Ein normales Knochenwachstum wird durch ein Gleichgewicht zwischen der Knochenbildung durch Osteoblasten und der Knochenresorption (Abbau der Knochenmatrix) durch Osteoklasten erreicht. Bei der Osteopetrose kann die Anzahl der Osteoklasten reduziert, normal oder erhöht sein. Am wichtigsten ist, dass die Osteoklastendysfunktion die Pathogenese dieser Erkrankung vermittelt.
Die Osteopetrose wird durch zugrundeliegende Mutationen verursacht, die die Ansäuerung der Resorptionsgrube der Osteoklasten stören, zum Beispiel durch einen Mangel des Enzyms Kohlensäureanhydrase, für das das CA2-Gen kodiert. Kohlensäureanhydrase wird von den Osteoklasten für die Protonenproduktion benötigt. Ohne dieses Enzym wird das Pumpen von Wasserstoffionen gehemmt und die Knochenresorption durch Osteoklasten ist gestört, da ein saures Milieu benötigt wird, um Calciumhydroxylapatit von der Knochenmatrix zu dissoziieren. Da die Knochenresorption während der weiteren Knochenbildung fehlschlägt, wird überschüssiger Knochen gebildet.
Mutationen in mindestens neun Genen verursachen die verschiedenen Arten von Osteopetrose. Mutationen im CLCN7-Gen sind für etwa 75 Prozent der Fälle von autosomal dominanter Osteopetrose, 10 bis 15 Prozent der Fälle von autosomal rezessiver Osteopetrose und alle bekannten Fälle von intermediärer autosomaler Osteopetrose verantwortlich. TCIRG1-Genmutationen verursachen etwa 50 Prozent der Fälle von autosomal rezessiver Osteopetrose. Mutationen in anderen Genen sind weniger häufige Ursachen für autosomal dominante und autosomal rezessive Formen der Erkrankung. Der X-chromosomale Typ der Osteopetrose, OL-EDA-ID, entsteht durch Mutationen im IKBKG-Gen. In etwa 30 Prozent aller Fälle von Osteopetrose ist die Ursache der Erkrankung unbekannt.
Die mit der Osteopetrose assoziierten Gene sind an der Bildung, Entwicklung und Funktion spezialisierter Zellen, so genannter Osteoklasten, beteiligt. Diese Zellen bauen Knochengewebe während des Knochenumbaus ab, ein normaler Prozess, bei dem alter Knochen entfernt und neuer Knochen geschaffen wird, um ihn zu ersetzen. Knochen werden ständig umgebaut, und dieser Prozess wird sorgfältig kontrolliert, um sicherzustellen, dass die Knochen stark und gesund bleiben.
Mutationen in einem der mit der Osteopetrose verbundenen Gene führen zu abnormalen oder fehlenden Osteoklasten. Ohne funktionsfähige Osteoklasten wird alter Knochen bei der Bildung von neuem Knochen nicht abgebaut. Infolgedessen wird der Knochen im gesamten Skelett ungewöhnlich dicht. Die Knochen sind auch strukturell abnormal, was sie anfällig für Frakturen macht. Diese Probleme beim Knochenumbau liegen allen Hauptmerkmalen der Osteopetrose zugrunde.
Symptome
Trotz dieser übermäßigen Knochenbildung neigen Menschen mit Osteopetrose dazu, Knochen zu haben, die spröder sind als normal. Eine leichte Osteopetrose kann keine Symptome verursachen und keine Probleme bereiten.
Schwere Formen können jedoch dazu führen, dass...
Verlangsamtes Wachstum, Deformierung und erhöhte Wahrscheinlichkeit von Knochenbrüchen
Die Patienten leiden an Anämie, wiederkehrenden Infektionen und Hepatosplenomegalie aufgrund von Knochenexpansion, die zu einer Verengung des Knochenmarks und extramedullärer Hämatopoese führt
Sie kann auch zu Blindheit, Gesichtslähmung und Taubheit führen, da der zusätzliche Knochen einen erhöhten Druck auf die Nerven ausübt.
Abnorme kortikale Knochenmorphologie
Abnormale Form der Wirbelkörper
Anomalie der Temperaturregelung
Anomalie der Rippen
Anomalie der Morphologie der Wirbelkörper-Epiphyse
Die autosomal rezessive Osteopetrose (ARO), auch bekannt als maligne infantile Osteopetrose, ist eine seltene Form der Skelettdysplasie, die durch ein ausgeprägtes röntgenologisch erkennbares Muster einer insgesamt erhöhten Knochendichte mit grundlegender Beteiligung des Markanteils gekennzeichnet ist. Die infantile Osteopetrose manifestiert sich typischerweise im Säuglingsalter. Die Diagnose basiert hauptsächlich auf der klinischen und röntgenologischen Auswertung, die gegebenenfalls durch eine Genanalyse bestätigt wird. Infolge der Verödung des Markkanals und der knöchernen Ausdehnung kann es zu einer schweren Panzytopenie, Kompression der Hirnnerven und pathologischen Frakturen kommen. Unbehandelt ist die Prognose schlecht. Zu den klassischen röntgenologischen Merkmalen gehören das endobone oder "Knochen-in-Knochen"-Erscheinungsbild der Wirbelsäule, des Beckens und des proximalen Oberschenkelknochens, der oberen Gliedmaßen und der kurzen Röhrenknochen der Hand. Zusätzlich gibt es die Erlenmeyerkolbendeformität Typ 2, die durch das Fehlen einer normalen diaphysisch-metaphysischen Modellierung der distalen Femora mit abnormem röntgenologischen Erscheinungsbild des trabekulären Knochens und alternierenden röntgenstrahlendurchlässigen metaphysären Bändern gekennzeichnet ist. Die präzise und frühe Diagnose der infantilen Osteopetrose ist wichtig für die Behandlung von Komplikationen, die genetische Beratung und die rechtzeitige Einleitung einer geeigneten Behandlung, nämlich der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bietet eine zufriedenstellende Behandlungsmodalität für einen beträchtlichen Prozentsatz der infantilen Osteopetrose im Kindesalter. Die Verbesserung der röntgenologischen Knochenläsionen nach der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei der infantilen Osteopetrose wurde als wichtiger Indikator für den Erfolg der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen vorgeschlagen. Nur wenige Publikationen mit begrenzten Studienteilnehmern haben die Auflösung der röntgenologischen Pathologie des Skeletts nach der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nachgewiesen.
Erwachsene Osteopetrose
Autosomal dominante Osteopetrose (ADO), auch bekannt als Albers-Schonberg-Krankheit. Die meisten wissen nicht, dass sie an dieser Erkrankung leiden, da die meisten Personen keine Symptome zeigen. Diejenigen, die doch Symptome zeigen, haben jedoch typischerweise eine Krümmung des Spins (Skoliose) und multiple Knochenbrüche. Es gibt zwei Arten der Osteopetrose bei Erwachsenen, die auf röntgenologischen, biochemischen und klinischen Merkmalen beruhen.
Charakteristisch
Typ I
Typ II
Schädel-Sklerose
Ausgeprägte Sklerose hauptsächlich des Gewölbes
Sklerose hauptsächlich an der Basis
Wirbelsäule
Zeigt keine Anzeichen von Sklerose
Zeigt das Aussehen eines Rugger-Jerseys
Becken
Keine Endobone
Zeigt Endobone im Becken
Risiko einer Fraktur
Niedrig
Hoch
Serum Saures Phosphat
Normal
Sehr hoch
Viele Patienten werden Knochenschmerzen haben. Die Defekte sind sehr häufig und umfassen Neuropathien aufgrund der Einklemmung des Hirnnervs, Osteoarthritis, Karpaltunnelsyndrom. Bei etwa 40% der Patienten kommt es zu wiederkehrenden Knochenbrüchen. 10% der Patienten werden eine Osteomyelitis des Unterkiefers haben.
Diagnose
Die Differentialdiagnose der Osteopetrose schließt andere Erkrankungen ein, die Osteosklerose verursachen. Sie stellen ein breites Spektrum von Erkrankungen mit klinisch und radiologisch unterschiedlichen Erscheinungsformen dar. Zur Differentialdiagnose gehören u.a. erbliche ostoesklerosierende Dysplasien wie neuropathische infantile Osteopetrose, infantile Osteopetrose mit renaler tubulärer Azidose, infantile Osteopetrose mit Immunschwäche, infantile Osteopetrose mit Leukozytenadhäsionsmangelsyndrom (LAD-III), Pyknodysostose (Osteopetrose acro-osteolytica), Osteopoikilosis (Buschke-Ollendorff-Syndrom), Osteopathia striata mit Schädelsklerose, gemischte sklerosierende Skelettdysplasien, progressive diaphysäre Dysplasie (Camurati-Engelmann-Krankheit), SOST-bedingte sklerosierende Skelettdysplasien. Darüber hinaus umfasst die Differentialdiagnose erworbene Erkrankungen, die eine Osteosklerose auslösen, wie z.B. osteosklerotische Metastasen, insbesondere Prostata- und Brustkrebs, Paget-Knochenkrankheit, Myelofibrose (primäre oder sekundäre Störung nach Intoxikation oder Malignität), Erdheim-Chester-Krankheit, osteosklerotische Arten von Osteomyelitis, Sichelzellkrankheit, Hypervitaminose D und Hypoparathyreose.
Ursachen
Die verschiedenen Arten der Osteopetrose werden durch genetische Veränderungen (Mutationen) in einem von mindestens zehn Genen verursacht. Es gibt nichts, was ein Elternteil vor, während oder nach einer Schwangerschaft tun kann, um bei einem Kind Osteopetrose zu verursachen.
Die mit der Osteopetrose assoziierten Gene sind an der Entwicklung und/oder Funktion von Osteoklasten beteiligt, Zellen, die Knochengewebe abbauen, wenn alter Knochen durch neuen Knochen ersetzt wird (Knochenumbau). Dieser Prozess ist notwendig, um die Knochen stark und gesund zu erhalten. Mutationen in diesen Genen können zu abnormalen Osteoklasten oder zu wenig Osteoklasten führen. Wenn dies geschieht, kann der alte Knochen bei der Bildung von neuem Knochen nicht abgebaut werden, so dass die Knochen zu dicht und anfällig für Knochenbrüche werden.
Mutationen im CLCN7-Gen verursachen die meisten Fälle von autosomal dominanter Osteopetrose, 10-15 % der Fälle von autosomal rezessiver Osteopetrose (die schwerste Form) und alle bekannten Fälle von intermediärer autosomaler Osteopetrose.
Mutationen im TCIRG1-Gen verursachen etwa 50% der Fälle von autosomal rezessiver Osteopetrose.
Mutationen im IKBKG-Gen verursachen eine X-chromosomale Osteopetrose (X-chromosomale Osteopetrose).
Mutationen in anderen Genen sind weniger häufige Ursachen der Osteopetrose.
Bei etwa 30 Prozent der Betroffenen ist die Ursache unbekannt.
Normalerweise ist das Knochenwachstum ein Gleichgewicht zwischen Osteoblasten (Zellen, die Knochengewebe bilden) und Osteoklasten (Zellen, die Knochengewebe zerstören). Osteopetrose-Patienten haben einen Mangel an Osteoklasten, d.h. es wird zu wenig Knochen abgebaut, wodurch zu viel Knochen gebildet wird.
Gen-Variation
Name
OMIM
Gen
OPTA1
607634
LRP5-Rezeptor
OPTA2
166600
CLCN7-Chlorid-Kanal
OPTB1
259700
TCIRG1 ATPase
OPTB2
259710
RANKL
OPTB3
259730
CA2 (renale tubuläre Azidose)
OPTB4
611490
CLCN7-Chlorid-Kanal
OPTB5
259720
OSTM1-Ubiquitin-Ligase
OPTB6
611497
PLEKHM1-Adapter-Protein
OPTB7
612301
TNFRSF11A (RANK-Rezeptor)
Behandlung und Prognose
Es gibt keine Heilung, obwohl die kurative Therapie mit Knochenmarkstransplantation in klinischen Studien untersucht wird. Man geht davon aus, dass das gesunde Knochenmark den Betroffenen mit Zellen versorgt, aus denen sich Osteoklasten entwickeln. Wenn bei Kindern Komplikationen auftreten, können die Patienten mit Vitamin D behandelt werden. Auch Gamma-Interferon hat sich als wirksam erwiesen, und es kann mit Vitamin D assoziiert werden. Kortikosteroide können sowohl die Anämie lindern als auch die Knochenresorption stimulieren. Frakturen und Osteomyelitis können wie üblich behandelt werden. Die Behandlung der Osteopetrose hängt von den vorhandenen spezifischen Symptomen und dem Schweregrad bei jeder Person ab. Daher müssen die Behandlungsmöglichkeiten auf individueller Basis bewertet werden. Die Unterstützung durch die Ernährung ist wichtig, um das Wachstum zu verbessern, und sie verbessert auch die Reaktionsfähigkeit auf andere Behandlungsoptionen. Eine kalziummangelhafte Ernährung hat sich für einige Betroffene als vorteilhaft erwiesen.
Bei der infantilen Form ist eine Behandlung notwendig:
Vitamin D (Calcitriol) scheint ruhende Osteoklasten zu stimulieren, was die Knochenresorption anregt
Gamma-Interferon kann langfristige Vorteile haben. Es verbessert die Funktion der weißen Blutkörperchen (was zu weniger Infektionen führt), verringert das Knochenvolumen und erhöht das Knochenmarkvolumen.
Erythropoietin kann bei Anämie eingesetzt werden, und Kortikosteroide können bei Anämie und zur Stimulierung der Knochenresorption verwendet werden.
Die Knochenmarktransplantation (BMT) verbessert einige Fälle von schwerer, kindlicher Osteopetrose im Zusammenhang mit Knochenmarkversagen und bietet die besten Chancen für ein längerfristiges Überleben von Personen mit diesem Typ.
Bei pädiatrischer (Kinder-)Osteopetrose ist manchmal ein chirurgischer Eingriff aufgrund von Frakturen erforderlich. Bei Osteopetrose bei Erwachsenen ist in der Regel keine Behandlung erforderlich, aber Komplikationen der Erkrankung können einen Eingriff erfordern. Eine Operation kann aus ästhetischen oder funktionellen Gründen (wie z.B. Mehrfachbrüche, Deformität und Funktionsverlust) oder bei schweren degenerativen Gelenkerkrankungen erforderlich sein.
Die schweren infantilen Formen der Osteopetrose sind mit einer verkürzten Lebenserwartung verbunden, wobei die meisten unbehandelten Kinder das erste Jahrzehnt nicht überleben. Die Knochenmarkstransplantation (BMT) scheint einige Säuglinge mit früh einsetzender Krankheit geheilt zu haben. Die Langzeitprognose nach der Transplantation ist jedoch unbekannt. Bei denjenigen, bei denen die Erkrankung im Kindes- oder Jugendalter einsetzt, hängt die Wirkung der Erkrankung von den spezifischen Symptomen ab (u.a. wie brüchig die Knochen sind und wie stark die Schmerzen sind). Die Lebenserwartung bei den Formen im Erwachsenenalter ist normal.
Prävalenz
In den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr etwa acht bis 40 Kinder mit der bösartigen infantilen Form der Osteopetrose geboren. Einer von 100.000 bis 500.000 Menschen wird mit dieser Form der Osteopetrose geboren. Höhere Raten wurden in Dänemark und Costa Rica festgestellt. Männer und Frauen sind in gleicher Anzahl betroffen.
Die erwachsene Form der Osteopetrose betrifft in den Vereinigten Staaten etwa 1.250 Personen. Einer von 200.000 Menschen ist von der Erwachsenen-Osteopetrose betroffen. Höhere Raten wurden in Brasilien festgestellt. Männer und Frauen sind in gleicher Anzahl betroffen.
Aktuelle Forschung
Gen-Ersatztherapie: Osteopetrose-Rettung nach Verabreichung von RANKL an RANKL (-/-) Mäuse: eine neue Therapie für menschliche RANKL-abhängige ARO.
Befunde: Sie zeigten, dass die systematische Verabreichung von RANKL über einen Monat an Rankl(-/-)-Mäuse, die der menschlichen Erkrankung sehr ähnlich sind, den Knochenphänotyp signifikant verbessert und positive Auswirkungen auf Knochenmark, Milz und Thymus hat; größere unerwünschte Wirkungen treten nur auf, wenn die Mäuse deutlich überbehandelt werden. Insgesamt liefert sie den Nachweis, dass die pharmakologische Verabreichung von RANKL die geeignete Behandlungsoption für RANKL-defiziente ARO-Patienten darstellt, die in einer klinischen Pilotstudie validiert werden soll.
Die unten aufgeführten Medikamente wurden von der Food and Drug Administration (FDA) als Orphan-Produkte zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassen. Erfahren Sie mehr über die Orphan-Produkte.
Interferon gamma-1b(Markenname: Actimmune®) - Hergestellt von InterMune, Inc. FDA-zugelassene Indikation: Verzögerung des Krankheitsfortschritts bei Patienten mit schwerer, maligner Osteopetrose. Informationsportal der Nationalbibliothek für Medizin Arzneimittel
