Die wichtigsten Anzeichen und Symptome der zystischen Fibrose sind salzig schmeckende Haut, schlechtes Wachstum und geringe Gewichtszunahme trotz normaler Nahrungsaufnahme, Ansammlung von dickem, klebrigem Schleim, häufige Brustinfektionen und Husten oder Kurzatmigkeit. Männer können aufgrund eines angeborenen Fehlens des Samenleiters unfruchtbar sein. Die Symptome treten häufig im Säuglings- und Kindesalter auf, wie z.B. Darmverschluss">Darmverschluss durch Mekoniumileus bei Neugeborenen. Wenn die Kinder wachsen, üben sie sich darin, Schleim in den Lungenbläschen freizusetzen. Flimmerepithelzellen in der Person haben ein mutiertes Protein, das zu einer abnorm zähflüssigen Schleimproduktion führt. Das schlechte Wachstum bei Kindern stellt sich typischerweise als Unfähigkeit dar, mit der gleichen Geschwindigkeit wie ihre Altersgenossen an Gewicht oder Körpergröße zuzunehmen, und wird gelegentlich erst diagnostiziert, wenn eine Untersuchung auf schlechtes Wachstum eingeleitet wird. Die Ursachen für das Wachstumsversagen sind multifaktoriell und umfassen eine chronische Lungeninfektion, eine schlechte Aufnahme von Nährstoffen durch den Magen-Darm-Trakt und einen erhöhten Stoffwechselbedarf aufgrund einer chronischen Erkrankung.
In seltenen Fällen kann sich die zystische Fibrose als Gerinnungsstörung manifestieren. Vitamin K wird normalerweise aus Muttermilch, Säuglingsanfangsnahrung und später aus fester Nahrung aufgenommen. Diese Resorption ist bei einigen Mukoviszidose-Patienten gestört. Kleinkinder reagieren besonders empfindlich auf malabsorptive Vitamin-K-Störungen, da nur eine sehr geringe Menge Vitamin K die Plazenta durchquert, so dass das Kind nach der Geburt nur über sehr geringe Reserven verfügt und die Fähigkeit zur Aufnahme von Vitamin K aus der Nahrung eingeschränkt ist. Da die Faktoren II, VII, IX und X (Gerinnungsfaktoren) Vitamin K-abhängig sind, können niedrige Vitamin K-Spiegel zu Gerinnungsstörungen führen. Wenn ein Kind daher unerklärliche Blutergüsse aufweist, kann eine Gerinnungsuntersuchung gerechtfertigt sein, um festzustellen, ob eine Grunderkrankung vorliegt.
Lungen und Nebenhöhlen
Lungenkrankheiten entstehen durch Verstopfung der Atemwege aufgrund von Schleimablagerungen, verminderter mukoziliärer Clearance und daraus resultierender Entzündung. Entzündung und Infektion verursachen Verletzungen und strukturelle Veränderungen der Lunge, die zu einer Vielzahl von Symptomen führen. In den frühen Stadien sind unaufhörlicher Husten, reichliche Schleimproduktion und verminderte körperliche Belastbarkeit häufig. Viele dieser Symptome treten auf, wenn Bakterien, die normalerweise den dicken Schleim bewohnen, unkontrolliert wachsen und eine Lungenentzündung verursachen. In späteren Stadien verschlimmern Veränderungen in der Architektur der Lunge, wie z.B. eine Pathologie in den Hauptluftwegen (Bronchiektase), die Atembeschwerden noch weiter. Weitere Anzeichen sind Bluthusten (Hämoptyse), Bluthochdruck in der Lunge (pulmonale Hypertonie), Herzinsuffizienz, Schwierigkeiten, den Körper ausreichend mit Sauerstoff zu versorgen (Hypoxie), und eine Ateminsuffizienz, die eine Unterstützung durch Atemmasken, wie z.B. bilevel positive Atemwegsdruckmaschinen oder Beatmungsgeräte, erfordert. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae und Pseudomonas aeruginosa sind die drei häufigsten Organismen, die Lungeninfektionen bei CF-Patienten verursachen. Zusätzlich zu den typischen bakteriellen Infektionen entwickeln Menschen mit Mukoviszidose häufiger andere Arten von Lungenerkrankungen. Dazu gehört die allergische bronchopulmonale Aspergillose, bei der die Reaktion des Körpers auf den weit verbreiteten Pilz Aspergillus fumigatus zu einer Verschlimmerung der Atemprobleme führt. Eine andere ist die Infektion mit Mycobacterium avium complex, einer mit Tuberkulose verwandten Bakteriengruppe, die Lungenschäden verursachen kann und nicht auf gängige Antibiotika anspricht. Menschen mit Mukoviszidose sind anfällig dafür, einen Pneumothorax zu bekommen.
Der Schleim in den Nasennebenhöhlen ist ebenso dick und kann ebenfalls eine Verstopfung der Nasennebenhöhlengänge verursachen, was zu einer Infektion führen kann. Dies kann zu Gesichtsschmerzen, Fieber, Nasendrainage und Kopfschmerzen führen. Bei Personen mit Mukoviszidose kann es aufgrund der Entzündung durch chronische Nasennebenhöhleninfektionen zu einem Überwuchern des Nasengewebes (Nasenpolypen) kommen. Rezidivierende Sinuspolypen können bei 10% bis 25% der Mukoviszidose-Patienten auftreten. Diese Polypen können die Nasengänge blockieren und Atembeschwerden verstärken.
Kardiorespiratorische Komplikationen sind die häufigste Todesursache (etwa 80%) bei Patienten in den meisten CF-Zentren in den Vereinigten Staaten.
Gastrointestinal
Vor dem pränatalen und Neugeborenen-Screening wurde Mukoviszidose häufig diagnostiziert, wenn ein Neugeborenes keinen Stuhlgang (Mekonium) hatte. Mekonium kann den Darm vollständig blockieren und schwere Erkrankungen verursachen. Dieser Zustand, der als Mekoniumileus bezeichnet wird, tritt bei 5-10% der Neugeborenen mit Mukoviszidose auf. Darüber hinaus ist die Vorwölbung der inneren Rektalmembranen (Rektumprolaps) häufiger und tritt bei bis zu 10% der Kinder mit Mukoviszidose auf. Sie wird durch erhöhtes Stuhlvolumen, Mangelernährung und erhöhten intraabdominalen Druck durch Husten verursacht.
Der zähflüssige Schleim in der Lunge hat ein Gegenstück in Form von verdicktem Sekret aus der Bauchspeicheldrüse, einem Organ, das für die Bereitstellung von Verdauungssäften verantwortlich ist, die beim Abbau der Nahrung helfen. Diese Sekrete blockieren die exokrine Bewegung der Verdauungsenzyme in den Zwölffingerdarm und führen zu irreversiblen Schäden an der Bauchspeicheldrüse, oft mit schmerzhaften Entzündungen (Pankreatitis). In fortgeschritteneren Fällen sind die Bauchspeicheldrüsengänge vollständig verstopft, was gewöhnlich bei älteren Kindern oder Jugendlichen auftritt. Dies führt zu einer Atrophie der exokrinen Drüsen und einer fortschreitenden Fibrose.
Der Mangel an Verdauungsenzymen führt zu Schwierigkeiten bei der Aufnahme von Nährstoffen und deren anschliessender Ausscheidung über den Stuhl, eine Störung, die als Malabsorption bezeichnet wird. Die Malabsorption führt aufgrund des Kalorienverlustes zu Unterernährung und schlechtem Wachstum und Entwicklung. Die daraus resultierende Hypoproteinämie kann schwer genug sein, um ein generalisiertes Ödem zu verursachen. Personen mit Mukoviszidose haben auch Schwierigkeiten bei der Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K.
Zusätzlich zu den Problemen mit der Bauchspeicheldrüse treten bei Menschen mit Mukoviszidose vermehrt Sodbrennen, Darmverstopfung durch Darminvagination und Verstopfung auf. Ältere Menschen mit Mukoviszidose können ein distales Darmverschlusssyndrom entwickeln, wenn verdickter Kot einen Darmverschluss verursacht.
Die exokrine Pankreasinsuffizienz tritt bei der Mehrheit (85% bis 90%) der Patienten mit Mukoviszidose auf. Sie ist hauptsächlich mit "schweren" CFTR-Mutationen assoziiert, bei denen beide Allele völlig funktionslos sind (z.B. ΔF508/ΔF508). Sie tritt bei 10% bis 15% der Patienten mit einer "schweren" und einer "leichten" CFTR-Mutation auf, bei denen noch wenig CFTR-Aktivität auftritt, oder bei denen zwei "leichte" CFTR-Mutationen vorliegen. In diesen leichteren Fällen ist immer noch eine ausreichende exokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse vorhanden, so dass eine Enzymsupplementierung nicht erforderlich ist. In der Regel treten bei pankreas-ausreichenden Phänotypen keine weiteren GI-Komplikationen auf, und im Allgemeinen haben solche Personen in der Regel ein ausgezeichnetes Wachstum und eine ausgezeichnete Entwicklung. Trotzdem kann eine idiopathische chronische Pankreatitis bei einer Untergruppe von Pankreas-ausreichenden Personen mit Mukoviszidose auftreten und ist mit wiederkehrenden Bauchschmerzen und lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden.
Verdickte Sekrete können bei Mukoviszidose-Patienten auch Leberprobleme verursachen. Die von der Leber zur Unterstützung der Verdauung ausgeschiedene Galle kann die Gallengänge blockieren und zu Leberschäden führen. Mit der Zeit kann dies zu Narbenbildung und Knötchenbildung (Zirrhose) führen. Die Leber ist nicht in der Lage, das Blut von Giftstoffen zu befreien und stellt wichtige Proteine, wie die für die Blutgerinnung verantwortlichen, nicht her. Lebererkrankungen sind die dritthäufigste Todesursache im Zusammenhang mit Mukoviszidose.
Endokrin
Die Bauchspeicheldrüse enthält die Langerhansschen Inseln, die für die Produktion von Insulin verantwortlich sind, einem Hormon, das zur Regulierung des Blutzuckerspiegels beiträgt. Eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse kann zum Verlust der Inselzellen führen, was zu einer Art Diabetes führt, die nur bei den Betroffenen auftritt. Dieser mit Mukoviszidose zusammenhängende Diabetes weist Merkmale auf, die bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern vorkommen, und ist eine der wichtigsten nicht-pulmonalen Komplikationen der Mukoviszidose.
Vitamin D ist an der Kalzium- und Phosphatregulierung beteiligt. Eine schlechte Aufnahme von Vitamin D aus der Nahrung aufgrund von Malabsorption kann zu der KnochenkrankheitOsteoporose führen, bei der geschwächte Knochen anfälliger für Frakturen sind. Darüber hinaus kommt es bei Mukoviszidose-Patienten aufgrund der Auswirkungen der chronischen Erkrankung und des geringen Sauerstoffgehalts im Gewebe häufig zu einer Klumpung der Finger und Zehen.
Unfruchtbarkeit
Unfruchtbarkeit betrifft sowohl Männer als auch Frauen. Mindestens 97% der Männer mit zystischer Fibrose sind unfruchtbar, aber nicht steril und können mit assistierten Reproduktionstechniken Kinder bekommen. Die Hauptursache für die Unfruchtbarkeit bei Männern mit Mukoviszidose ist das angeborene Fehlen des Samenleiters (der normalerweise die Hoden mit den Ejakulationskanälen des Penis verbindet), aber möglicherweise auch durch andere Mechanismen wie das Fehlen von Spermien, anormal geformte Spermien und wenige Spermien mit schlechter Beweglichkeit. Viele Männer, bei denen bei der Untersuchung auf Unfruchtbarkeit ein angeborenes Fehlen des Samenleiters festgestellt wurde, haben eine leichte, bisher nicht diagnostizierte Form der Mukoviszidose. Etwa 20% der Frauen mit Mukoviszidose haben Fertilitätsprobleme aufgrund von verdicktem Zervixschleim oder Unterernährung. In schweren Fällen stört die Unterernährung den Eisprung und führt zu einem Ausbleiben der Menstruation.
Ursache
Die Mukoviszidose wird durch eine Mutation im Gen für den transmembranen Leitfähigkeitsregulator(CFTR) der Mukoviszidose verursacht. Die häufigste Mutation, ΔF508, ist eine Deletion (Δ bedeutet Deletion) von drei Nukleotiden, die zu einem Verlust der Aminosäure Phenylalanin (F) an der Position 508 auf dem Protein führt. Diese Mutation ist für zwei Drittel (66-70 %) der Fälle von Mukoviszidose weltweit und 90 % der Fälle in den Vereinigten Staaten verantwortlich; allerdings können über 1500 andere Mutationen Mukoviszidose verursachen. Obwohl die meisten Menschen zwei Arbeitskopien (Allele) des CFTR-Gens besitzen, wird nur eine einzige benötigt, um die Mukoviszidose zu verhindern. Mukoviszidose entsteht, wenn keines der beiden Allele ein funktionsfähiges CFTR-Protein produzieren kann. Daher wird Mukoviszidose als autosomal rezessive Erkrankung angesehen.
Das CFTR-Gen, das sich am q31.2-Locus von Chromosom 7 befindet, ist 230.000 Basenpaare lang und erzeugt ein Protein, das 1.480 Aminosäuren lang ist. Genauer gesagt befindet es sich zwischen dem Basenpaar 117.120.016 und 117.308.718 auf dem langen Arm von Chromosom 7, Region 3, Band 1, Unterband 2, dargestellt als 7q31.2. Strukturell gesehen ist CFTR ein Gentyp, der als ABC-Gen bekannt ist. Das Produkt dieses Gens (das CFTR-Protein) ist ein Chloridionenkanal, der für die Bildung von Schweiß, Verdauungssäften und Schleim wichtig ist. Dieses Protein besitzt zwei ATP-hydrolysierende Domänen, wodurch das Protein Energie in Form von ATP nutzen kann. Es enthält auch zwei Domänen mit je sechs Alpha-Helices, die es dem Protein ermöglichen, die Zellmembran zu durchqueren. Eine regulatorische Bindungsstelle auf dem Protein ermöglicht die Aktivierung durch Phosphorylierung, hauptsächlich durch cAMP-abhängige Proteinkinase. Der Carboxyl-Terminal des Proteins ist durch eine PDZ-Domänen-Interaktion am Zytoskelett verankert.
Darüber hinaus mehren sich die Hinweise, dass genetische Modifikatoren neben CFTR die Häufigkeit und Schwere der Erkrankung modulieren. Ein Beispiel ist das Mannan-bindende Lektin, das an der angeborenen Immunität beteiligt ist, indem es die Phagozytose von Mikroorganismen erleichtert. Polymorphismen in einem oder beiden Mannan-bindenden Lektin-Allelenen, die zu niedrigeren zirkulierenden Niveaus des Proteins führen, sind mit einem dreifach höheren Risiko einer Lungenerkrankung im Endstadium sowie einer erhöhten Belastung durch chronische bakterielle Infektionen verbunden.
Pathophysiologie
Es können mehrere Mutationen im CFTR-Gen auftreten, und verschiedene Mutationen verursachen unterschiedliche Defekte im CFTR-Protein, die manchmal eine mildere oder schwerere Erkrankung verursachen. Diese Proteindefekte sind auch Angriffspunkte für Medikamente, die manchmal ihre Funktion wiederherstellen können. ΔF508-CFTR, das bei >90% der Patienten in den USA auftritt, erzeugt ein Protein, das sich nicht normal faltet und nicht angemessen zur Zellmembran transportiert wird, was zu seinem Abbau führt. Andere Mutationen führen zu Proteinen, die zu kurz (abgeschnitten) sind, weil die Produktion vorzeitig beendet wird. Andere Mutationen erzeugen Proteine, die normalerweise keine Energie (in Form von ATP) verbrauchen, Chlorid, Jodid und Thiocyanat nicht in geeigneter Weise die Membran passieren lassen und schneller als normal abgebaut werden. Mutationen können auch dazu führen, dass weniger Kopien des CFTR-Proteins produziert werden.
Das von diesem Gen erzeugte Protein ist an der äusseren Membran von Zellen in den Schweissdrüsen, Lungen, der Bauchspeicheldrüse und allen anderen verbleibenden exokrinen Drüsen im Körper verankert. Das Protein überspannt diese Membran und fungiert als Kanal, der den inneren Teil der Zelle (Zytoplasma) mit der umgebenden Flüssigkeit verbindet. Dieser Kanal ist in erster Linie für die Steuerung der Bewegung von Halogenen von innen nach außen in der Zelle verantwortlich; in den Schweißkanälen erleichtert er jedoch die Bewegung von Chlorid vom Schweißkanal in das Zytoplasma. Wenn das CFTR-Protein in den Schweisskanälen keine Ionen resorbiert, werden Chlorid und Thiocyanat, die aus den Schweissdrüsen freigesetzt werden, in den Kanälen gefangen und zur Haut gepumpt. Zudem kann Hypothiocyanit, OSCN, nicht von der Immunabwehr produziert werden. Da Chlorid negativ geladen ist, modifiziert dies das elektrische Potenzial innerhalb und außerhalb der Zelle, das normalerweise dazu führt, dass Kationen in die Zelle eindringen. Natrium ist das häufigste Kation im extrazellulären Raum. Das überschüssige Chlorid in den Schweißkanälen verhindert die Natriumresorption durch epitheliale Natriumkanäle, und die Kombination von Natrium und Chlorid erzeugt das Salz, das im Schweiß von Personen mit Mukoviszidose in hohen Mengen verloren geht. Dieses verlorene Salz bildet die Grundlage für den Schweißtest.
Die meisten Schäden bei Mukoviszidose sind auf eine Verstopfung der engen Passagen der betroffenen Organe mit verdickten Sekreten zurückzuführen. Diese Blockaden führen zu Umbau und Infektionen in der Lunge, Schäden durch angesammelte Verdauungsenzyme in der Bauchspeicheldrüse, Verstopfung des Darms durch dicken Kot usw. Es wurden mehrere Theorien darüber aufgestellt, wie die Defekte im Protein und in der Zellfunktion die klinischen Auswirkungen verursachen. Die aktuellste Theorie besagt, dass ein defekter Ionentransport zu einer Dehydrierung der Atemwegsepithelien führt, wodurch sich der Schleim verdickt. In Epithelzellen der Atemwege befinden sich die Flimmerhärchen zwischen der apikalen Oberfläche der Zelle und dem Schleim in einer Schicht, die als Atemwegsoberflächenflüssigkeit (ASL) bezeichnet wird. Der Fluss der Ionen aus der Zelle und in diese Schicht wird durch Ionenkanäle wie CFTR bestimmt. CFTR ermöglicht nicht nur das Absaugen von Chloridionen aus der Zelle und in die ASL, sondern reguliert auch einen anderen Kanal namens ENac, der es Natriumionen ermöglicht, die ASL zu verlassen und in das Atmungsepithel einzudringen. CFTR hemmt normalerweise diesen Kanal, aber wenn das CFTR defekt ist, dann fließt Natrium frei aus der ASL und in die Zelle. Wenn Wasser dem Natrium folgt, wird die Tiefe des ASL erschöpft und die Flimmerhärchen verbleiben in der Schleimschicht. Da sich die Flimmerhärchen in einer dicken, viskosen Umgebung nicht effektiv bewegen können, ist die mukoziliäre Clearance mangelhaft, und es kommt zu einer Schleimablagerung, die die kleinen Atemwege verstopft. Die Ansammlung von zähflüssigem, nährstoffreichem Schleim in der Lunge ermöglicht es den Bakterien, sich vor dem Immunsystem des Körpers zu verstecken, was wiederholte Atemwegsinfektionen verursacht. Das Vorhandensein der gleichen CFTR-Proteine im Bauchspeicheldrüsengang und der Schweißdrüsen in der Haut verursacht ebenfalls Symptome in diesen Systemen.
Chronische Infektionen
Die Lungen von Mukoviszidose-Patienten sind bereits in jungen Jahren mit Bakterien besiedelt und infiziert. Diese Bakterien, die sich häufig unter Mukoviszidose-Patienten ausbreiten, gedeihen in dem veränderten Schleim, der sich in den kleinen Atemwegen der Lunge sammelt. Dieser Schleim führt zur Bildung bakterieller Mikroumgebungen, so genannter Biofilme, die für Immunzellen und Antibiotika schwer zu durchdringen sind. Durch zähflüssige Sekrete und hartnäckige Atemwegsinfektionen wird die Lunge immer wieder geschädigt, indem die Atemwege allmählich umgestaltet werden, wodurch die Infektion noch schwieriger auszurotten ist.
Mit der Zeit verändern sich sowohl die Bakterienarten als auch ihre individuellen Eigenschaften bei Menschen mit Mukoviszidose. Im Anfangsstadium besiedeln und infizieren gewöhnliche Bakterien wie S. aureus und H. influenzae die Lunge. Schliesslich dominiert Pseudomonas aeruginosa (und manchmal Burkholderia cepacia). Im Alter von 18 Jahren beherbergen 80% der Patienten mit klassischer CF P. aeruginosa und 3,5% B. cepacia. Einmal in der Lunge angekommen, passen sich diese Bakterien an die Umgebung an und entwickeln Resistenzen gegen häufig verwendete Antibiotika. Pseudomonas kann besondere Eigenschaften entwickeln, die die Bildung großer Kolonien, so genannter "mucoider" Pseudomonas, ermöglichen, die bei Menschen ohne Mukoviszidose selten vorkommen. Wissenschaftliche Beweise deuten darauf hin, dass der Interleukin-17-Signalweg eine Schlüsselrolle bei der Resistenz und Modulation der Entzündungsreaktion während einer P. aeruginosa-Infektion bei Mukoviszidose spielt. Insbesondere spielt die Interleukin-17-vermittelte Immunität während einer chronischen Atemwegsinfektion eine zweischneidige Aktivität: Einerseits trägt sie zur Kontrolle der P. aeruginosa-Belastung bei, während sie andererseits eine verschlimmerte pulmonale Neutrophilie und den Gewebeumbau begünstigt.
Die Infektion kann sich durch den Übergang zwischen verschiedenen Personen mit Mukoviszidose ausbreiten. In der Vergangenheit nahmen Menschen mit Mukoviszidose häufig an Sommer-"Mukoviszidose-Camps" und anderen Freizeitveranstaltungen teil. In den Krankenhäusern wurden Mukoviszidose-Patienten in Gemeinschaftsbereichen gruppiert, und Routinegeräte (wie z.B. Vernebler) wurden zwischen den einzelnen Patienten nicht sterilisiert. Dies führte zur Übertragung gefährlicherer Bakterienstämme zwischen den Patientengruppen. Infolgedessen werden Mukoviszidose-Patienten jetzt routinemäßig im Gesundheitswesen voneinander isoliert, und das Gesundheitspersonal wird ermutigt, bei der Untersuchung von Mukoviszidose-Patienten Kittel und Handschuhe zu tragen, um die Ausbreitung der virulenten Bakterienstämme zu begrenzen.
Bei Mukoviszidosepatienten können die Atemwege auch chronisch von Fadenpilzen (wie Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus terreus) und/oder Hefen (wie Candida albicans) besiedelt sein; zu den anderen Fadenpilzen, die seltener isoliert werden, gehören Aspergillus flavus und Aspergillus nidulans (kommen vorübergehend in CF-Atemwegssekreten vor) sowie Exophiala dermatitidis und Scedosporium prolificans (chronische Atemwegskolonisierer); einige Fadenpilze wie Penicillium emersonii und Acrophialophora fusispora kommen bei Patienten fast ausschließlich im Zusammenhang mit CF vor. Eine defekte mukoziliäre Clearance, die für Mukoviszidose charakteristisch ist, ist mit lokalen immunologischen Störungen assoziiert. Darüber hinaus können auch die verlängerte Therapie mit Antibiotika und die Anwendung von Kortikosteroidbehandlungen das Pilzwachstum begünstigen. Obwohl die klinische Relevanz der pilzlichen Atemwegsbesiedlung noch umstritten ist, können Fadenpilze zur lokalen Entzündungsreaktion und damit zur fortschreitenden Verschlechterung der Lungenfunktion beitragen, wie dies häufig bei der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose geschieht - der häufigsten Pilzerkrankung im Zusammenhang mit Mukoviszidose, die eine Th2-getriebene Immunantwort auf Aspergillus-Arten beinhaltet.
Diagnose und Überwachung
Mukoviszidose kann mit vielen verschiedenen Methoden diagnostiziert werden, darunter Neugeborenen-Screening, Schweißtests und genetische Tests. Seit 2006 werden in den Vereinigten Staaten im Rahmen von Neugeborenen-Screening-Programmen 10% der Fälle kurz nach der Geburt diagnostiziert. Beim Neugeborenen-Screening wird zunächst die erhöhte Blutkonzentration des immunreaktiven Trypsinogens gemessen. Säuglinge mit einem anormalen Neugeborenen-Screening benötigen einen Schweißtest, um die CF-Diagnose zu bestätigen. In vielen Fällen wird die Diagnose von den Eltern gestellt, weil der Säugling salzig schmeckt. Die Konzentration von immunreaktivem Trypsinogen kann bei Personen mit einer einzigen mutierten Kopie des CFTR-Gens (Träger) erhöht sein, oder in seltenen Fällen bei Personen mit zwei normalen Kopien des CFTR-Gens. Aufgrund dieser falsch positiven Ergebnisse kann das CF-Screening bei Neugeborenen umstritten sein. In den meisten US-Bundesstaaten und -Ländern wird das CF-Screening bei der Geburt nicht routinemäßig durchgeführt. Daher wird bei den meisten Personen die Diagnose gestellt, nachdem Symptome (z.B. sinopulmonale Erkrankung und GI-Manifestationen) eine Untersuchung auf Mukoviszidose veranlasst haben. Die am häufigsten verwendete Form der Untersuchung ist der Schweißtest. Beim Schweißtest wird ein Medikament angewendet, das das Schwitzen stimuliert (Pilocarpin). Um das Medikament durch die Haut zu verabreichen, wird eine Iontophorese angewandt, bei der eine Elektrode auf das aufgetragene Medikament gelegt und ein elektrischer Strom an eine separate Elektrode auf der Haut geleitet wird. Der entstehende Schweiss wird dann auf Filterpapier oder in einem Kapillarrohr gesammelt und auf abnormale Mengen an Natrium und Chlorid analysiert. Menschen mit Mukoviszidose haben erhöhte Mengen davon in ihrem Schweiss. Im Gegensatz dazu haben Menschen mit Mukoviszidose weniger Thiocyanat und Hypothiocyanit in ihrem Speichel und Schleim (Banfi et al.). Bei milderen Formen der Mukoviszidose können transepitheliale Potenzialdifferenzmessungen hilfreich sein. Mukoviszidose kann auch durch die Identifizierung von Mutationen im CFTR-Gen diagnostiziert werden.
Menschen mit Mukoviszidose können in ein Krankheitsregister eingetragen werden, das es Forschern und Ärzten ermöglicht, Gesundheitsergebnisse zu verfolgen und Kandidaten für klinische Studien zu identifizieren.
Pränatale
Frauen, die schwanger sind oder Paare, die eine Schwangerschaft planen, können sich auf die CFTR-Genmutationen testen lassen, um das Risiko zu bestimmen, dass ihr Kind mit CF geboren wird. Der Test wird in der Regel zuerst bei einem oder beiden Elternteilen durchgeführt, und wenn das Risiko einer Mukoviszidose hoch ist, wird der Test am Fötus durchgeführt. Das American College of Obstetricians and Gynecologists empfiehlt allen Menschen, die mit dem Gedanken spielen, schwanger zu werden, sich testen zu lassen, um festzustellen, ob sie Träger von Mukoviszidose sind.
Da die Entwicklung von Mukoviszidose beim Fötus erfordert, dass jedes Elternteil eine mutierte Kopie des CFTR-Gens weitergeben muss, und weil CF-Tests teuer sind, werden Tests häufig zunächst an einem Elternteil durchgeführt. Wenn die Tests zeigen, dass ein Elternteil Träger der CFTR-Genmutation ist, wird der andere Elternteil getestet, um das Risiko zu berechnen, dass seine Kinder Mukoviszidose haben werden. Mukoviszidose kann aus mehr als tausend verschiedenen Mutationen resultieren. Ab 2016 werden typischerweise nur noch die häufigsten Mutationen getestet, wie z.B. ΔF508. Die meisten kommerziell erhältlichen Tests suchen nach 32 oder weniger verschiedenen Mutationen. Wenn eine Familie eine bekannte seltene Mutation hat, kann ein spezifisches Screening auf diese Mutation durchgeführt werden. Da nicht alle bekannten Mutationen in aktuellen Tests gefunden werden, garantiert ein negatives Screening nicht, dass ein Kind keine Mukoviszidose haben wird.
Während der Schwangerschaft können Tests an der Plazenta (Chorionzottenbiopsie) oder an der Flüssigkeit um den Fötus herum (Amniozentese) durchgeführt werden. Bei einer Chorionzottenbiopsie besteht jedoch ein Risiko für den Tod des Fötus von einem von 100 und bei einer Amniozentese von einem von 200; eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass dieses Risiko wesentlich geringer sein kann, nämlich etwa eines von 1.600.
Wenn man die genetische Präimplantationsdiagnostik (PID) mit der natürlichen Empfängnis (NC), gefolgt von pränatalen Tests und dem Abbruch der betroffenen Schwangerschaften vergleicht, bietet die PID für Mukoviszidose-Trägerpaare bis zu einem mütterlichen Alter von etwa 40 Jahren einen wirtschaftlichen Nettonutzen; danach haben NC, pränatale Tests und Schwangerschaftsabbruch einen höheren wirtschaftlichen Nutzen.
Behandlung
Zwar sind keine Heilmittel für Mukoviszidose bekannt, doch werden verschiedene Behandlungsmethoden angewandt. Die Behandlung der Mukoviszidose hat sich in den letzten 70 Jahren deutlich verbessert. Während Säuglinge, die vor 70 Jahren mit Mukoviszidose geboren wurden, wahrscheinlich nicht über ihr erstes Lebensjahr hinausleben würden, werden Säuglinge heute wahrscheinlich bis weit ins Erwachsenenalter leben. Jüngste Fortschritte in der Behandlung der Mukoviszidose haben dazu geführt, dass Menschen mit Mukoviszidose ein erfüllteres Leben führen können, das weniger durch ihre Krankheit belastet ist. Die Eckpfeiler der Behandlung sind die proaktive Behandlung von Atemwegsinfektionen sowie die Förderung einer guten Ernährung und eines aktiven Lebensstils. Die pulmonale Rehabilitation als Behandlung der Mukoviszidose dauert das ganze Leben eines Menschen an und zielt darauf ab, die Organfunktion und damit die Lebensqualität zu maximieren. Die derzeitigen Behandlungen verzögern bestenfalls den Rückgang der Organfunktion. Wegen der großen Variationsbreite der Krankheitssymptome erfolgt die Behandlung typischerweise in spezialisierten multidisziplinären Zentren und ist auf den Einzelnen zugeschnitten. Ziele der Therapie sind die Lunge, der Magen-Darm-Trakt (einschliesslich Nahrungsergänzungsmittel für Pankreasenzyme), die Fortpflanzungsorgane (einschliesslich der assistierten Reproduktionstechnologie) und die psychologische Unterstützung.
Der konsequenteste Aspekt der Therapie bei Mukoviszidose ist die Begrenzung und Behandlung der durch dicken Schleim und Infektionen verursachten Lungenschäden mit dem Ziel, die Lebensqualität zu erhalten. Intravenöse, inhalative und orale Antibiotika werden zur Behandlung chronischer und akuter Infektionen eingesetzt. Mechanische Geräte und Inhalationsmedikamente werden eingesetzt, um den verdickten Schleim zu verändern und zu entfernen. Diese Therapien sind zwar wirksam, können aber extrem zeitaufwendig sein.
Antibiotika
Viele Mukoviszidose-Patienten nehmen, auch wenn sie gesund sind, ständig ein oder mehrere Antibiotika ein, um die Infektion prophylaktisch zu unterdrücken. Antibiotika sind absolut notwendig, wenn der Verdacht auf eine Lungenentzündung besteht oder eine merkliche Verschlechterung der Lungenfunktion festgestellt wird, und werden in der Regel auf der Grundlage der Ergebnisse einer Sputumanalyse und der bisherigen Reaktion der Person ausgewählt. Diese langwierige Therapie erfordert oft einen Krankenhausaufenthalt und die Einführung einer dauerhafteren Infusion wie z.B. eines peripher eingeführten Zentralkatheters oder eines Port-a-Cath. Eine Inhalationstherapie mit Antibiotika wie Tobramycin, Colistin und Aztreonam wird oft monatelang verabreicht, um die Lungenfunktion zu verbessern, indem das Wachstum der kolonisierten Bakterien gehemmt wird. Die inhalative Antibiotikatherapie unterstützt die Lungenfunktion durch die Bekämpfung von Infektionen, hat aber auch erhebliche Nachteile wie die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, Tinnitus und Veränderungen der Stimme. Inhalatives Levofloxacin kann zur Behandlung von Pseudomonas aeruginosa bei Menschen mit Mukoviszidose eingesetzt werden, die infiziert sind. Die frühe Behandlung der Pseudomonas aeruginosa-Infektion ist einfacher und besser, die Verwendung von vernebelten Antibiotika mit oder ohne orale Antibiotika kann ihre Ausrottung bis zu 2 Jahre aufrechterhalten.
Mundantibiotika wie Ciprofloxacin oder Azithromycin werden verabreicht, um eine Infektion zu verhindern oder eine laufende Infektion zu kontrollieren. Die eingesetzten Aminoglykosid-Antibiotika (z.B. Tobramycin) können bei Langzeitanwendung zu Hörverlust, Schädigung des Gleichgewichtssystems im Innenohr oder Nierenversagen führen. Um diese Nebenwirkungen zu verhindern, wird die Menge der Antibiotika im Blut routinemässig gemessen und entsprechend angepasst.
All diese Faktoren, die mit dem Antibiotika-Einsatz, der Chronizität der Krankheit und dem Auftreten resistenter Bakterien zusammenhängen, erfordern eine intensivere Erforschung verschiedener Strategien, wie z.B. der adjuvanten Antibiotika-Therapie.
Andere Medikamente
Zu den aerosolisierten Medikamenten, die helfen, Sekrete zu lösen, gehören Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung. Dornase ist eine rekombinante humane Desoxyribonuklease, die die DNA im Sputum abbaut und dadurch ihre Viskosität verringert. Denufosol, ein Prüfpräparat, öffnet einen alternativen Chloridkanal und trägt zur Verflüssigung des Schleims bei. Ob inhalative Kortikosteroide nützlich sind, ist unklar, aber ein Abbruch der inhalativen Kortikosteroidtherapie ist sicher. Es gibt schwache Hinweise darauf, dass eine Kortikosteroidbehandlung durch Wachstumsstörungen Schäden verursachen kann. Die Pneumokokken-Impfung ist ab 2014 nicht mehr untersucht worden. Ab 2014 gibt es keine eindeutigen Beweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass der Grippeimpfstoff für Menschen mit Mukoviszidose vorteilhaft ist.
Ivacaftor ist ein Medikament, das aufgrund einer Reihe spezifischer Mutationen zur Behandlung der Mukoviszidose oral eingenommen wird. Es verbessert die Lungenfunktion um etwa 10%; ab 2014 ist es jedoch teuer. Im ersten Jahr, in dem es auf dem Markt war, lag der Listenpreis in den Vereinigten Staaten bei über 300.000 Dollar pro Jahr. Im Juli 2015 genehmigte die amerikanische Gesundheitsbehörde Food and Drug Administration Lumacaftor/Avacaftor. Im Jahr 2018 genehmigte die FDA die Kombination Ivacaftor/Tezacaftor; der Hersteller kündigte einen Listenpreis von 292.000 US-Dollar pro Jahr an. Tezacaftor hilft, das CFTR-Protein an die richtige Position auf der Zelloberfläche zu bringen, und ist für die Behandlung von Menschen mit der Mutation F508del vorgesehen.
Prozeduren
Es werden verschiedene mechanische Techniken eingesetzt, um den Auswurf zu entfernen und den Auswurf zu fördern. Eine Technik ist die Thoraxphysiotherapie, bei der ein Atemtherapeut mehrmals täglich den Brustkorb einer Person von Hand durchschneidet, um Sekrete aufzulösen. Dieser "perkussive Effekt" kann auch durch spezielle Geräte, die eine Oszillation der Brustwand bewirken, oder durch ein intrapulmonales perkussives Beatmungsgerät erzielt werden. Andere Methoden wie die biphasische Kürassbeatmung und der damit verbundene Clearance-Modus, die in solchen Geräten zur Verfügung stehen, integrieren eine Hustenunterstützungsphase sowie eine Vibrationsphase zur Sekretauflösung. Diese Geräte sind tragbar und für den Heimgebrauch geeignet. Die Brustphysiotherapie ist vorteilhaft für die kurzfristige Freigabe der Atemwege.
Eine andere Technik ist die Physiotherapie mit positivem exspiratorischem Druck, die darin besteht, während der Exspiration einen Gegendruck auf die Atemwege auszuüben. Dieser Effekt wird durch Geräte erzielt, die aus einer Maske oder einem Mundstück bestehen, bei denen nur in der Exspirationsphase ein Widerstand ausgeübt wird. Das Funktionsprinzip dieser Technik scheint die Erhöhung des Gasdrucks hinter dem Schleim durch kollaterale Beatmung zusammen mit einer vorübergehenden Erhöhung der funktionellen Residualkapazität zu sein, wodurch ein frühzeitiger Kollaps der kleinen Atemwege während der Ausatmung verhindert wird.
Wenn sich die Lungenerkrankung verschlimmert, kann eine mechanische Atemunterstützung notwendig werden. Personen mit Mukoviszidose müssen nachts unter Umständen spezielle Masken tragen, die dabei helfen, Luft in ihre Lungen zu drücken. Diese Maschinen, die als Bilevel-Beatmungsgeräte mit positivem Atemwegsdruck (BiPAP) bekannt sind, tragen dazu bei, niedrige Blutsauerstoffwerte während des Schlafs zu verhindern. Nicht-invasive Beatmungsgeräte können während der physikalischen Therapie eingesetzt werden, um die Sputum-Clearance zu verbessern. Es ist nicht bekannt, ob diese Art der Therapie einen Einfluss auf Lungenexazerbationen oder den Krankheitsverlauf hat. Es ist nicht bekannt, welche Rolle die nicht-invasive Beatmungstherapie für die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Menschen mit Mukoviszidose spielt. Während einer schweren Erkrankung kann ein Schlauch in den Rachen gelegt werden (ein als Tracheostomie bekannter Eingriff), um eine durch ein Beatmungsgerät unterstützte Atmung zu ermöglichen.
Bei Kindern zeigen vorläufige Studien, dass die Massagetherapie die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Familien verbessern kann.
Einige Lungeninfektionen erfordern die chirurgische Entfernung des infizierten Teils der Lunge. Wenn dies mehrfach erforderlich ist, ist die Lungenfunktion stark eingeschränkt. Die effektivsten Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit Mukoviszidose, die spontane oder rezidivierende Pneumothoraces haben, sind unklar.
Transplantation
Bei Menschen mit Mukoviszidose wird eine Lungentransplantation häufig notwendig, da Lungenfunktion und körperliche Belastbarkeit abnehmen. Obwohl bei anderen Erkrankungen eine Einzellungstransplantation möglich ist, müssen bei Menschen mit Mukoviszidose beide Lungen ersetzt werden, da die verbleibende Lunge Bakterien enthalten könnte, die die transplantierte Lunge infizieren könnten. Eine Pankreas- oder Lebertransplantation kann gleichzeitig durchgeführt werden, um eine Lebererkrankung und/oder Diabetes zu lindern. Eine Lungentransplantation wird in Betracht gezogen, wenn die Lungenfunktion so weit abnimmt, dass die Unterstützung durch mechanische Geräte erforderlich wird oder das Überleben einer Person bedroht ist.
Andere Aspekte
Neugeborene mit Darmverschluss müssen in der Regel operiert werden, während Erwachsene mit einem distalen Darmverschlusssyndrom in der Regel nicht operiert werden müssen. Die Behandlung der Pankreasinsuffizienz durch den Ersatz fehlender Verdauungsenzyme ermöglicht es dem Zwölffingerdarm, Nährstoffe und Vitamine, die sonst im Stuhl verloren gehen würden, richtig aufzunehmen. Die beste Dosierung und Form des Ersatzes der Bauchspeicheldrüsenenzyme ist jedoch unklar, ebenso wie die Risiken und die langfristige Wirksamkeit dieser Behandlung.
Bislang wurde noch keine groß angelegte Forschung zur Inzidenz von Atherosklerose und koronarer Herzkrankheit bei Erwachsenen mit zystischer Fibrose durchgeführt. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass die überwiegende Mehrheit der Menschen mit zystischer Fibrose nicht lange genug lebt, um eine klinisch signifikante Atherosklerose oder koronare Herzkrankheit zu entwickeln.
Diabetes ist die häufigste nicht-pulmonale Komplikation der Mukoviszidose. Sie vermischt die Merkmale von Typ-1- und Typ-2-Diabetes und wird als eigenständige Entität, als Mukoviszidose-bezogener Diabetes, anerkannt. Obwohl manchmal orale Antidiabetika eingesetzt werden, wird als Behandlung die Verwendung von Insulininjektionen oder einer Insulinpumpe empfohlen, und im Gegensatz zu Typ-1- und Typ-2-Diabetes werden keine Ernährungseinschränkungen empfohlen.
Es gibt keine stichhaltigen Beweise dafür, dass Menschen mit Mukoviszidose der Osteoporose vorbeugen können, indem sie die Einnahme von Vitamin D erhöhen. Bisphosphonate, die oral oder intravenös eingenommen werden, können zur Verbesserung der Knochenmineraldichte bei Menschen mit Mukoviszidose eingesetzt werden. Bei intravenöser Einnahme von Bisphosphonaten können unerwünschte Wirkungen wie Schmerzen und grippeähnliche Symptome ein Problem darstellen. Die unerwünschten Wirkungen von oral eingenommenen Bisphosphaten auf den Gastrointestinaltrakt sind nicht bekannt.
Ein schlechtes Wachstum kann durch die Einführung einer Sonde zur Erhöhung der Nahrungsenergie durch Ergänzungsfuttermittel oder durch die Verabreichung von injiziertem Wachstumshormon vermieden werden.
Nasennebenhöhleninfektionen werden durch verlängerte Verabreichung von Antibiotika behandelt. Die Entwicklung von Nasenpolypen oder andere chronische Veränderungen innerhalb der Nasenwege können den Luftstrom durch die Nase stark einschränken und mit der Zeit den Geruchssinn der Person einschränken. Sinusoperationen werden häufig zur Linderung der Nasenverstopfung und zur Begrenzung weiterer Infektionen eingesetzt. Nasensteroide wie Fluticason werden eingesetzt, um die Nasenentzündung zu verringern.
Die weibliche Unfruchtbarkeit kann durch assistierte Reproduktionstechnik, insbesondere durch Embryotransfer-Techniken, überwunden werden. Die männliche Unfruchtbarkeit, die durch das Fehlen des Samenleiters verursacht wird, kann durch testikuläre Spermienextraktion überwunden werden, bei der die Spermien direkt aus den Hoden gewonnen werden. Wenn die entnommene Probe zu wenige Spermien enthält, um eine Spontanbefruchtung zu erwarten, kann eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion durchgeführt werden. Auch die Fremdreproduktion ist eine Möglichkeit für Frauen mit Mukoviszidose. Ob die Einnahme von Antioxidantien das Ergebnis beeinflusst, ist unklar.
Prognose
Die Prognose für Mukoviszidose hat sich aufgrund früherer Diagnosen durch Früherkennung, bessere Behandlung und besseren Zugang zur Gesundheitsversorgung verbessert. 1959 lag das mediane Überlebensalter von Kindern mit Mukoviszidose in den Vereinigten Staaten bei sechs Monaten. Im Jahr 2010 wird die Überlebenszeit für Frauen auf 37 Jahre und für Männer auf 40 Jahre geschätzt. In Kanada stieg die mediane Überlebenszeit von 24 Jahren im Jahr 1982 auf 47,7 Jahre im Jahr 2007.
In den USA hatten 2009 von den über 18-Jährigen mit Mukoviszidose 92% einen Highschool-Abschluss, 67% hatten zumindest eine gewisse College-Ausbildung, 15% waren behindert, 9% arbeitslos, 56% waren ledig und 39% waren verheiratet oder lebten mit einem Partner zusammen.
Lebensqualität
Chronische Krankheiten können sehr schwer zu bewältigen sein. Mukoviszidose ist eine chronische Krankheit, die "den Verdauungs- und Atemtrakt betrifft und zu allgemeiner Unterernährung und chronischen Atemwegsinfektionen führt". Die dicken Sekrete verstopfen die Atemwege in der Lunge, was häufig zu Entzündungen und schweren Lungeninfektionen führt. Wenn sie beeinträchtigt ist, beeinträchtigt sie die Lebensqualität (LQ) einer Person mit Mukoviszidose und ihre Fähigkeit, Aufgaben wie alltägliche Hausarbeiten zu erledigen. Nach Schmitz und Goldbeck (2006) erhöht Mukoviszidose den emotionalen Stress sowohl für den Einzelnen als auch für die Familie erheblich, "und die notwendige zeitaufwändige tägliche Behandlungsroutine kann weitere negative Auswirkungen auf die Lebensqualität haben". Havermans und Kollegen (2006) haben jedoch gezeigt, dass junge ambulante Mukoviszidose-Patienten, die am Fragebogen zur Mukoviszidose teilgenommen haben, "einige Bereiche der Lebensqualität höher bewerteten als ihre Eltern". Folglich haben ambulante Mukoviszidose-Patienten eine positivere Perspektive für sich selbst.
Darüber hinaus gibt es viele Möglichkeiten, die Lebensqualität von CF-Patienten zu verbessern. Bewegung wird gefördert, um die Lungenfunktion zu erhöhen. Die Integration eines Übungsschemas in die tägliche Routine des CF-Patienten kann die Lungenfunktion deutlich verbessern. Es ist keine definitive Heilung für CF bekannt, aber es werden verschiedene Medikamente eingesetzt, wie z.B. Mukolytika, Bronchodilatatoren, Steroide und Antibiotika, die den Zweck haben, den Schleim zu lockern, die Atemwege zu erweitern, die Entzündung zu verringern bzw. Lungeninfektionen zu bekämpfen.
Epidemiologie
Mutation
Häufigkeit
weltweit
ΔF508
66%–70%
G542X
2.4%
G551D
1.6%
N1303K
1.3%
W1282X
1.2%
Alle anderen
27.5%
Mukoviszidose ist die häufigste lebenslimitierende autosomal rezessive Krankheit bei Menschen mit europäischem Erbe. In den Vereinigten Staaten leiden etwa 30.000 Menschen an Mukoviszidose; die meisten werden im Alter von sechs Monaten diagnostiziert. In Kanada leiden etwa 4.000 Menschen an Mukoviszidose. Etwa 1 von 25 Menschen europäischer Abstammung und einer von 30 kaukasischen Amerikanern ist Träger einer CF-Mutation. Obwohl Mukoviszidose in diesen Gruppen seltener vorkommt, tragen etwa einer von 46 Hispanoamerikanern, einer von 65 Afrikanern und einer von 90 Asiaten mindestens ein abnormales CFTR-Gen. Irland hat weltweit die höchste Prävalenz von Mukoviszidose, mit einem von 1353.
Obwohl es sich technisch gesehen um eine seltene Krankheit handelt, wird Mukoviszidose als eine der am weitesten verbreiteten lebensverkürzenden genetischen Krankheiten eingestuft. Sie ist unter den Nationen der westlichen Welt am weitesten verbreitet. Eine Ausnahme ist Finnland, wo nur einer von 80 Menschen eine Mukoviszidose-Mutation trägt. Die Weltgesundheitsorganisation stellt fest: "In der Europäischen Union ist eines von 2000-3000 Neugeborenen an Mukoviszidose erkrankt". In den Vereinigten Staaten wird eines von 3.500 Kindern mit Mukoviszidose geboren. In den Vereinigten Staaten wurde 1997 etwa eines von 3.300 kaukasischen Kindern mit Mukoviszidose geboren. Im Gegensatz dazu litt nur eines von 15.000 afroamerikanischen Kindern daran, und bei den asiatischen Amerikanern war die Rate mit einem von 32.000 sogar noch niedriger.
Mukoviszidose wird bei Männern und Frauen gleichermaßen diagnostiziert. Aus Gründen, die nach wie vor unklar sind, haben Daten gezeigt, dass Männer tendenziell eine höhere Lebenserwartung haben als Frauen. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass diese geschlechtsspezifische Diskrepanz möglicherweise nicht mehr besteht, vielleicht aufgrund von Verbesserungen in den Gesundheitseinrichtungen, während eine neuere Studie aus Irland einen Zusammenhang zwischen dem weiblichen Hormon Östrogen und schlechteren Ergebnissen bei Mukoviszidose feststellte.
Die Verteilung der Mukoviszidose-Allele variiert in den verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Die Häufigkeit der Träger von ΔF508 wurde in Nordschweden auf einen von 200, in Litauen auf einen von 143 und in Dänemark auf einen von 38 geschätzt. Unter 171 Finnen und 151 Saami wurden keine ΔF508 Träger gefunden. ΔF508 kommt zwar in Finnland vor, ist dort aber ein Minderheitsallel. Es ist bekannt, dass CF in Finnland nur in 20 Familien (Stammbäumen) vorkommt.
Entwicklung
Die ΔF508 Mutation wird auf ein Alter von bis zu 52.000 Jahren geschätzt. Es wurden zahlreiche Hypothesen aufgestellt, warum eine solche tödliche Mutation in der menschlichen Bevölkerung persistiert und sich verbreitet hat. Es hat sich herausgestellt, dass andere häufige autosomal rezessive Krankheiten wie die Sichelzellanämie Träger vor anderen Krankheiten schützen, ein evolutionärer Kompromiss, der als heterozygoter Vorteil bekannt ist. Resistenzen gegen die folgenden Krankheiten wurden alle als mögliche Quellen für einen Heterozygotennutzen vorgeschlagen:
Cholera: Mit der Entdeckung, dass das Cholera-Toxin normale Wirts-CFTR-Proteine benötigt, um richtig zu funktionieren, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Träger mutierter CFTR-Gene von der Resistenz gegen Cholera und andere Ursachen von Durchfall profitieren. Weitere Studien haben diese Hypothese nicht bestätigt.
Typhus: Normale CFTR-Proteine sind auch wesentlich für den Eintritt von Salmonella Typhi in Zellen, was darauf hindeutet, dass Träger mutierter CFTR-Gene gegen Typhus resistent sein könnten. Keine in vivo-Studie hat dies bisher bestätigt. In beiden Fällen ist das niedrige Niveau der zystischen Fibrose außerhalb Europas, an Orten, an denen sowohl Cholera als auch Typhus endemisch sind, nicht unmittelbar erklärbar.
Durchfall: Die Prävalenz von Mukoviszidose in Europa könnte mit der Entwicklung der Rinderdomestikation zusammenhängen. In dieser Hypothese hatten Träger einer einzigen mutierten CFTR einen gewissen Schutz vor Durchfall, der durch Laktoseintoleranz verursacht wurde, bevor die Mutationen auftraten, die die Laktosetoleranz schufen.
Tuberkulose: Eine andere mögliche Erklärung ist, dass Träger des Gens eine gewisse Resistenz gegen Tuberkulose haben könnten. Diese Hypothese basiert auf der These, dass Träger von CFTR-Genmutationen in einem ihrer Enzyme - der Arylsulfatase -, die für die Virulenz von Mycobacterium tuberculosis notwendig ist, unzureichend wirken. Da M. tuberculosis die Quellen seines Wirts nutzen würde, um das Individuum zu beeinflussen, und aufgrund des Mangels an Enzymen seine Virulenz nicht entfalten könnte, könnte ein Träger der CFTR-Mutation eine Resistenz gegen Tuberkulose bewirken.
Geschichte
Die Mukoviszidose soll etwa 3.000 v. Chr. aufgrund von Völkerwanderungen, Genmutationen und neuen Ernährungsbedingungen aufgetreten sein. Obwohl das gesamte klinische Spektrum der Mukoviszidose erst in den 1930er Jahren erkannt wurde, wurden bestimmte Aspekte der Mukoviszidose viel früher erkannt. Tatsächlich warnte die Literatur aus Deutschland und der Schweiz im 18. Jahrhundert vor"Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muß baldsterben" oder "Wehe dem Kind, das von einem Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, denn es ist verflucht und muß bald sterben" und erkannte damit den Zusammenhang zwischen dem Salzverlust bei Mukoviszidose und der Krankheit an.
Im 19. Jahrhundert beschrieb Carl von Rokitansky einen Fall von fötalem Tod mit Mekoniumperitonitis, einer Komplikation des Mekoniumileus im Zusammenhang mit Mukoviszidose. Der Mekoniumileus wurde erstmals 1905 von Karl Landsteiner beschrieben. Im Jahr 1936 beschrieb Guido Fanconi einen Zusammenhang zwischen Zöliakie, zystischer Fibrose der Bauchspeicheldrüse und Bronchiektase.
Im Jahr 1938 veröffentlichte Dorothy Hansine Andersen im American Journal of Diseases of Children einen Artikel mit dem Titel "Cystic Fibrosis of the Pancreas and Its Relation to Celiac Disease: a Clinical and Pathological Study" (Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse und ihre Beziehung zur Zöliakie: eine klinische und pathologische Studie). Sie war die erste, die die charakteristische Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse beschrieb und sie mit der bei Mukoviszidose prominenten Lungen- und Darmerkrankung korrelierte. Sie stellte auch erstmals die Hypothese auf, dass Mukoviszidose eine rezessive Krankheit sei, und setzte erstmals Pankreasenzymersatz zur Behandlung betroffener Kinder ein. 1952 entdeckte Paul di Sant'Agnese Anomalien in den Schweißelektrolyten; ein Schweißtest wurde entwickelt und im Laufe des nächsten Jahrzehnts verbessert.
Die erste Verbindung zwischen Mukoviszidose und einem anderen Marker (Paroxonase) wurde 1985 von Hans Eiberg gefunden, was darauf hinweist, dass es nur einen einzigen Locus für Mukoviszidose gibt. 1988 wurde die erste Mutation für Mukoviszidose, ΔF508, von Francis Collins, Lap-Chee Tsui und John R. Riordan auf dem siebten Chromosom entdeckt. Nachfolgende Forschungen haben über 1.000 verschiedene Mutationen gefunden, die CF verursachen.
Da Mutationen im CFTR-Gen typischerweise klein sind, war es mit klassischen genetischen Techniken nicht möglich, das mutierte Gen genau zu lokalisieren. Mit Hilfe von Proteinmarkern konnten Genverknüpfungsstudien die Mutation auf Chromosom 7 kartieren. Chromosome-Walking und -Humping-Techniken wurden dann eingesetzt, um das Gen zu identifizieren und zu sequenzieren. 1989 leitete Lap-Chee Tsui ein Forscherteam am Hospital for Sick Children in Toronto, das das für Mukoviszidose verantwortliche Gen entdeckte. Mukoviszidose stellt ein klassisches Beispiel dafür dar, wie eine menschliche genetische Störung durch den Prozess der Vorwärtsgenetik strikt aufgeklärt wurde.
Forschung
Gentherapie
Die Gentherapie wurde als mögliches Heilmittel für Mukoviszidose erforscht. Die Ergebnisse klinischer Studien haben ab 2016 einen begrenzten Erfolg gezeigt, und es wird nicht vorgeschlagen, die Gentherapie als Routinetherapie einzusetzen. Eine kleine Studie, die 2015 veröffentlicht wurde, fand einen kleinen Nutzen.
Ein Großteil der gentherapeutischen Forschung im Bereich der Mukoviszidose zielt darauf ab, eine normale Kopie des CFTR-Gens in die betroffenen Zellen zu bringen. Die Übertragung des normalen CFTR-Gens in die betroffenen Epithelzellen würde dazu führen, dass in allen Zielzellen ein funktionsfähiges CFTR-Protein produziert wird, ohne dass es zu Nebenwirkungen oder einer Entzündungsreaktion kommt. Um die Lungenmanifestationen von CF zu verhindern, ist nur 5-10% der normalen Menge an CFTR-Genexpression erforderlich. Für den Gentransfer wurden mehrere Ansätze getestet, wie z.B. Liposomen und virale Vektoren in Tiermodellen und klinischen Studien. Beide Methoden erwiesen sich jedoch als relativ ineffiziente Behandlungsmöglichkeiten, vor allem weil nur sehr wenige Zellen den Vektor aufnehmen und das Gen exprimieren, so dass die Behandlung wenig Wirkung zeigt. Darüber hinaus wurden Probleme bei der cDNA-Rekombination festgestellt, so dass das durch die Behandlung eingeführte Gen unbrauchbar gemacht wird. Es wurde eine funktionelle Reparatur in Kultur von CFTR durch CRISPR/Cas9 in intestinalen Stammzellorganoiden von Mukoviszidose-Patienten durchgeführt.
Kleine Moleküle
Eine Reihe von kleinen Molekülen, die darauf abzielen, verschiedene Mutationen des CFTR-Gens zu kompensieren, sind in der Entwicklung. Ein Ansatz ist die Entwicklung von Medikamenten, die das Ribosom dazu bringen, das Stoppcodon zu überwinden und ein CFTR-Protein in voller Länge zu synthetisieren. Etwa 10% der CF entsteht durch ein vorzeitiges Stoppcodon in der DNA, was zu einer frühen Beendigung der Proteinsynthese und zu abgeschnittenen Proteinen führt. Diese Medikamente zielen auf unsinnige Mutationen wie G542X ab, das darin besteht, dass die Aminosäure Glycin an Position 542 durch ein Stoppcodon ersetzt wird. Aminoglykosid-Antibiotika greifen in die Proteinsynthese und Fehlerkorrektur ein. In einigen Fällen können sie die Zelle veranlassen, ein vorzeitiges Stoppcodon zu überwinden, indem sie eine zufällige Aminosäure einfügen und dadurch die Expression eines Proteins in voller Länge ermöglichen.
Das Aminoglykosid Gentamicin wurde zur Behandlung von Lungenzellen von CF-Patienten im Labor verwendet, um die Zellen zum Wachstum von Proteinen in voller Länge zu veranlassen. Ein weiteres Medikament, das auf unsinnige Mutationen abzielt, ist Ataluren, das sich seit Oktober 2011 in klinischen Phase-III-Studien befindet[update].
Andere
Ab 2014 ist unklar, ob Ursodeoxycholsäure für Menschen mit Mukoviszidose-assoziierter Lebererkrankung nützlich ist.
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