Parkes-Weber-Syndrom

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Symptome

Zu den Hauptsymptomen der PWS gehören: Muttermale: Betroffene PWS-Patienten leiden unter großen, flachen, rosafarbenen Flecken auf der Haut. Diese Verfärbung ist eine Folge der Kapillarfehlbildungen, die die Tendenz haben, den Blutfluss in der Nähe der Hautoberfläche zu erhöhen, was die Verfärbung verursacht. Wegen der Färbung werden sie manchmal auch als "Feuermale" bezeichnet. "Feuermal" oder Verfärbung der Haut aufgrund von Gefässmissbildungen wird auch als Naevus flammeus bezeichnet. Hypertrophie: Hypertrophie bezieht sich auf übermäßiges Wachstum von Knochen und Weichgewebe. Bei PWS-Patienten ist eine Extremität überwuchert, und eine Hypertrophie wird gewöhnlich in der betroffenen Extremität beobachtet. Multiple arteriovenöse Fisteln: PWS-Patienten leiden auch an multiplen AVFs, die in Verbindung mit kapillaren Missbildungen auftreten. AVFs entstehen durch abnorme Verbindungen zwischen Arterien und Venen. Normalerweise fließt das Blut von den Arterien zu den Kapillaren und dann zu den Venen. Bei AFV-Patienten fliesst das Blut jedoch aufgrund der abnormen Arterien- und Venenverbindungen direkt von den Arterien in die Venen, wobei die Kapillaren vollständig umgangen werden. Diese unregelmässigen Verbindungen beeinträchtigen die Blutzirkulation und können zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie abnormalen Blutungen und Herzinsuffizienz führen. AVFs können identifiziert werden durch: große, violett geschwollene Venen, Schwellungen in den Gliedmaßen, Blutdruckabfall, Müdigkeit und Herzinsuffizienz. Kapillare arteriovenöse Missbildungen: Eine Störung des Gefäßsystems ist die Ursache für die kapillaren Missbildungen. Hier sind die Kapillaren vergrößert und erhöhen den Blutfluss zur Hautoberfläche. Aufgrund der kapillaren Missbildungen weist die Haut zahlreiche kleine, runde, rosa oder sogar rote Punkte auf. Bei den meisten Betroffenen treten diese Missbildungen im Gesicht, an Armen und oder Beinen auf. Die Flecken können schon von Geburt an sichtbar sein oder sie können sich im Laufe der Kindheit entwickeln. Treten kapillare Missbildungen von selbst auf, so stellen sie keine grosse Gefahr für das Leben dar. Treten diese jedoch in Verbindung mit einer AVF auf, dann ist dies ein klarer Hinweis auf PWS und kann je nach Schwere der Missbildungen schwerwiegend sein. Die Human-Phänotyp-Ontologie (HPO) berichtet über zusätzliche Symptome bei PWS-Patienten. Die HPO ist eine aktive Datenbank, die die Beziehungen zwischen phänotypischen Anomalien und biochemischen Netzwerken sammelt und erforscht. Es handelt sich um eine nützliche Datenbank, da sie Informationen und Daten zu einigen der seltensten Krankheiten wie PWS enthält. Zu den Symptomen, über die laut HPO sehr häufig bei PWS-Patienten berichtet wird, gehören: abnorme Blutungen, Hypertrophie der unteren Extremität, Hypertrophie der oberen Extremität, Naevus flammeus oder Verfärbung der Haut, periphere arteriovenöse Fistel, Teleangiektasie der Haut. Häufige bis gelegentliche Symptome sind: Krampfadern, kongestive Herzinsuffizienz, Glaukom und Kopfschmerzen. Anormale Blutungen: Einige Hautläsionen neigen leicht zu Blutungen. Periphere arteriovenöse Fistel: abnorme Kommunikation zwischen Arterie und Vene, die eine direkte Folge der abnormen Verbindung oder Verdrahtung zwischen Arterie und Vene ist. Telangiektasie der Haut: Telangiektasie ist eine Erkrankung, bei der sich winzige Blutgefässe erweitern und fadenförmige rote Linien und/oder Muster auf der Haut bilden. Wegen ihres Aussehens und der Bildung netzartiger Muster werden sie auch als Besenreiser bezeichnet. Diese Muster werden als Teleangiektasien bezeichnet. Krampfadern: Vergrößerte, geschwollene und verdrehte Venen. Kongestive Herzinsuffizienz: Dies ist ein Zustand, bei dem die Fähigkeit des Herzens, die Anforderungen des Körpers zu erfüllen, vermindert ist. Die Herzleistung ist vermindert, und die Menge des gepumpten Blutes reicht nicht aus, um den Kreislauf von Körper und Lungen in Gang zu halten. Glaukom: Das Glaukom ist eine Kombination von Krankheiten, die den Sehnerv schädigen und zu Sehkraftverlust und Blindheit führen können. Kopfschmerz: Schmerzen im Kopf.

Ursachen

Die Ursachen für PWS sind entweder genetisch bedingt oder unbekannt. Einige Fälle sind eine direkte Folge der RASA1-Genmutationen. Und Personen mit RASA1 können identifiziert werden, weil diese Genmutation immer multiple Kapillarfehlbildungen verursacht. Die PWS zeigt ein autosomal dominantes Vererbungsmuster. Das bedeutet, dass eine Kopie des beschädigten oder veränderten Gens ausreicht, um eine PWS-Erkrankung auszulösen. In den meisten Fällen kann PWS bei Menschen auftreten, die keine familiäre Vorgeschichte der Erkrankung haben. In solchen Fällen ist die Mutation sporadisch. Und bei Patienten mit PWS, bei denen keine multiplen Kapillarmutationen vorliegen, sind die Ursachen unbekannt. Nach Angaben des Bostoner Kinderkrankenhauses können keine bekannten Nahrungsmittel, Medikamente oder Arzneimittel eine PWS während der Schwangerschaft auslösen. PWS wird nicht von Mensch zu Mensch übertragen. Sie kann jedoch in Familien auftreten und vererbt werden. Männer und Frauen sind gleichermaßen von PWS betroffen, und bisher konnte kein rassisches Übergewicht festgestellt werden.

Mechanismus

Die Ursachen für PWS ohne Kapillarfehlbildungen sind derzeit unbekannt. Einige Fälle von PWS sind auf Mutationen im RASA1-Gen zurückzuführen, das sich auf Chromosom 5 an Position 14.3 befindet. Diese Mutation ist nur bei Patienten mit Kapillarfehlbildungen anwendbar. Das RASA1-Gen ist für die Bildung des p120-RasGAP-Proteins verantwortlich. Dieses Protein reguliert den RAS/MAPK-Signalweg. Der RAS/MAPK-Signalweg wird für die Übertragung von Signalen von der Außenseite der Zelle zum Zellkern verwendet. Dieser Signalweg ist sehr wichtig, da er Zellfunktionen wie Wachstum und Proliferation steuert und die Zellbewegung kontrolliert. Das p120-RasGAP-Protein reguliert den RAS/MAPK-Signalweg, indem es als negativer Regulator des Signalweges fungiert. Es schaltet Signale aus. Mutationen im RASA1-Gen stören die normale Bildung des p120-RasGAP-Proteins und führen zu einem nicht funktionierenden Protein. Das Protein reguliert den RAS/MAPK-Signalweg nicht mehr. Laut NIH Genetics Home Reference ist jedoch immer noch unklar, wie genau die Störung der Bildung des p120-RasGAP-Proteins zu Gefäßanomalien und Stumpfüberwucherungen führt. Es ist jedoch eine bekannte Tatsache, dass das p120-RasGAP-Protein irgendwie entscheidend für die normale Entwicklung des Gefässsystems und seines komplexen Netzwerks von Blutgefässen wie Arterien, Venen und Kapillaren ist. Nach heutigem Wissensstand ist die Störung des p120-RasGAP-Proteins der Grund für Blutgefässfehlbildungen, die wiederum zu allen möglichen Problemen führen, wie z.B.: Überwucherung der Gliedmassen, übermässiger Blutfluss in der Nähe der Hautoberfläche, was zu Portweinflecken und sogar zu Herzversagen führen kann. Die Schwere der Symptome hängt vom Ausmaß der Fehlbildungen ab.

Diagnose

Eine korrekte Diagnose für eine genetische und seltene Krankheit zu stellen, ist oft eine große Herausforderung. Daher verlassen sich Ärzte und andere Gesundheitsberufe auf die Krankengeschichte der Person, den Schweregrad der Symptome, körperliche Untersuchungen und Labortests, um eine Diagnose zu stellen und zu bestätigen. Es besteht die Möglichkeit, die Symptome der PWS mit anderen Erkrankungen wie AVMs und/oder AVFs zu interpretieren. Der Grund dafür ist, dass AVMs und AVFs auch die charakteristische Überwucherung von Weichteilgewebe, Knochen und Gehirn beinhalten. Auch das Klippel-Trenaunay-Syndrom (KTS) kann bei PWS falsch diagnostiziert werden. Das KTS setzt sich jedoch wie folgt zusammen: Triadenkapillar-Malformation, venöse Malformation und lymphatische Malformation. Gewöhnlich treten bestimmte Symptome wie kapillare und arteriovenöse Missbildungen zusammen auf, und dies wird zur Unterscheidung von PWS von ähnlichen Erkrankungen verwendet. Arteriovenöse Missbildungen (AVMs) und arteriovenöse Fisteln (AVFs) werden ebenfalls durch RASA1-Mutationen verursacht. Wenn also alle anderen Tests (siehe unten) zur Bestimmung der PWS fehlschlagen, was höchst unwahrscheinlich ist, können genetische Tests wie Sequenzanalysen und genspezifische Deletions-/Duplikationsanalysen durchgeführt werden, um mögliche RASA1-Genmutationen zu identifizieren. Die PWS unterscheidet sich von anderen Erkrankungen durch ihre charakteristischen Portwein-Flecken, die groß, flach und rosa sind. Die Feuermale und die körperliche Untersuchung reichen aus, um eine PWS zu diagnostizieren. Um das Ausmass des PWS-Syndroms zu bestimmen, sind jedoch zusätzliche Untersuchungen notwendig. Die folgenden Tests können von Ärzten angeordnet werden, um die geeigneten nächsten Schritte festzulegen: MRT, Ultraschall, CT/CAT-Untersuchung, Angiogramm und Echokardiogramm. KERNSPINTOMOGRAPHIE: Hierbei handelt es sich um eine hochauflösende Untersuchung, die dazu dient, das Ausmaß der Hypertrophie oder des Überwuchses des Gewebes zu erkennen. Dies kann auch zur Identifizierung anderer Komplikationen verwendet werden, die als Folge einer Hypertrophie auftreten können. Ultraschall: Dies kann notwendig sein, um das Gefäßsystem zu untersuchen und festzustellen, wie viel Blut tatsächlich durch die AVMs fließt. CT/CAT-Scan: Dieser Scan ist besonders nützlich, um die von PWS betroffenen Bereiche zu untersuchen und die Knochen in der überwachsenen Extremität zu beurteilen. Angiogramm: Es kann auch ein Angiogramm angefordert werden, um einen detaillierten Blick auf die Blutgefässe in der betroffenen oder überwachsenen Extremität zu werfen. Bei diesem Test injiziert ein interventioneller Radiologe einen Farbstoff in die Blutgefässe, mit dessen Hilfe man erkennen kann, wie die Blutgefässe missgebildet sind. Echokardiogramm: Abhängig von der Intensität des PWS-Syndroms kann auch ein Echo angeordnet werden, um den Zustand des Herzens zu überprüfen. Das PWS erfordert oft eine multidisziplinäre Betreuung. Abhängig von den Symptomen sind die Patienten abhängig von: Dermatologen, plastischen Chirurgen, Allgemeinchirurgen, interventionellen Radiologen, Orthopäden, Hämatologen, Neurochirurgen, Gefäßchirurgen und Kardiologen. Da die arteriovenösen und kapillaren Missbildungen nicht vollständig rekonstruiert werden können und je nach Ausmaß und Schwere der Missbildungen können diese Patienten ihr ganzes Leben lang in ärztlicher Behandlung sein.

Differentialdiagnose

Prävention

Gegenwärtig sind keine Maßnahmen bekannt, die ergriffen werden können, um den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern. Das Register für genetische Tests ist eine Ressource für Patienten mit PWS, da es Informationen über genetische Tests enthält, die durchgeführt werden könnten, um festzustellen, ob der Patient die erforderlichen Mutationen aufweist. Wenn PWS sporadisch auftritt oder keine RASA1-Mutation aufweist, dann funktionieren Gentests nicht, und es gibt keine Möglichkeit, den Ausbruch von PWS zu verhindern.

Behandlung und Prognose

Es gibt keine Heilung für PWS. Die Behandlung ist von Person zu Person unterschiedlich und hängt vom Ausmaß und der Schwere der Blutgefäßfehlbildungen und dem Grad der möglichen Korrektur ab. Die Behandlungen können nur die Symptome unter Kontrolle bringen und beinhalten oft eine multidisziplinäre Betreuung, wie in der Diagnose erwähnt. AVMs und AVFs werden mit einer Operation oder mit einer Embolisation behandelt. Wenn es Unterschiede in den Beinen aufgrund einer Überwucherung der betroffenen Extremität gibt, wird der Patient an einen Orthopäden überwiesen. Wenn die Beine nur minimal betroffen sind, können Ferseneinsätze für den Patienten nützlich sein, da sie sich an die unterschiedlichen Beinlängen anpassen und normal gehen können.Die Feuermale können von Dermatologen behandelt werden. Unterstützende Pflege ist notwendig und kann auch Kompressionskleidung umfassen. Diese Kleidungsstücke sind eng anliegende Kleidungsstücke an der betroffenen Extremität und helfen bei der Reduzierung von Schmerzen und Schwellungen. Dies kann auch zum Schutz der Extremität vor Stößen und Schürfwunden beitragen, die Blutungen verursachen. Auch hier können die Ärzte auf der Grundlage der Symptome Antibiotika oder Schmerzmittel empfehlen. Auch eine chirurgische Behandlung kann für PWS-Patienten eine Option sein. Chirurgen können ein Debulking-Verfahren durchführen, bei dem abnormales und verwachsenes Gewebe entfernt wird. Wenn ein Fuß oder Bein von PWS betroffen ist, können die Gliedmaßen ziemlich groß werden. Ein orthopädischer Chirurg kann die Extremität operieren, um die Extremität neu zu formen. Wenn das Wachstum der Extremität mehr als einen Zoll beträgt, kann ein Verfahren namens Epiphysiodese durchgeführt werden. Dieser Eingriff unterbricht das Wachstum des Beines und verhindert, dass das Bein zu groß wird. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind: Embolisation und Lasertherapie. Zur Embolisation gehört eine Substanz, die von einem interventionellen Radiologen injiziert wird und die bei der Beseitigung der anormalen Verbindungen zwischen den Arterien und Venen helfen kann. Nach "Parkes Weber-Syndrom - diagnostische und Managementparadigmen: A systematic review", veröffentlicht im Juli 2017, führt die Embolisation allein oder in Kombination mit der chirurgischen Entfernung arteriovenöser Missbildungen zu einer signifikanten klinischen Verbesserung. Die Lasertherapie kann auch zur Aufhellung kapillarer Missbildungen beitragen und den Heilungsprozess der blutenden Läsionen beschleunigen. Für den Umgang mit dem Fortschreiten der Erkrankung werden weitere Spezialisten benötigt, z.B.: Physiotherapeuten, Ergotherapeuten und Berater. Physiotherapeuten können dazu beitragen, die Schmerzen zu lindern und den Bewegungsumfang des zuwachsenden Armes oder Beines zu vergrößern. Ergotherapeuten könnten bei der Entwicklung der motorischen Fähigkeiten helfen, die durch körperliche Probleme behindert werden. Die klassischen Feuermalflecken können dazu führen, dass sich der Patient unwohl fühlt, und Berater können bei den psychologischen und sozialen Fragen helfen. PWS ist eine fortschreitende Erkrankung und schreitet mit dem Alter voran. Sie ist abhängig vom Ausmaß der Erkrankung und der Überwucherung, vom Zustand des Herzens des Patienten, vom Ansprechen der Blutgefäße auf die Behandlung, vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, von der Verträglichkeit von Medikamenten und Behandlungen. Basierend auf diesen Faktoren ist die Prognose fair bis gut. Die Deformität und das Überwuchern neigen dazu, mit der Zeit bis zum Verschluss der Epiphysenfuge fortzuschreiten. Zur Korrektur der Blutgefässe ist viel ärztliche Aufmerksamkeit erforderlich.

Aktuelle Forschung

Laut NIH clinical trials.gov hat die Forschung zum Portweinfleck und seiner Beziehung zu Polymorphismen von RASA1 im November 2010 begonnen und wird voraussichtlich im November 2019 enden. Ziel der Studie ist es, zu beurteilen, wie die Feuermale zu komplexen Syndromen wie PWS führen können. Gegenwärtig gibt es nur wenig Wissen über die Epidemiologie der Flecken und ihren Verlauf bei der Erkrankung. Die Forschung ist im Gange, und die Ergebnisse müssen noch veröffentlicht werden. In einem weiteren Review, der im Juli 2017 veröffentlicht wurde (diskutiert in Behandlungen und Prognose), diskutierten Banzic et al. den klinischen Befund, dass die Embolisation bei Patienten mit PWS sehr gut funktioniert. Auch die Embolisation zusammen mit einer chirurgischen Resektion, die zuverlässig auf arteriovenöse Missbildungen abzielt, führt zu signifikanten klinischen Verbesserungen.

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