Es gibt mindestens neun verschiedene Arten der OI. Typ I ist die häufigste. Die Symptome variieren von Person zu Person.
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Beschreibung
Gen
OMIM
Modus der Vererbung
I
mild
Null-COL1A1-Allel
166240 (IA), 166200 (IB)
autosomal dominant, 60% de novo
II
schwerwiegend und in der Regel tödlich in der perinatalen Phase
COL1A1, COL1A2,
166210 (IIA), 610854 (IIB)
autosomal dominant, ~100% de novo
III
als progressiv und deformierend betrachtet
COL1A1, COL1A2
259420
autosomal dominant, ~100% de novo
IV
deformierend, aber meistens mit normalen Skleren
COL1A1, COL1A2
166220
autosomal dominant, 60% de novo
V
weist die gleichen klinischen Merkmale der IV auf, hat aber einzigartige histologische Befunde ("netzartig")
IFITM5
610967
autosomal dominant
VI
weist die gleichen klinischen Merkmale der IV auf, hat aber einzigartige histologische Befunde ("Fischschuppen")
SERPINF1
610968
autosomal rezessiv
VII
assoziiert mit knorpelassoziiertem Protein
CRTAP
610682
autosomal rezessiv
VIII
schwer bis tödlich, assoziiert mit dem Protein Leprecan
LEPRE1, P3H1
610915
autosomal rezessiv
IX
PPIB
autosomal rezessiv
Typ I
Kollagen ist von normaler Qualität, wird aber in unzureichenden Mengen hergestellt.
Knochen brechen leicht
Leichte Krümmung der Wirbelsäule
Lose Verbindungen
Schlechter Muskeltonus
Verfärbung der Sklera (Weiss der Augen), die gewöhnlich eine blaugraue Farbe ergibt. Die blaugraue Farbe der Sklera ist auf die darunter liegenden, durchscheinenden Aderhautadern zurückzuführen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Sklera dünner als normal ist, weil sich das defekte Typ-I-Kollagen nicht korrekt bildet.
Früher Hörverlust bei einigen Kindern
Leichte Vorwölbung der Augen
IA und IB sind so definiert, dass sie durch das Fehlen/Vorhandensein von Dentinogenesis imperfecta (gekennzeichnet durch opaleszierende Zähne; fehlend in IA, vorhanden in IB) unterschieden werden können. Die Lebenserwartung ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufgrund der Möglichkeit tödlicher Knochenbrüche und Komplikationen im Zusammenhang mit OI Typ I, wie z.B. basilare Invagination, leicht reduziert.
Typ II
Kollagen ist nicht von ausreichender Qualität oder Quantität.
Die meisten Fälle sterben innerhalb des ersten Lebensjahres aufgrund von Atemstillstand oder intrazerebraler Blutung
Schwere Atemwegsprobleme aufgrund unterentwickelter Lungen
Schwere Knochendeformität und kleine Statur
Typ II lässt sich weiter in die Gruppen A, B und C unterteilen, die sich durch die röntgenologische Beurteilung der Röhrenknochen und Rippen unterscheiden. Typ IIA zeigt breite und kurze Röhrenknochen mit breiten und wulstigen Rippen. Typ IIB weist breite und kurze Röhrenknochen mit dünnen Rippen auf, die wenig oder keine Wulstbildung aufweisen. Typ IIC weist dünne und längere Röhrenknochen mit dünnen und wulstigen Rippen auf.
Typ III
Das Kollagen wird nicht richtig gebildet, es wird genug Kollagen gebildet, aber es ist defekt.
Knochen brechen leicht, manchmal sogar schon vor der Geburt
Knochendeformität, oft schwerwiegend
Atembeschwerden möglich
Kurze Statur, Wirbelsäulenkrümmung und manchmal tonnenförmiger Brustkorb
Dreieckiges Gesicht
Lose Verbindungen (doppelt gelenkig)
Schlechter Muskeltonus in Armen und Beinen
Verfärbung der Sklera (die 'Weißen' der Augen sind blau)
Früher Hörverlust möglich
Typ III wird unter den anderen Klassifikationen als "progressiv deformierender" Typ unterschieden, bei dem sich ein Neugeborenes bei der Geburt mit leichten Symptomen präsentiert und die oben genannten Symptome im Laufe des Lebens entwickelt. Die Lebenserwartung kann normal sein, wenn auch mit schweren körperlichen Behinderungen.
Typ IV
Die Kollagenmenge ist ausreichend, aber nicht von ausreichender Qualität
Knochen brechen leicht, insbesondere vor der Pubertät
Kurze Statur, Wirbelsäulenkrümmung und tonnenförmiger Brustkorb
Die Knochendeformität ist leicht bis mittelschwer
Früher Hörverlust
Ähnlich wie Typ I kann Typ IV weiter in die Typen IVA und IVB unterteilt werden, die durch das Fehlen (IVA) oder Vorhandensein (IVB) von Dentinogenesis imperfecta gekennzeichnet sind.
Typ V
Er weist dieselben klinischen Merkmale wie Typ IV auf und unterscheidet sich histologisch durch ein "maschenartiges" Knochenbild. Weiter charakterisiert durch die "V-Trias", bestehend aus a) einem röntgenopaken Band in der Nähe von Wachstumsplatten, b) hypertrophen Schwielen an Frakturstellen und c) Verkalkung der radio-ulnaren interossären Membran.
OI Typ V führt zu einer Verkalkung der Membran zwischen den beiden Unterarmknochen, wodurch es schwierig wird, das Handgelenk zu drehen. Ein weiteres Symptom sind abnorm große Mengen an Reparaturgewebe (hyperplastische Kallusbildung) an der Frakturstelle. Weitere Merkmale dieser Erkrankung sind die Verlagerung des Radiusköpfchens, eine lange Knochenbiegung und ein gemischter Hörverlust.
Zumindest einige Fälle dieser Art werden durch Mutationen im IFITM5-Gen verursacht.
Typ VI
Mit den gleichen klinischen Merkmalen wie Typ IV unterscheidet er sich histologisch durch das Aussehen der "Fischschuppen"-Knochen. Vor kurzem wurde festgestellt, dass Typ VI durch eine Funktionsverlustmutation im SERPINF1-Gen verursacht wird. SERPINF1, ein Mitglied der Serpin-Familie, ist auch bekannt als Pigmentepithel-Derived Factor (PEDF), der stärkste endogene antiangiogene Faktor bei Säugetieren.
Typ VII
Im Jahr 2006 wurde eine rezessive Form namens "Typ VII" entdeckt (Phänotyp schwer bis tödlich). Bislang scheint sie auf ein Volk der First Nations in Quebec beschränkt zu sein. Mutationen im Gen CRTAP verursachen diesen Typ.
Typ VIII
Die durch Mutation im Gen LEPRE1 verursachte OI wird als Typ VIII klassifiziert.
Andere Gene
Bei einer Familie mit rezessiver Osteogenesis imperfecta wurde berichtet, dass eine Mutation im TMEM38B-Gen auf Chromosom 9 vorliegt. Dieses Gen kodiert TRIC-B, eine Komponente von TRIC, einem einwertigen kationenspezifischen Kanal, der an der Kalziumfreisetzung aus intrazellulären Speichern beteiligt ist.
Es ist sehr wahrscheinlich, dass es weitere Gene gibt, die mit dieser Krankheit assoziiert sind und über die noch nicht berichtet wurde.
Pathophysiologie
Menschen mit OI werden mit Bindegewebsdefekten oder ohne die Fähigkeit, diese zu bilden, geboren, in der Regel aufgrund eines Mangels an Typ-I-Kollagen. Dieser Mangel entsteht durch eine Aminosäuresubstitution von Glycin durch voluminösere Aminosäuren in der Tripelhelixstruktur des Kollagens. Die größeren Aminosäureseitenketten erzeugen eine sterische Behinderung, die eine Ausbuchtung im Kollagenkomplex erzeugt, was wiederum sowohl die molekulare Nanomechanik als auch die Interaktion zwischen den Molekülen beeinflusst, die beide beeinträchtigt sind. Infolgedessen kann der Körper mit einer Hydrolyse der ungeeigneten Kollagenstruktur reagieren. Wenn der Körper das ungeeignete Kollagen nicht zerstört, wird das Verhältnis zwischen den Kollagenfibrillen und den Hydroxylapatit-Kristallen zur Bildung von Knochen verändert, was zur Sprödigkeit führt. Ein weiterer vermuteter Krankheitsmechanismus ist, dass der Spannungszustand innerhalb der Kollagenfibrillen an den Stellen der Mutationen verändert wird, wo lokal grössere Scherkräfte selbst bei mässiger Belastung zu einem raschen Versagen der Fibrillen führen, da der homogene Spannungszustand, der in gesunden Kollagenfibrillen zu finden ist, verloren geht. Diese neueren Arbeiten legen nahe, dass die OI als ein Phänomen auf mehreren Skalen verstanden werden muss, das Mechanismen auf der genetischen, Nano-, Mikro- und Makroebene von Geweben umfasst.
Als genetische Erkrankung wurde die OI in der Vergangenheit als autosomal-dominante Erkrankung des Typ-I-Kollagens betrachtet.
Die meisten Fälle sind durch Mutationen in den Genen COL1A1 und COL1A2 verursacht worden. In den letzten Jahren wurden autosomal rezessive Formen identifiziert. Die meisten Menschen mit OI erhalten sie von einem Elternteil, aber in 35% der Fälle handelt es sich um eine individuelle(de novo oder "sporadische") Mutation.
Diagnose
Die Diagnose basiert in der Regel auf der medizinischen Bildgebung, einschließlich einfacher Röntgenaufnahmen, und den Symptomen. Zu den Anzeichen auf der medizinischen Bildgebung gehören Anomalien in allen Extremitäten und an der Wirbelsäule. Eine OI-Diagnose kann durch einen DNA- oder Kollagentest bestätigt werden, aber in vielen Fällen sind das Auftreten von Knochenbrüchen mit wenig Trauma und das Vorhandensein anderer klinischer Merkmale wie der blauen Sklera für eine Diagnose ausreichend. Eine Hautbiopsie kann durchgeführt werden, um die Struktur und Menge des Typ-I-Kollagens zu bestimmen. Ein DNA-Test kann die Diagnose bestätigen, jedoch nicht ausschließen, da nicht alle Mutationen, die eine OI verursachen, bekannt und/oder getestet sind. OI Typ II wird häufig durch Ultraschall während der Schwangerschaft diagnostiziert, wo bereits multiple Frakturen und andere charakteristische Merkmale vorhanden sein können. Im Vergleich zur Kontrolle zeigt kortikaler Knochen mit OI in der Mikro-Computertomographie eine erhöhte Porosität, einen erhöhten Kanaldurchmesser und eine erhöhte Konnektivität.
Eine wichtige Differentialdiagnose der OI ist Kindesmisshandlung, da beide mit multiplen Frakturen in verschiedenen Stadien der Heilung auftreten können. Ihre Differenzierung kann schwierig sein, insbesondere wenn keine anderen charakteristischen Merkmale der OI vorliegen. Andere Differentialdiagnosen sind Rachitis, Osteomalazie und andere seltene Skelettsyndrome.
Behandlung
Es gibt keine Heilung. Die Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils durch Bewegung und Vermeidung des Rauchens kann dazu beitragen, Knochenbrüche zu verhindern. Die Behandlung kann die Versorgung von Knochenbrüchen, Schmerzmittel, Physiotherapie, Zahnspangen oder Rollstühle und Operationen umfassen. Eine Art von Operation, bei der Metallstäbe durch lange Knochen gesteckt werden, kann zu deren Stärkung durchgeführt werden.
Knocheninfektionen werden nach und nach mit den entsprechenden Antibiotika und Antiseptika behandelt, wenn sie auftreten.
Bisphosphonate
1998 wurde in einer klinischen Studie die Wirksamkeit von intravenösem Pamidronat nachgewiesen, einem Bisphosphonat, das zuvor bei Erwachsenen zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt worden war. Bei schwerer OI reduzierte Pamidronat Knochenschmerzen, verhinderte neue Wirbelbrüche, formte zuvor gebrochene Wirbelkörper neu und reduzierte die Anzahl der Frakturen der langen Knochen.
Obwohl orale Bisphosphonate bequemer und billiger sind, werden sie nicht so gut resorbiert, und intravenös verabreichte Bisphosphonate sind im Allgemeinen wirksamer, obwohl dies noch untersucht wird. Einige Studien haben ergeben, dass orale und intravenöse Bisphosphonate, wie z.B. orales Alendronat und intravenöses Pamidronat, gleichwertig sind. In einer Studie mit Kindern mit milder OI erhöhte orales Risedronat die Knochenmineraldichte und verringerte die Anzahl der nichtwirbelsäulenbedingten Frakturen. Es verringerte jedoch nicht die Anzahl neuer Wirbelkörperfrakturen. Ein Cochrane-Review im Jahr 2016 kam zu dem Schluss, dass Bisphosphonate zwar die Knochenmineraldichte zu verbessern scheinen, es jedoch ungewiss ist, ob dies zu einer Verringerung der Frakturen oder zu einer Verbesserung der Lebensqualität von Personen mit Osteogenesis imperfecta führt.
Bisphosphonate sind bei OI bei Erwachsenen weniger wirksam.
Operation
Metallstäbe können chirurgisch in die langen Knochen eingesetzt werden, um die Festigkeit zu verbessern, ein Verfahren, das von Dr. Harold A. Sofield, MD, in den Shriners Hospitals for Children in Chicago entwickelt wurde. In den späten 1940er Jahren arbeitete Sofield, Stabschef der Shriners Krankenhäuser in Chicago, dort mit einer großen Zahl von Kindern mit OI und experimentierte mit verschiedenen Methoden zur Stärkung der Knochen bei diesen Kindern. Zusammen mit Dr. med. Edward A. Miller schrieb Sofield 1959 einen bahnbrechenden Artikel, in dem er eine Lösung beschrieb, die zu dieser Zeit radikal erschien: die Platzierung von Edelstahlstäben in die intramedullären Kanäle der langen Knochen, um diese zu stabilisieren und zu stärken. Seine Behandlung erwies sich als äußerst nützlich bei der Rehabilitation und Vorbeugung von Frakturen; sie wurde in der ganzen Welt übernommen und bildet auch heute noch die Grundlage für die orthopädische Behandlung der OI.
Zur Korrektur einer Skoliose kann eine Wirbelsäulenversteifung durchgeführt werden, obwohl die inhärente Knochenbrüchigkeit diese Operation bei OI-Patienten komplexer macht. Eine Operation für basilare Abdrücke kann durchgeführt werden, wenn der Druck, der auf das Rückenmark und den Hirnstamm ausgeübt wird, neurologische Probleme verursacht.
Physiotherapie
Physiotherapie wird eingesetzt, um die Muskeln zu stärken und die Beweglichkeit auf sanfte Weise zu verbessern und gleichzeitig das Frakturrisiko zu minimieren. Dabei werden häufig Hydrotherapie und der Einsatz von Stützkissen zur Verbesserung der Körperhaltung eingesetzt. Die Betroffenen werden ermutigt, ihre Positionen im Laufe des Tages regelmäßig zu wechseln, um die beanspruchten Muskeln und die unter Druck stehenden Knochen auszubalancieren.
Kinder entwickeln oft Angst davor, neue Bewegungsabläufe auszuprobieren, da Bewegung mit Schmerzen verbunden ist. Dies kann die Physiotherapie bei kleinen Kindern erschweren.
Physikalische Hilfsmittel
Mit adaptiver Ausrüstung wie Krücken, Rollstühlen, Schienen, Greifarmen oder Modifikationen an der Wohnung können viele Menschen mit OI ein erhebliches Maß an Autonomie bewahren.
Zähne
Mehr als 1 von 2 Menschen mit OI haben auch Dentinogenesis imperfecta (DI) - eine angeborene Störung der Dentinbildung. Die zahnärztliche Behandlung kann aufgrund der verschiedenen Fehlbildungen des Skeletts und der Zähne, die durch eine OI verursacht werden, eine Herausforderung darstellen. Kinder mit OI sollten sich sofort nach dem Durchbruch ihrer Zähne einer zahnärztlichen Untersuchung unterziehen, um den Verlust von Zahnhartsubstanz durch abnormales Dentin zu minimieren, und sie sollten regelmäßig überwacht werden, um ihre Zähne und ihre Mundgesundheit zu erhalten.
Viele Menschen mit OI werden mit Bisphosphonaten behandelt, und es gibt mehrere Komplikationen bei zahnärztlichen Eingriffen, wenn eine Person BP einnimmt, nämlich die bisphosphonatbedingte Osteonekrose des Kiefers (BRONJ).
Geschichte
Im Laufe der Jahre und in verschiedenen Ländern hat die Erkrankung oder die Art der Erkrankung verschiedene andere Namen gehabt. Zu den häufigsten Alternativen gehören das Ekman-Lobstein-Syndrom, das Vrolik-Syndrom und die umgangssprachliche Glasknochenkrankheit. Der Name Osteogenesis imperfecta stammt mindestens aus dem Jahr 1895 und ist bis heute der übliche medizinische Begriff im 20. Das gegenwärtige Vier-Typen-System begann 1979 mit Sillence. Ein älteres System betrachtete weniger schwere Formen als "osteogenesis imperfecta tarda", während schwerere Formen als "osteogenesis imperfecta congenita" bezeichnet wurden. Da diese Terminologie nicht gut zwischen den Typen unterschied und alle Formen der Osteogenese angeboren sind, ist diese Namenskonvention seither in Ungnade gefallen.
Der Zustand wurde bei einer altägyptischen Mumie aus dem Jahr 1000 v. Chr. festgestellt. Auch der nordische König Ivar der Gebeinlose könnte diesen Zustand gehabt haben. Die frühesten Untersuchungen dazu begannen 1788 mit dem Schweden Olof Jakob Ekman. Er beschrieb den Zustand in seiner Doktorarbeit und erwähnte Fälle, die bis ins Jahr 1678 zurückreichen. Edmund Axmann beschrieb ihn 1831 bei sich selbst und zwei Brüdern. Jean Lobstein beschäftigte sich 1833 mit der Krankheit bei Erwachsenen. Willem Vrolik beschäftigte sich in den 1850er Jahren mit der Krankheit. Die Idee, dass die Erwachsenen- und die Neugeborenenform gleich sind, kam 1897 mit Martin Benno Schmidt.
Epidemiologie
In den Vereinigten Staaten wird die Inzidenz der Osteogenesis imperfecta auf eine pro 20.000 Lebendgeburten geschätzt. Schätzungsweise 20.000 bis 50.000 Menschen sind in den Vereinigten Staaten von OI betroffen.
Die Häufigkeit ist in allen Gruppen ungefähr gleich, aber aus unbekannten Gründen scheinen die Shona und Ndebele in Simbabwe einen höheren Anteil von Typ III bis Typ I zu haben als andere Gruppen. Ein ähnliches Muster wurde in Segmenten der nigerianischen und südafrikanischen Bevölkerung festgestellt. In diesen unterschiedlichen Fällen war die Gesamtzahl der OIs aller vier Typen in etwa gleich hoch wie bei jeder anderen Ethnie.
Gesellschaft und Kultur
Die Brittle Bone Society ist eine britische Wohltätigkeitsorganisation, die Menschen mit dieser Krankheit unterstützt.
Zu den in Film, Fernsehen, Videospielen und Romanen als osteogenesis imperfecta dargestellten Figuren gehören
Atticus Shaffer (Brick Heck über "Die Mitte")
Robby Novak (auch bekannt als Kid President), ein motivierender Redner und ab 2013 eine YouTube-Persönlichkeit. Er äußert sich oft zu seiner eigenen Fähigkeit, die Störung zu überwinden.
Samuel L. Jacksons fiktive Figur Elijah Price in M. Night Shyamalans Film Unbreakable aus dem Jahr 2000 und dessen Nachfolgefilm Glass aus dem Jahr 2019, der mit einer Osteogenesis imperfecta vom Typ I geboren wurde.
Asa Butterfields fiktive Figur Gardner Elliot in Peter Chelsoms Film The Space Between Us aus dem Jahr 2017 wurde mit Osteogenesis imperfecta geboren, da sie auf dem Planeten Mars geboren wurde.
Jeff "Joker" Moreau, eine fiktive Figur aus der Videospielreihe Mass Effect, gesprochen von Seth Green. Da die Serie in der fiktiven Zukunft spielt, ist er in der Lage, Medikamente gegen seine Krankheit einzunehmen, und er ist ein Pilot. Die Medikamente, zusammen mit einer Mischung aus Cerberus-Implantaten und Zahnspangen, ermöglichen es ihm, zu gehen und zu tanzen, wenn auch nicht so flüssig wie andere ohne diese Krankheit.
Andere Tiere
Bei Hunden ist OI ein autosomal-rezessiver Zustand. Bei Golden Retrievern wird sie durch eine Mutation in der COL1A1 und bei Beagles durch die COL1A2 verursacht. Bei Dackeln wurde eine separate Mutation im SERPINH1-Gen gefunden, die die Krankheit verursacht.
Es wurden mehrere Mausmodelle der OI beschrieben, wobei die Mauslinie des abnormalen Gangs 2 (AGA2) aufgrund einer Carboxy-Terminus-Mutation im COL1A1-Gen bei der Maus schwere skelettale und kardio-pulmonale Phänotypen aufweist.
