Neutropenie

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Anzeichen und Symptome

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Neutropenie gehören Fieber, schmerzhaftes Schlucken, Zahnfleischschmerzen, Hautabszesse und Mittelohrentzündung. Diese Symptome können auftreten, weil Personen mit Neutropenie häufig eine Infektion haben. Kinder können Anzeichen von Reizbarkeit und schlechter Ernährung zeigen. Darüber hinaus wurde bei Personen, die an dieser Erkrankung leiden, auch Hypotonie beobachtet.

Ursachen

Die Ursachen der Neutropenie lassen sich in vorübergehende und chronische Probleme unterteilen. Die Ursachen können in diese Gruppen eingeteilt werden:
  • Chronische Neutropenie:
  • Transiente Neutropenie:
    • Typhus
    • Tuberkulose
    • Zytomegalie-Virus
    • Propylthiouracil
    • Levamisol
    • Penicillamin
    • Trimethoprim/Sulfamethoxazol
    • Clozapin
    • Valproate
Gram-positive Bakterien kommen bei 60-70% aller bakteriellen Infektionen vor. Es bestehen ernsthafte Bedenken hinsichtlich antibiotikaresistenter Organismen. Dazu gehören z.B. Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) oder Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)). Weitere Ursachen der angeborenen Neutropenie sind das Shwachman-Diamond-Syndrom, die zyklische Neutropenie, Knochenmarkversagenssyndrome, Knorpel-Haar-Hypoplasie, retikuläre Dysgenese und das Barth-Syndrom. Auch Viren, die neutrophile Vorläufer infizieren, können die Ursache einer Neutropenie sein. Die identifizierten Viren, die eine Wirkung auf Neutrophile haben, sind Röteln und das Zytomegalievirus. Obwohl der Körper ein normales Niveau an Neutrophilen herstellen kann, kann in einigen Fällen die Zerstörung einer übermäßigen Anzahl von Neutrophilen zu einer Neutropenie führen. Diese sind:
  • Bakterielle oder Pilz-Sepsis
  • Nekrotisierende Enterokolitis, zirkulierende neutrophile Population durch Migration in Darm und Bauchfell dezimiert
  • Alloimmune neonatale Neutropenie, die Mutter produziert Antikörper gegen fetale Neutrophile
  • Vererbte Autoimmun-Neutropenie, Mutter hat Autoimmun-Neutropenie
  • Autoimmunneutropenie des Säuglingsalters, die Sensibilisierung für Selbstantigene

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Neutropenie kann in angeborene und erworbene unterteilt werden. Bei der angeborenen Neutropenie (zyklische Neutropenie) ist autosomal dominant, Mutationen im ELA2-Gen (neutrophile Elastase), ist die genetische Ursache für diese Erkrankung. Die erworbene Neutropenie (immunassoziierte Neutropenie) ist auf anti-neutrophile Antikörper zurückzuführen, die auf neutrophilspezifische Antigene abzielen und letztlich die Funktion der Neutrophilen verändern. Darüber hinaus deuten neuere Forschungsergebnisse darauf hin, dass eine Neutropenie ohne erkennbare Ätiologie (idiopathische Neutropenie) das Ergebnis eines minderwertigen, chronischen Entzündungsprozesses mit einer abnormalen exzessiven Produktion myelosuppressiver Zytokine in einer auf der Insel Kreta durchgeführten Studie sein könnte. Neutropenie-Fieber kann die Behandlung von Krebserkrankungen erschweren. Beobachtungen bei pädiatrischen Patienten haben ergeben, dass Pilzinfektionen bei Patienten mit Neutropenie wahrscheinlicher sind. Die Sterblichkeit steigt während der Krebsbehandlung, wenn auch Neutropenie vorhanden ist. Die kongenitale Neutropenie wird durch Blutneutrophilen-Zählungen (absolute Neutrophilen-Zählungen oder ANC) < 0,5 × 109/L und rezidivierende bakterielle Infektionen, die sehr früh in der Kindheit beginnen, bestimmt. Die kongenitale Neutropenie steht im Zusammenhang mit Alloimmunisierung, Sepsis, mütterlicher Hypertonie, Zwillings-zu-Zwillings-Transfusionssyndrom und hämolytischer Rh-Krankheit.

Diagnose

Neutropenie kann das Ergebnis einer Vielzahl von Folgen sein, u.a. durch bestimmte Arten von Medikamenten, Umweltgifte, Vitaminmangel, Stoffwechselanomalien sowie Krebs oder Infektionen. Die Neutropenie selbst ist eine seltene Entität, kann aber in der Onkologie und bei immungeschwächten Patienten infolge einer Chemotherapie klinisch häufig auftreten (medikamenteninduzierte Neutropenie). Darüber hinaus kann eine akute Neutropenie häufig bei Patienten beobachtet werden, die sich von einer Virusinfektion erholen oder sich in einem postviralen Zustand befinden. Mittlerweile gibt es mehrere Subtypen der Neutropenie, die seltener und chronisch sind, darunter: erworbene (idiopathische) Neutropenie, zyklische Neutropenie, Autoimmunneutropenie und kongenitale Neutropenie. Eine Neutropenie, die als Reaktion auf eine Chemotherapie entwickelt wird, zeigt sich typischerweise sieben bis vierzehn Tage nach der Behandlung. Zustände, die auf das Vorliegen von neutropenischem Fieber hinweisen, sind implantierte Geräte, Leukämieinduktion, die Beeinträchtigung der mukosalen, mukoziliären und kutanen Barrieren, ein rascher Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl, die Dauer der Neutropenie >7-10 Tage und andere Krankheiten, die beim Patienten vorliegen. Die Anzeichen einer Infektion bei Patienten können subtil sein. Fieber ist eine häufige und frühe Beobachtung. Manchmal wird das Vorhandensein einer Unterkühlung übersehen, die bei einer Sepsis auftreten kann. Die körperliche Untersuchung und der Zugang zur Anamnese und körperlichen Untersuchung konzentrieren sich auf die Infektionsstellen. Es werden die Stellen der Verwachsungslinie, die Bereiche des Hautabbaus, die Nasennebenhöhlen, der Nasen-Rachen-Raum, die Bronchien und Lungen, der Verdauungstrakt und die Haut untersucht. Die Diagnose einer Neutropenie erfolgt über den Nachweis niedriger Neutrophilenzahlen anhand eines vollständigen Blutbildes. Im Allgemeinen sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die richtige Diagnose zu stellen. Wenn die Diagnose unsicher ist oder schwerwiegende Ursachen vermutet werden, kann eine Knochenmarkbiopsie erforderlich sein. Andere häufig durchgeführte Untersuchungen: serielle Neutrophienzählungen bei Verdacht auf zyklische Neutropenie, Tests auf antineutrophile Antikörper, Autoantikörper-Screening (und Untersuchungen auf systemischen Lupus erythematodes">Lupus erythematodes), Vitamin B12 und Folat-Tests. Rektaluntersuchungen werden wegen des erhöhten Risikos der Einführung von Bakterien in den Blutkreislauf und der möglichen Entwicklung von Rektalabszessen in der Regel nicht durchgeführt. Eine routinemäßige Thorax-Röntgenuntersuchung und Urinanalyse kann aufgrund der Abwesenheit von Neutrophilen nicht als normal angesehen werden.

Klassifizierung

Der allgemein akzeptierte Referenzbereich für die absolute Neutrophilenzahl (ANC) bei Erwachsenen liegt bei 1500 bis 8000 Zellen pro Mikroliter (µl) Blut. Drei allgemeine Richtlinien werden verwendet, um den Schweregrad der Neutropenie auf der Grundlage der ANC (unten in Zellen/µl ausgedrückt) zu klassifizieren:
  • Milde Neutropenie (1000 <= ANC < 1500): minimales Infektionsrisiko
  • Mäßige Neutropenie (500 <= ANC < 1000): mäßiges Infektionsrisiko
  • Schwere Neutropenie (ANC < 500): schweres Infektionsrisiko.
Diese werden entweder aus Laborversuchen oder über die untenstehende Formel abgeleitet: ANC = ( % n e u t r o p h i l s + % b a n d s ) × ( W B C ) ( 100 ) {\Anzeigestil (\%Neutrophile+\%Bänder)\Zeiten (WBC) \über (100)}

Behandlung

Rekombinante Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktorpräparate wie Filgrastim können bei Patienten mit kongenitalen Formen der Neutropenie, einschließlich schwerer kongenitaler Neutropenie und zyklischer Neutropenie, wirksam sein; die Menge (Dosis), die zur Stabilisierung der Neutrophilenzahl benötigt wird, variiert beträchtlich (abhängig vom Zustand der Person). Richtlinien für Neutropenie bezüglich der Ernährung werden derzeit untersucht. Die meisten Fälle von Neutropenie bei Neugeborenen sind vorübergehend. Eine Antibiotikaprophylaxe wird nicht empfohlen, da die Möglichkeit besteht, die Entwicklung multiresistenter Bakterienstämme zu fördern. Neutropenie kann mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) behandelt werden. Dabei handelt es sich um Zytokine (entzündungsauslösende Chemikalien), die natürlicherweise im Körper vorhanden sind. Diese Faktoren werden regelmäßig bei der Krebsbehandlung von Erwachsenen und Kindern eingesetzt. Die Faktoren fördern die Genesung von Neutrophilen nach einer Krebstherapie. Die Verabreichung von intravenösen Immunglobulinen (IVIGs) hat bei der Behandlung von Neutropenien alloimmunen und autoimmunen Ursprungs mit einer Ansprechrate von etwa 50% einen gewissen Erfolg erzielt. Bluttransfusionen waren nicht wirksam.

Prognose

Unbehandelt weisen Patienten mit Fieber und einer absoluten Neutrophilenzahl <500 innerhalb von 24 Stunden eine Mortalität von bis zu 70% auf. Die Prognose einer Neutropenie hängt von der Ursache ab. Antibiotika haben die Prognose für Personen mit schwerer Neutropenie verbessert. Neutropenisches Fieber bei Personen, die wegen Krebs behandelt werden, hat eine Mortalität von 4-30%.

Epidemiologie

Eine Neutropenie wird in der Regel kurz nach der Geburt festgestellt und betrifft 6% bis 8% aller Neugeborenen auf Neugeborenen-Intensivstationen (NICUs). Von den etwa 600.000 Neugeborenen, die in den Vereinigten Staaten jährlich auf Neugeborenen-Intensivstationen behandelt werden, können 48.000 als neutropenisch diagnostiziert werden. Die Inzidenz der Neutropenie ist bei Frühgeborenen größer. Bei sechs bis achtundfünfzig Prozent der frühgeborenen Neugeborenen wird diese Autoimmunerkrankung diagnostiziert. Die Inzidenz der Neutropenie korreliert mit abnehmendem Geburtsgewicht. Die Erkrankung tritt bis zu 38% bei Säuglingen auf, die weniger als 1000 g wiegen, 13% bei Säuglingen, die weniger als 2500 g wiegen, und 3% der Frühgeborenen, die mehr als 2500 g wiegen. Die Neutropenie ist oft vorübergehend und betrifft die meisten Neugeborenen bereits in den ersten Tagen nach der Geburt. Bei anderen wird sie schwerer und chronisch, was auf einen Mangel an angeborener Immunität hinweist. Darüber hinaus ist die Prävalenz der chronischen Neutropenie in der allgemeinen Bevölkerung selten. In einer in Dänemark durchgeführten Studie wurden über 370.000 Patienten auf das Vorliegen einer Neutropenie untersucht. Die veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass nur 1% der untersuchten Patienten neutropenisch waren und häufig bei HIV, Virusinfektionen, akuten Leukämien und myelodsyplastischen Syndromen auftraten. Die Studie kam zu dem Schluss, dass das Vorliegen einer Neutropenie ein ominöses Zeichen ist, das weitere Untersuchungen und Nachuntersuchungen rechtfertigt.

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