Das anfängliche, wichtigste Symptom bei MG ist eine schmerzlose Schwäche bestimmter Muskeln, nicht Müdigkeit. Die Muskelschwäche wird während körperlicher Aktivität immer schlimmer und verbessert sich nach Ruhephasen. Normalerweise werden die Schwäche und die Müdigkeit gegen Ende des Tages schlimmer. Die MG beginnt im Allgemeinen mit einer Augenschwäche; sie kann sich dann zu einer schwereren verallgemeinerten Form weiterentwickeln, die durch eine Schwäche in den Extremitäten oder in den Muskeln, die die grundlegenden Lebensfunktionen steuern, gekennzeichnet ist.
Augen
Bei etwa zwei Dritteln der Personen hängt das Anfangssymptom der MG mit den Muskeln um das Auge herum zusammen. Es kann zu einer Lidsenkung (Ptosis aufgrund einer Schwäche der Levator palpebrae superioris) und zu Doppelbildern (Diplopie, aufgrund einer Schwäche der extraokularen Muskeln) kommen. Die Augensymptome neigen dazu, sich beim Fernsehen, Lesen oder Autofahren zu verschlimmern, insbesondere bei hellem Licht. Folglich entscheiden sich einige Betroffene für das Tragen einer Sonnenbrille. Der Begriff "okuläre Myasthenia gravis" beschreibt eine Unterform der MG, bei der die Muskelschwäche auf die Augen beschränkt ist, d.h. auf die extraokulare Muskulatur, die Levator palpebrae superioris und die Orbicularis oculi. Typischerweise entwickelt sich dieser Subtyp zu einer generalisierten MG, in der Regel nach einigen Jahren.
Essen
Die Schwäche der Muskeln, die am Schlucken beteiligt sind, kann zu Schluckbeschwerden (Dysphagie) führen. Typischerweise bedeutet dies, dass nach einem Schluckversuch etwas Nahrung im Mund zurückbleibt, oder dass Nahrung und Flüssigkeit in die Nase erbrochen werden, anstatt in den Rachen zu gelangen (velopharyngeale Insuffizienz). Eine Schwäche der Muskeln, die den Kiefer bewegen (Kaumuskulatur), kann Schwierigkeiten beim Kauen verursachen. Bei Personen mit MG neigt das Kauen dazu, anstrengender zu werden, wenn zähe, faserige Nahrungsmittel gekaut werden. Schluck-, Kau- und Sprechschwierigkeiten sind bei etwa einem Sechstel der Personen das erste Symptom.
Sprechend
Eine Schwäche der Muskeln, die am Sprechen beteiligt sind, kann zu Dysarthrie und Hypophonie führen. Das Sprechen kann langsam und undeutlich sein oder eine nasale Qualität haben. In manchen Fällen muss das Hobby oder der Beruf des Sängers aufgegeben werden.
Kopf und Hals
Aufgrund der Schwäche der Mimik- und Kaumuskeln kann sich Gesichtsschwäche als Unfähigkeit, den Mund geschlossen zu halten (das "Zeichen des hängenden Kiefers") und als knurrender Ausdruck beim Versuch, zu lächeln, äußern. Bei hängenden Augenlidern kann die Gesichtsschwäche die Person schläfrig oder traurig erscheinen lassen. Es kann schwierig sein, den Kopf aufrecht zu halten.
Andere
Die Muskeln, die die Atmung (Dyspnoe) und die Bewegungen der Gliedmaßen kontrollieren, können ebenfalls betroffen sein; diese treten selten als erste Symptome von MG auf, sondern entwickeln sich über Monate bis Jahre. Bei einer myasthenischen Krise kommt es zu einer Lähmung der Atemmuskeln, die eine assistierte Beatmung erfordert, um das Leben zu erhalten. Krisen können durch verschiedene biologische Stressoren wie Infektionen, Fieber, eine unerwünschte Reaktion auf Medikamente oder emotionalen Stress ausgelöst werden.
Pathophysiologie
MG ist eine Autoimmun-Synaptopathie. Die Störung tritt auf, wenn das Immunsystem versagt und Antikörper erzeugt, die das Körpergewebe angreifen. Die Antikörper in MG greifen ein normales menschliches Protein, den nikotinischen Acetylcholinrezeptor, oder ein verwandtes Protein namens MusK, eine muskelspezifische Kinase, an. Andere, weniger häufige Antikörper werden gegen LRP4, Agrin und Titinproteine gefunden.
Die Haplotypen des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für Myasthenia gravis und andere Autoimmunerkrankungen verbunden. Verwandte von MG-Patienten haben einen höheren Prozentsatz an anderen Immunstörungen.
Die Zellen der Thymusdrüse sind Teil des Immunsystems des Körpers. Bei Menschen mit Myasthenia gravis ist die Thymusdrüse groß und anormal. Sie enthält manchmal Anhäufungen von Immunzellen, die auf eine lymphoide Hyperplasie hinweisen, und die Thymusdrüse kann den Immunzellen falsche Anweisungen geben.
In der Schwangerschaft
Bei Frauen, die schwanger sind und bereits MG haben, ist in einem Drittel der Fälle eine Verschlimmerung der Symptome bekannt, und in diesen Fällen tritt sie normalerweise im ersten Trimester der Schwangerschaft auf. Die Anzeichen und Symptome bei schwangeren Müttern neigen dazu, sich im zweiten und dritten Trimester zu verbessern. Bei manchen Müttern kann es zu einer vollständigen Remission kommen. Eine immunsuppressive Therapie sollte während der Schwangerschaft aufrechterhalten werden, da sie die Wahrscheinlichkeit einer neonatalen Muskelschwäche verringert und die Myasthenie der Mutter kontrolliert.
Etwa 10-20% der Säuglinge mit betroffenen Müttern werden mit einer vorübergehenden neonatalen Myasthenie (TNM) geboren, die im Allgemeinen zu Ernährungs- und Atembeschwerden führt, die sich etwa 12 Stunden bis mehrere Tage nach der Geburt entwickeln. Ein Kind mit TNM spricht in der Regel sehr gut auf Acetylcholinesterase-Hemmer an, und die Krankheit verschwindet im Allgemeinen innerhalb von drei Wochen, da die Antikörper abnehmen, und führt im Allgemeinen zu keinen Komplikationen. Sehr selten kann ein Säugling mit einer Arthrogryposis multiplex congenita geboren werden, die sekundär zu einer tiefgreifenden intrauterinen Schwäche führt. Dies ist auf mütterliche Antikörper zurückzuführen, die auf die Acetylcholinrezeptoren des Säuglings abzielen. In einigen Fällen bleibt die Mutter asymptomatisch.
Diagnose
MG kann schwierig zu diagnostizieren sein, da die Symptome subtil und schwer von normalen Varianten und anderen neurologischen Störungen zu unterscheiden sein können.
Es lassen sich drei Arten von myasthenischen Symptomen bei Kindern unterscheiden:
Eine vorübergehende neonatale Myasthenie tritt bei 10 bis 15 % der Babys auf, die von Müttern geboren werden, die von der Krankheit betroffen sind, und verschwindet nach einigen Wochen.
Kongenitale Myasthenie, die seltenste Form, tritt auf, wenn Gene von beiden Elternteilen vorhanden sind.
Die juvenile Myasthenia gravis tritt am häufigsten bei Frauen auf.
Angeborene Myasthenien verursachen Muskelschwäche und Ermüdbarkeit ähnlich denen von MG. Die Zeichen einer angeborenen Myasthenie treten normalerweise in den ersten Jahren der Kindheit auf, auch wenn sie erst im Erwachsenenalter erkannt werden können.
Klassifizierung
Wenn eine Person mit MG diagnostiziert wird, wird ihr neurologischer Status beurteilt und der Grad ihrer Krankheit festgestellt. Dies geschieht normalerweise unter Verwendung der akzeptierten Myasthenia Gravis Foundation of America Clinical Classification-Skala:
Myasthenia Gravis Foundation of America Klinische Klassifikation
Klasse
Beschreibung
I
Jede Augenmuskelschwäche, mögliche Ptosis, keine anderen Anzeichen von Muskelschwäche anderswo
Intubation zur Aufrechterhaltung der Atemwege erforderlich
Körperliche Untersuchung
Bei einer körperlichen Untersuchung auf MG kann ein Arzt die Person auffordern, sich wiederholende Bewegungen auszuführen. Zum Beispiel kann der Arzt die Person bitten, 30 Sekunden lang auf einen festen Punkt zu schauen und die Stirnmuskeln zu entspannen. Dies geschieht, weil eine Person mit MG und Augenptosis unwillkürlich die Stirnmuskeln benutzen könnte, um die Schwäche der Augenlider auszugleichen. Der klinische Prüfer könnte auch versuchen, einem Patienten das "Vorhangzeichen" zu entlocken, indem er eines der Augen der Person offen hält, was im Falle von MG dazu führt, dass sich das andere Auge schließt.
Bluttests
Wenn die Diagnose verdächtig ist, kann eine Serologie durchgeführt werden:
Ein Test ist für Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor; der Test hat eine vernünftige Empfindlichkeit von 80-96%, aber bei Augenmyasthenie sinkt die Empfindlichkeit auf 50%.
Ein Teil der Patienten ohne Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor hat Antikörper gegen das MuSK-Protein.
In bestimmten Situationen wird auf das Lambert-Eaton-Syndrom getestet.
Elektrodiagnostik
Die Muskelfasern von Menschen mit MG sind leicht ermüdet, was der repetitive Nervenstimulationstest bei der Diagnose helfen kann. Bei der Einzelfaser-Elektromyographie, die als der empfindlichste (wenn auch nicht der spezifischste) Test für MG gilt, wird eine dünne Nadelelektrode in verschiedene Bereiche eines bestimmten Muskels eingeführt, um die Aktionspotentiale aus mehreren Proben verschiedener einzelner Muskelfasern aufzuzeichnen. Zwei Muskelfasern, die zur selben motorischen Einheit gehören, werden identifiziert, und die zeitliche Variabilität ihrer Schussmuster wird gemessen. Frequenz und Anteil bestimmter anormaler Aktionspotentialmuster, die als "Jitter" und "Blockierung" bezeichnet werden, sind diagnostisch. Jitter bezieht sich auf die abnormale Variabilität im Zeitintervall zwischen Aktionspotentialen benachbarter Muskelfasern derselben motorischen Einheit. Blockierung bezieht sich auf das Versagen von Nervenimpulsen, Aktionspotentiale in benachbarten Muskelfasern der gleichen motorischen Einheit auszulösen.
Eistest
Das Auftragen von Eis für zwei bis fünf Minuten auf die Muskeln hat Berichten zufolge eine Empfindlichkeit und Spezifität von 76,9% bzw. 98,3% für die Identifizierung von MG. Es wird angenommen, dass Acetylcholinesterase bei der niedrigeren Temperatur gehemmt wird, und dies ist die Grundlage für diesen diagnostischen Test. Dieser wird im Allgemeinen an den Augenlidern durchgeführt, wenn eine Ptosis vorhanden ist, und gilt als positiv, wenn nach der Entfernung des Eis ein ≥2 mm-Anstieg des Augenlids auftritt.
Edrophonium-Test
Dieser Test erfordert die intravenöse Verabreichung von Edrophoniumchlorid oder Neostigmin, Medikamente, die den Abbau von Acetylcholin durch Cholinesterase (Acetylcholinesterase-Inhibitoren) blockieren. Dieser Test wird in der Regel nicht mehr durchgeführt, da seine Anwendung zu einer lebensbedrohlichen Bradykardie (langsame Herzfrequenz) führen kann, die sofortige Notfallmaßnahmen erfordert. Die Produktion von Edrophonium wurde 2008 eingestellt.
Bildgebung
abbilden
Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann eine Verbreiterung des Mediastinums erkennen, die auf ein Thymom hindeutet, aber Computertomographie oder Magnetresonanztomographie (MRT) sind empfindlichere Methoden, um Thymome zu identifizieren und werden im Allgemeinen aus diesem Grund gemacht. Die MRT des Schädels und der Augenhöhlen kann auch durchgeführt werden, um kompressive und entzündliche Läsionen der Hirnnerven und Augenmuskeln auszuschließen.
Lungenfunktionstest
Die erzwungene Vitalkapazität kann in Intervallen überwacht werden, um eine zunehmende Muskelschwäche festzustellen. Akut kann die negative inspiratorische Kraft benutzt werden, um die Angemessenheit der Beatmung festzustellen; sie wird bei Personen mit MG durchgeführt.
Behandlung
Die Behandlung erfolgt durch Medikamente und/oder Operationen. Die Medikamente bestehen hauptsächlich aus Acetylcholinesterase-Hemmern, um die Muskelfunktion direkt zu verbessern, und aus immunsuppressiven Medikamenten, um den Autoimmunprozess zu reduzieren. Die Thymektomie ist eine chirurgische Methode zur Behandlung von MG.
Medikamente
Acetylcholinesterase-Hemmer können symptomatische Vorteile bieten und die Schwäche einer Person durch MG möglicherweise nicht vollständig beseitigen. Auch wenn sie nicht alle MG-Symptome vollständig beseitigen, können sie einer Person dennoch die Möglichkeit geben, normale tägliche Aktivitäten auszuführen. Normalerweise werden Acetylcholinesterase-Hemmer mit einer niedrigen Dosis begonnen und erhöht, bis das gewünschte Ergebnis erreicht ist. Wenn sie 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden, sind die Symptome während des Essens mild, was für diejenigen hilfreich ist, die aufgrund ihrer Krankheit Schluckbeschwerden haben. Ein anderes für MG verwendetes Medikament, Atropin, kann die muskarinischen Nebenwirkungen von Acetylcholinesterase-Hemmern verringern. Pyridostigmin ist ein relativ lang wirkendes Medikament (im Vergleich zu anderen cholinergen Agonisten), mit einer Halbwertszeit von etwa vier Stunden mit relativ wenigen Nebenwirkungen. Im Allgemeinen wird es bei Personen, die mechanisch beatmet werden, abgesetzt, da es bekanntermaßen die Menge der Speichelsekrete erhöht. Einige hochwertige Studien haben Cholinesterasehemmer direkt mit anderen Behandlungen (oder Placebos) verglichen; ihr praktischer Nutzen kann so groß sein, dass es schwierig wäre, Studien durchzuführen, in denen sie manchen Menschen vorenthalten würden. Das Steroid Prednison könnte auch verwendet werden, um ein besseres Ergebnis zu erzielen, aber es kann dazu führen, dass sich die Symptome 14 Tage lang verschlimmern und es dauert 6-8 Wochen, bis es seine maximale Wirksamkeit erreicht. Aufgrund der unzähligen Symptome, die Steroidbehandlungen verursachen können, ist es nicht die bevorzugte Behandlungsmethode. Es können auch andere immununterdrückende Medikamente eingesetzt werden, darunter Rituximab. Ungefähr 10% der Menschen mit generalisiertem MG gelten als therapierefraktär.
Die autologe hämatopoetische Stammzellentransplantation (HSCT) wird manchmal bei schweren, therapierefraktären MG eingesetzt. Die verfügbaren Daten liefern vorläufige Beweise dafür, dass die HSZT in sorgfältig ausgewählten Fällen eine wirksame therapeutische Option sein kann.
Plasmapherese und IVIG
Wenn die Myasthenie ernsthaft ist (myasthenische Krise), kann die Plasmapherese verwendet werden, um die vermeintlichen Antikörper aus dem Kreislauf zu entfernen. Außerdem können intravenöse Immunglobuline (IVIGs) verwendet werden, um die zirkulierenden Antikörper zu binden. Diese beiden Behandlungen haben einen relativ kurzlebigen Nutzen, der normalerweise in Wochen gemessen wird, und sind oft mit hohen Kosten verbunden, die sie unerschwinglich machen; sie sind im Allgemeinen für den Fall reserviert, dass MG einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
Operation
Da Thymome bei 10% aller Menschen mit dem MG gesehen werden, werden die Menschen oft einer Röntgen- und CT-Untersuchung der Brust unterzogen, um die Notwendigkeit einer chirurgischen Entfernung der Thymusdrüse und des eventuell vorhandenen Krebsgewebes festzustellen. Selbst wenn ein Thymom chirurgisch entfernt wird, führt dies im Allgemeinen nicht zu einer Remission des MG. Bei einer MG-Operation wird die Thymusdrüse entfernt, obwohl es 2013 keinen klaren Hinweis auf einen Nutzen gab, außer bei Vorliegen eines Thymoms. Eine 2016 durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie fand jedoch einige Vorteile.
Physikalische Maßnahmen
Patienten mit MG sollten über die schwankende Art ihrer Symptome aufgeklärt werden, einschließlich der Schwäche und trainingsbedingten Müdigkeit. Die Teilnahme an sportlichen Aktivitäten sollte durch häufige Ruhepausen gefördert werden. Bei Menschen mit verallgemeinerter MG gibt es Hinweise darauf, dass ein teilweises Heimprogramm, einschließlich Training der Zwerchfellatmung, Lippenbläseratmung und Intervallmuskeltherapie, die Atemmuskelkraft, die Brustwandbeweglichkeit, das Atemmuster und die Atemausdauer verbessern kann.
Prognose
Die Prognose von MG-Patienten ist im Allgemeinen gut, ebenso wie die Lebensqualität bei sehr guter Behandlung. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts lag die Sterblichkeitsrate durch MG bei 70%; heute wird diese Zahl auf ca. 3-5% geschätzt, was auf ein gesteigertes Bewusstsein und Medikamente zur Bewältigung der Symptome zurückzuführen ist. Die Überwachung einer Person mit MG ist sehr wichtig, da mindestens 20 % der diagnostizierten Personen innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose eine myasthenische Krise erleben werden, die ein schnelles medizinisches Eingreifen erfordert. Im Allgemeinen kann der Zeitraum, in dem MG am meisten behindert, Jahre nach der Erstdiagnose sein.
Epidemiologie
Myasthenia gravis kommt in allen ethnischen Gruppen und bei beiden Geschlechtern vor. Am häufigsten betrifft sie Frauen unter 40 und Menschen zwischen 50 und 70 Jahren beider Geschlechter, aber es ist bekannt, dass sie in jedem Alter auftritt. Jüngere Patienten haben selten ein Thymom. Die Prävalenz in den Vereinigten Staaten wird auf 0,5 bis 20,4 Fälle pro 100.000 geschätzt, wobei schätzungsweise 60.000 Amerikaner betroffen sind. Innerhalb des Vereinigten Königreichs treten schätzungsweise 15 Fälle von MG pro 100.000 Personen auf.
Geschichte
Die ersten, die über MG schrieben, waren Thomas Willis, Samuel Wilks, Erb und Goldflam. Der Begriff "myasthenia gravis pseudo-paralytica" wurde 1895 von Jolly, einem deutschen Arzt, vorgeschlagen. Mary Walker behandelte 1934 eine Person mit MG mit Physostigmin. Simpson und Nastuck erläuterten die Autoimmun-Natur des Zustands. 1973 zeigten Patrick und Lindstrom an Kaninchen, dass eine Immunisierung mit gereinigten muskelähnlichen Acetylcholinrezeptoren die Entwicklung von MG-ähnlichen Symptomen verursachte.
Forschung
Immunmodulierende Substanzen, wie zum Beispiel Medikamente, die die Modulation der Acetylcholinrezeptoren durch das Immunsystem verhindern, werden derzeit erforscht. In letzter Zeit wurden einige Forschungsarbeiten zu Anti-C5-Hemmern für die Behandlungsforschung durchgeführt, da sie sicher sind und bei der Behandlung anderer Krankheiten eingesetzt werden. Ephedrin scheint einigen Menschen mehr zu nützen als andere Medikamente, aber ab 2014 ist es noch nicht richtig erforscht worden.
Im Labor wird MG hauptsächlich an Modellorganismen, wie z.B. Nagern, untersucht. Darüber hinaus haben Wissenschaftler 2015 einen in vitro funktionellen, rein menschlichen, neuromuskulären Junction-Assay aus menschlichen embryonalen Stammzellen und somatisch-muskulären Stammzellen entwickelt. Nach Zugabe von pathogenen Antikörpern gegen den Acetylcholinrezeptor und Aktivierung des Komplementsystems zeigt die neuromuskuläre Co-Kultur Symptome wie schwächere Muskelkontraktionen.
