angina-Angina-Angriffen nach Patientenberichten signifikant. Sie sollten auch alle ihnen bekannten Auslöser für diese Attacken vermeiden, wie z.B. emotionale Belastung, Hyperventilation, unnötige Kälteexposition und Anstrengung am frühen Morgen. Und sie sollten alle Erholungs- und Therapeutika vermeiden, die in den oben genannten Zeichen und Symptome-Sekten aufgeführt sind, sowie Blocker von Betarezeptoren, wie z.B. Propranolol, die theoretisch den Gefässspasmus verschlimmern können, indem sie die Gefässerweiterung des adrenergen Beta-2-Rezeptors hemmen, die durch den natürlich vorkommenden Stimulator dieser Rezeptoren, das Epinephrin, vermittelt wird. Darüber hinaus sollte Aspirin mit Vorsicht und in niedrigen Dosen verwendet werden, da es bei hohen Dosen die Produktion des natürlich vorkommenden Vasodilatators Prostacyclin hemmt.
Therapie
Akute Attacken
Während akuter Attacken sprechen die Betroffenen in der Regel gut auf schnell wirkende sublinguale, intravenöse oder Spray-Nitroglycerin-Formulierungen an. Der Beginn der Symptomlinderung als Reaktion auf die intravenöse Verabreichung, die bei schwereren Angina pectoris-Anfällen eingesetzt wird, tritt fast sofort ein, während sublinguale Nitroglycerin-Formulierungen innerhalb von 1-5 Minuten wirken. Sprayformulierungen benötigen ebenfalls ~1-5 Minuten, um zu wirken.
Wartung
Als Erhaltungstherapie können sublinguale Nitroglycerin-Tabletten 3-5 Minuten vor einer Aktivität, die Angina pectoris hervorruft, bei dem kleinen Prozentsatz der Patienten eingenommen werden, die Angina pectoris nur selten und nur bei einer solchen Aktivität erleben. Bei den meisten Betroffenen werden andere Medikamente als Erhaltungstherapie eingesetzt, um Angina-Angina-Attacken zu vermeiden. Kalziumkanalblocker der Dihydropyridin-Klasse (z.B. Nifedipin, Amlodipin) oder der Nicht-Dihydropyridin-Klasse (z.B. Verapamil, Diltiazem) gelten als Medikamente der ersten Wahl, um Angina-Attacken zu vermeiden. Langwirksame Nitroglycerine wie Isosorbiddinitrat oder die intermittierende Einnahme von kurzwirksamen Nitroglycerinen (zur Behandlung akuter Symptome) können dem Kalziumkanalblocker-Schema bei Personen hinzugefügt werden, die suboptimal auf die Kanalblocker ansprechen. Häufig entwickeln die Patienten jedoch eine Toleranz, d.h. eine Resistenz, gegenüber der Wirksamkeit von kontinuierlich verwendeten langwirksamen Nitroglycerin-Formulierungen. Eine Strategie zur Vermeidung dieser Entwicklung besteht darin, nitroglycerinfreie Zeiträume von 12 bis 14 Stunden zwischen den Dosen lang wirksamer Nitroglycerin-Formulierungen einzuplanen. Personen, deren Symptome durch einen Kalziumblocker schlecht kontrolliert werden, können von der Zugabe eines langwirkenden Nitroglyzerins und/oder eines zweiten Kalziumkanalblockers einer anderen Klasse als dem bereits verwendeten Blocker profitieren. Nichtsdestotrotz sprechen etwa 20% der Personen nicht ausreichend auf den zweifach wirksamen Kalziumblocker plus lang wirksames Nitroglyzerin an. Wenn diese Personen einen signifikanten dauerhaften Verschluss ihrer Koronararterien haben, kann es für sie von Vorteil sein, ihre verschlossenen Arterien mit einem Stent zu verschließen. Das Stenting der Koronararterien ist jedoch bei medikamentenrefraktären Personen kontraindiziert, die keine signifikante organische Okklusion ihrer Koronararterien aufweisen. Bei den letztgenannten Personen können andere, weniger vollständig untersuchte Medikamente eine Symptomlinderung bewirken. Statine, z.B. Fluvastatin, werden zwar nicht in groß angelegten Doppelblindstudien evaluiert, sind jedoch Berichten zufolge hilfreich bei der Reduzierung von Angina-Angina-Varianten und sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen Kalziumkanalblocker und Nitroglyzerin keine guten Ergebnisse erzielen. Es besteht auch Interesse an der Verwendung von Rho-Kinase-Hemmern wie Fasudil (in Japan und China, aber nicht in den USA erhältlich) und Blockern von adrenergen Alpha-1-Rezeptoren wie Prazosin (die, wenn sie aktiviert werden, eine Vasodilatation verursachen), doch sind Studien erforderlich, um ihren klinischen Nutzen bei einer Angina pectoris-Variante zu belegen.
Notfall
Personen mit bestimmten schweren Komplikationen einer Angina pectorisvariante benötigen eine sofortige Therapie. Personen mit potenziell tödlichen Unregelmässigkeiten im Herzrhythmus oder mit einer Vorgeschichte von episodischen Ohnmachtsanfällen aufgrund solcher Arrhythmien erfordern die Implantation eines internen Defibullators und/oder Herzschrittmachers, um solche Arrhythmien zu stoppen und den normalen Herzschlag wiederherzustellen. Andere seltene, aber schwerwiegende Komplikationen der Angina pectorisvariante, nämlich Herzinfarkt, schwere Herzinsuffizienz und kardiogener Schock, erfordern die gleichen medizinischen Sofortmassnahmen wie bei anderen Ursachen dieser Extremiszustände. In all diesen Notfällen ist eine perkutane Koronarintervention an Stentbereichen, in denen sich ein Spasmus der Koronararterien nachweisen lässt, nur bei Personen sinnvoll, die im Koronarangiogramm gleichzeitig an koronarer Atherosklerose leiden.
Prognose
Die meisten Personen mit einer Angina pectorisvariante haben eine günstige Prognose, vorausgesetzt, sie werden auf Kalziumkanalblockern und/oder lang wirkenden Nitraten gehalten; die Fünf-Jahres-Überlebensraten in dieser Gruppe werden auf über 90% geschätzt. Die Japanese Coronary Spasm Association hat ein klinisches Risiko-Scoring-System eingeführt, um die Ergebnisse für eine Angina pectorisvariante vorherzusagen. Sieben Hauptfaktoren (d.h. Vorgeschichte eines Herzstillstands ausserhalb des Krankenhauses [Score = 4]; Rauchen, Angina pectoris in Ruhe, physisch obstruktive koronare Herzkrankheit und Spasmen in mehreren Koronararterien [Score = 2]; und Vorhandensein von ST-Strecken-Erhöhungen im EKG und Vorgeschichte der Anwendung von Betablockern [Score = 1]) wurden den angegebenen Scores zugeordnet. Personen mit Scores von 0 bis 2, 3 bis 5 und ≥6 erlebten eine Inzidenz eines größeren kardiovaskulären Ereignisses in 2,5, 7,0 und 13,0% der Fälle.
