Mukoviszidose

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Anzeichen und Symptome

Die Hauptmerkmale und Symptome der Mukoviszidose sind salzig schmeckende Haut, schlechtes Wachstum und schlechte Gewichtszunahme trotz normaler Nahrungsaufnahme, Ansammlung von dickem, klebrigem Schleim, häufige Infektionen der Brust und Husten oder Kurzatmigkeit. Männchen können aufgrund der angeborenen Abwesenheit der Samenleiter unfruchtbar sein. Symptome treten häufig im Säuglings- und Kindesalter auf, wie z.B. Darmverschluss">Darmverschluss durch Mekoniumileus bei Neugeborenen. Während die Kinder wachsen, trainieren sie, um Schleim in den Alveolen freizusetzen. Flimmerepithelzellen in der Person haben ein mutiertes Protein, das zu einer abnormal viskosen Schleimproduktion führt. Das schlechte Wachstum bei Kindern stellt sich typischerweise als eine Unfähigkeit dar, Gewicht oder Größe in der gleichen Geschwindigkeit wie ihre Altersgenossen zu gewinnen, und wird gelegentlich erst diagnostiziert, wenn eine Untersuchung für schlechtes Wachstum eingeleitet wird. Die Ursachen für Wachstumsversagen sind multifaktoriell und umfassen chronische Lungenentzündungen, eine schlechte Aufnahme von Nährstoffen durch den Magen-Darm-Trakt und eine erhöhte metabolische Nachfrage aufgrund chronischer Erkrankungen. In seltenen Fällen kann sich die Mukoviszidose als Gerinnungsstörung manifestieren. Vitamin K wird normalerweise aus Muttermilch, Formel und später aus fester Nahrung aufgenommen. Diese Absorption ist bei einigen Mukoviszidose-Patienten beeinträchtigt. Kleinkinder reagieren besonders empfindlich auf Vitamin K-Malabsorptionsstörungen, da nur eine sehr geringe Menge an Vitamin K die Plazenta durchquert und das Kind nur sehr geringe Reserven und eine begrenzte Fähigkeit hat, Vitamin K nach der Geburt aus der Nahrung aufzunehmen. Da die Faktoren II, VII, IX und X (Gerinnungsfaktoren) Vitamin K-abhängig sind, können geringe Mengen an Vitamin K zu Gerinnungsproblemen führen. Wenn ein Kind unerklärliche Blutergüsse aufweist, kann daher eine Gerinnungsuntersuchung gerechtfertigt sein, um festzustellen, ob eine Grunderkrankung vorliegt.

Lungen und Nebenhöhlen

Lungenerkrankungen entstehen durch Verstopfung der Atemwege durch Schleimbildung, verminderte mukoziliäre Clearance und daraus resultierende Entzündungen. Entzündungen und Infektionen verursachen Verletzungen und strukturelle Veränderungen der Lunge, die zu einer Vielzahl von Symptomen führen. Im Anfangsstadium sind ununterbrochener Husten, reichliche Schleimproduktion und verminderte Bewegungsfähigkeit üblich. Viele dieser Symptome treten auf, wenn Bakterien, die normalerweise den dicken Schleim bewohnen, außer Kontrolle geraten und eine Lungenentzündung verursachen. Spätere Veränderungen in der Architektur der Lunge, wie z.B. die Pathologie der großen Atemwege (Bronchiektasie), verschärfen die Atembeschwerden zusätzlich. Weitere Anzeichen sind Husten (Hämoptyse), Bluthochdruck in der Lunge (Lungenhochdruck), Herzinsuffizienz, Schwierigkeiten, genügend Sauerstoff in den Körper zu bekommen (Hypoxie) und Atemversagen, die Unterstützung durch Atemmasken erfordern, wie z.B. Atemwegsdruckgeräte oder Beatmungsgeräte. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae und Pseudomonas aeruginosa sind die drei häufigsten Erreger von Lungeninfektionen bei CF-Patienten. Neben den typischen bakteriellen Infektionen entwickeln Menschen mit CF häufiger andere Arten von Lungenerkrankungen. Dazu gehört die allergische bronchopulmonale Aspergillose, bei der die Reaktion des Körpers auf den gemeinsamen Pilz Aspergillus fumigatus zu einer Verschlimmerung der Atembeschwerden führt. Eine andere ist die Infektion mit Mycobacterium avium complex, einer mit Tuberkulose verwandten Bakteriengruppe, die Lungenschäden verursachen kann und nicht auf gängige Antibiotika anspricht. Menschen mit CF sind anfällig für einen Pneumothorax. Der Schleim in den Nasennebenhöhlen ist gleich dick und kann auch zu einer Verstopfung der Nasennebenhöhlen führen, was zu einer Infektion führen kann. Dies kann zu Gesichtsschmerzen, Fieber, Nasenausfluss und Kopfschmerzen führen. Personen mit CF können aufgrund von Entzündungen durch chronische Sinusinfektionen ein Überwachsen des Nasengewebes (Nasenpolypen) entwickeln. Wiederkehrende sinonasale Polypen können bei 10% bis 25% der CF-Patienten auftreten. Diese Polypen können die Nasenwege blockieren und Atembeschwerden verstärken. Kardiorespiratorische Komplikationen sind die häufigste Todesursache (ca. 80%) bei den meisten CF-Zentren in den USA.

Gastrointestinal

Vor dem pränatalen und neugeborenen Screening wurde häufig eine zystische Fibrose diagnostiziert, wenn ein Neugeborenes den Kot (Mekonium) nicht passiert hat. Mekonium kann den Darm vollständig verstopfen und schwere Krankheiten verursachen. Dieser Zustand, Mekoniumileus genannt, tritt bei 5-10% der Neugeborenen mit CF auf. Darüber hinaus ist die Protrusion der inneren Rektalmembranen (Rektumprolaps) häufiger, die bei bis zu 10% der Kinder mit CF auftritt und durch erhöhtes Stuhlvolumen, Unterernährung und erhöhten intraabdominalen Druck infolge von Husten verursacht wird. Der dicke Schleim in der Lunge hat ein Gegenstück in verdickten Sekreten aus der Bauchspeicheldrüse, einem Organ, das für die Bereitstellung von Verdauungssäften verantwortlich ist, die beim Abbau der Nahrung helfen. Diese Sekrete blockieren die exokrine Bewegung der Verdauungsenzyme in den Zwölffingerdarm und führen zu irreversiblen Schäden an der Bauchspeicheldrüse, oft mit schmerzhaften Entzündungen (Pankreatitis). Die Bauchspeicheldrüsengänge sind in fortgeschrittenen Fällen vollständig verstopft, meist bei älteren Kindern oder Jugendlichen. Dies führt zu einer Atrophie der exokrinen Drüsen und einer fortschreitenden Fibrose. Der Mangel an Verdauungsenzymen führt zu Schwierigkeiten bei der Aufnahme von Nährstoffen mit anschließender Ausscheidung im Kot, einer so genannten Malabsorption. Malabsorption führt zu Unterernährung und schlechtem Wachstum und Entwicklung aufgrund von Kalorienverlust. Die daraus resultierende Hypoproteinämie kann schwer genug sein, um ein generalisiertes Ödem zu verursachen. Personen mit CF haben auch Schwierigkeiten, die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K aufzunehmen. Zusätzlich zu den Bauchspeicheldrüsenproblemen kommt es bei Menschen mit Mukoviszidose zu mehr Sodbrennen, Darmverschluss durch Invagination und Verstopfung. Ältere Menschen mit CF können ein distales Darmverschluss-Syndrom entwickeln, wenn verdickter Stuhl eine Darmverstopfung verursacht. Exokrine Pankreasinsuffizienz tritt bei den meisten Patienten mit CF auf (85% bis 90%). Sie ist hauptsächlich mit "schweren" CFTR-Mutationen assoziiert, bei denen beide Allele völlig funktionslos sind (z.B. ΔF/ΔF). Sie tritt bei 10% bis 15% der Patienten mit einer "schweren" und einer "milden" CFTR-Mutation auf, bei denen noch wenig CFTR-Aktivität auftritt oder zwei "milde" CFTR-Mutationen vorliegen. In diesen milderen Fällen ist noch eine ausreichende exokrine Pankreasfunktion vorhanden, so dass eine Enzymsupplementierung nicht erforderlich ist. In der Regel treten keine weiteren GI-Komplikationen bei pankreasausreichenden Phänotypen auf, und im Allgemeinen haben solche Individuen in der Regel ein ausgezeichnetes Wachstum und eine ausgezeichnete Entwicklung. Trotzdem kann eine idiopathische chronische Pankreatitis bei einer Untergruppe von Patienten mit CF auftreten und ist mit wiederkehrenden Bauchschmerzen und lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden. Verdickte Sekrete können auch bei Patienten mit CF zu Leberproblemen führen. Galle, die von der Leber ausgeschieden wird, um die Verdauung zu unterstützen, kann die Gallengänge blockieren und zu Leberschäden führen. Dies kann im Laufe der Zeit zu Narbenbildung und Knotenbildung (Zirrhose) führen. Die Leber kann das Blut nicht von Giftstoffen befreien und bildet keine wichtigen Proteine, wie z.B. die, die für die Blutgerinnung verantwortlich sind. Lebererkrankungen sind die dritthäufigste Todesursache im Zusammenhang mit CF.

Endokrin

Die Bauchspeicheldrüse enthält die Langerhans-Inseln, die für die Herstellung von Insulin verantwortlich sind, einem Hormon, das den Blutzuckerspiegel reguliert. Eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse kann zum Verlust der Inselzellen führen, was zu einer Art von Diabetes führt, die für die Betroffenen einzigartig ist. Diese zystische Fibrose im Zusammenhang mit Diabetes teilt Merkmale, die bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern zu finden sind, und ist eine der wichtigsten nicht-pulmonalen Komplikationen von CF. Vitamin D ist an der Regulierung von Kalzium und Phosphat beteiligt. Schlechte Aufnahme von Vitamin D aus der Nahrung aufgrund von Malabsorption kann zur Knochenerkrankung Osteoporose führen, bei der geschwächte Knochen anfälliger für Frakturen sind. Darüber hinaus entwickeln Menschen mit CF aufgrund der Auswirkungen von chronischen Krankheiten und niedrigem Sauerstoffgehalt im Gewebe häufig Schlägerungen an Fingern und Zehen.

Unfruchtbarkeit

Unfruchtbarkeit betrifft sowohl Männer als auch Frauen. Mindestens 97% der Männer mit Mukoviszidose sind unfruchtbar, aber nicht steril und können Kinder mit assistierten Reproduktionstechniken bekommen. Die Hauptursache der Unfruchtbarkeit bei Männern mit CF ist das angeborene Fehlen der Samenleiter (die normalerweise die Hoden mit den Ejakulationskanälen des Penis verbinden), aber möglicherweise auch durch andere Mechanismen wie das Verursachen keiner Spermien, abnormal geformter Spermien und weniger Spermien mit schlechter Beweglichkeit. Viele Männer, die bei der Untersuchung auf Unfruchtbarkeit eine angeborene Abwesenheit der Samenleiter festgestellt haben, haben eine milde, vorher nicht diagnostizierte Form von CF. Etwa 20% der Frauen mit CF haben Fruchtbarkeitsprobleme aufgrund von verdicktem Zervixschleim oder Unterernährung. In schweren Fällen stört die Mangelernährung den Eisprung und verursacht einen Mangel an Menstruation.

Ursache

CF wird durch eine Mutation im Gen Mukoviszidose-Transmembran-Leitwertregulator (CFTR) verursacht. Die häufigste Mutation, Δ, ist eine Deletion (Δ bedeutet Deletion) von drei Nukleotiden, die zu einem Verlust der Aminosäure Phenylalanin (F) auf der 508. Diese Mutation macht zwei Drittel (66-70%) der CF-Fälle weltweit und 90% der Fälle in den Vereinigten Staaten aus; über 1500 andere Mutationen können jedoch CF produzieren. Obwohl die meisten Menschen zwei Arbeitskopien (Allele) des CFTR-Gens haben, wird nur eine benötigt, um Mukoviszidose zu verhindern. CF entsteht, wenn kein Allel ein funktionelles CFTR-Protein produzieren kann. Daher gilt CF als autosomal rezessive Erkrankung. Das CFTR-Gen, gefunden am q31.2-Locus von Chromosom 7, ist 230.000 Basenpaare lang und erzeugt ein Protein, das 1.480 Aminosäuren lang ist. Genauer gesagt, liegt die Position zwischen dem Basenpaar 117,120,016 und 117,308,718 auf dem langen Arm von Chromosom 7, Region 3, Band 1, Subband 2, dargestellt als 7q31.2. Strukturell ist CFTR eine Genart, die als ABC-Gen bekannt ist. Das Produkt dieses Gens (das CFTR-Protein) ist ein Chlorid-Ionenkanal, der für die Bildung von Schweiß, Verdauungssäften und Schleim wichtig ist. Dieses Protein besitzt zwei ATP-hydrolysierende Domänen, wodurch das Protein Energie in Form von ATP nutzen kann. Es enthält auch zwei Domänen mit je sechs Alpha-Helices, die es dem Protein ermöglichen, die Zellmembran zu durchqueren. Eine regulatorische Bindungsstelle am Protein ermöglicht die Aktivierung durch Phosphorylierung, hauptsächlich durch cAMP-abhängige Proteinkinase. Das Carboxyl-Terminal des Proteins ist durch eine PDZ-Domänen-Interaktion am Zytoskelett verankert. Darüber hinaus mehren sich die Hinweise, dass genetische Modifikatoren neben CFTR die Häufigkeit und Schwere der Erkrankung modulieren. Ein Beispiel ist Mannan-bindendes Lektin, das an der angeborenen Immunität beteiligt ist, indem es die Phagozytose von Mikroorganismen erleichtert. Polymorphismen in einem oder beiden Mannan-bindenden Lektin-Allelen, die zu einer geringeren Zirkulation des Proteins führen, sind mit einem dreifach höheren Risiko einer Lungenerkrankung im Endstadium sowie einer erhöhten Belastung durch chronische bakterielle Infektionen verbunden.

Pathophysiologie

Mehrere Mutationen im CFTR-Gen können auftreten, und verschiedene Mutationen verursachen unterschiedliche Defekte im CFTR-Protein, die manchmal zu einer milderen oder schwereren Erkrankung führen. Diese Proteindefekte sind auch Angriffspunkte für Medikamente, die manchmal ihre Funktion wiederherstellen können. ΔF-CFTR, das bei >90% der Patienten in den USA auftritt, erzeugt ein Protein, das sich nicht normal faltet und nicht angemessen zur Zellmembran transportiert wird, was zu dessen Abbau führt. Andere Mutationen führen zu Proteinen, die zu kurz (abgeschnitten) sind, weil die Produktion vorzeitig beendet wird. Andere Mutationen produzieren Proteine, die normalerweise keine Energie (in Form von ATP) verbrauchen, die es Chlorid, Jodid und Thiocyanat nicht erlauben, die Membran angemessen zu durchqueren, und die schneller abgebaut werden als normal. Mutationen können auch dazu führen, dass weniger Kopien des CFTR-Proteins produziert werden. Das von diesem Gen erzeugte Protein ist an der äußeren Membran der Zellen in den Schweißdrüsen, der Lunge, der Bauchspeicheldrüse und allen anderen exokrinen Drüsen im Körper verankert. Das Protein überspannt diese Membran und fungiert als Kanal, der den inneren Teil der Zelle (Zytoplasma) mit der umgebenden Flüssigkeit verbindet. Dieser Kanal ist in erster Linie für die Steuerung der Bewegung von Halogenen von innen nach außen verantwortlich, erleichtert aber in den Schweißkanälen die Bewegung von Chlorid aus dem Schweißkanal in das Zytoplasma. Wenn das CFTR-Protein keine Ionen in den Schweißkanälen resorbiert, werden Chlorid und Thiocyanat aus den Schweißdrüsen in den Kanälen eingeschlossen und zur Haut gepumpt. Außerdem kann Hypothiocyanit, OSCN, nicht von der Immunabwehr produziert werden. Da Chlorid negativ geladen ist, verändert dies das elektrische Potential innerhalb und außerhalb der Zelle, das normalerweise dazu führt, dass Kationen in die Zelle gelangen. Natrium ist das häufigste Kation im extrazellulären Raum. Das überschüssige Chlorid in den Schweißkanälen verhindert die Natriumresorption durch epitheliale Natriumkanäle und die Kombination von Natrium und Chlorid erzeugt das Salz, das im Schweiß von Personen mit CF in hohen Mengen verloren geht. Dieses verlorene Salz bildet die Grundlage für den Schweißtest. Der größte Teil der Schäden bei CF ist auf eine Verstopfung der engen Durchgänge der betroffenen Organe mit verdicktem Sekret zurückzuführen. Diese Blockaden führen zu Umbildungen und Infektionen in der Lunge, Schäden durch angesammelte Verdauungsenzyme in der Bauchspeicheldrüse, Verstopfung des Darms durch dicken Kot, etc. Mehrere Theorien wurden aufgestellt, wie die Defekte im Protein und in der Zellfunktion die klinischen Effekte verursachen. Die aktuellste Theorie besagt, dass ein defekter Ionentransport zu einer Dehydrierung der Atemwegsepithelien und damit zu einer Verdickung des Schleims führt. In Atemwegsepithelzellen befinden sich die Wimpern zwischen der apikalen Oberfläche der Zelle und dem Schleim in einer Schicht, die als Airway Surface Liquid (ASL) bezeichnet wird. Der Fluss der Ionen aus der Zelle und in diese Schicht wird durch Ionenkanäle wie CFTR bestimmt. CFTR erlaubt es nicht nur, Chloridionen aus der Zelle in die ASL zu ziehen, sondern reguliert auch einen anderen Kanal namens ENac, der es Natriumionen erlaubt, die ASL zu verlassen und in das Atemwegsepithel einzudringen. CFTR hemmt normalerweise diesen Kanal, aber wenn der CFTR defekt ist, fließt Natrium frei von der ASL in die Zelle. Da Wasser dem Natrium folgt, wird die Tiefe von ASL erschöpft und die Wimpern bleiben in der Schleimhaut zurück. Da sich Wimpern in einer dicken, zähflüssigen Umgebung nicht effektiv bewegen können, ist die mukoziliäre Clearance unzureichend und es kommt zu einer Schleimbildung, die kleine Atemwege verstopft. Die Ansammlung von zähflüssigem, nährstoffreichem Schleim in der Lunge ermöglicht es Bakterien, sich vor dem Immunsystem des Körpers zu verstecken, was zu wiederholten Atemwegsinfektionen führt. Die Anwesenheit der gleichen CFTR-Proteine im Pankreasgang und Schweißdrüsen in der Haut verursachen ebenfalls Symptome in diesen Systemen.

Chronische Infektionen

Die Lungen von Menschen mit Mukoviszidose sind von klein auf mit Bakterien besiedelt und infiziert. Diese Bakterien, die sich oft unter Menschen mit CF ausbreiten, gedeihen im veränderten Schleim, der sich in den kleinen Atemwegen der Lunge sammelt. Dieser Schleim führt zur Bildung von bakteriellen Mikroumgebungen, so genannten Biofilmen, die für Immunzellen und Antibiotika schwer zu durchdringen sind. Viskose Sekrete und hartnäckige Atemwegsinfektionen schädigen immer wieder die Lunge, indem sie die Atemwege allmählich umgestalten, was die Ausrottung der Infektion noch schwieriger macht. Im Laufe der Zeit verändern sich sowohl die Bakterienarten als auch ihre individuellen Eigenschaften bei Menschen mit CF. Im Anfangsstadium besiedeln und infizieren gewöhnliche Bakterien wie S. aureus und H. influenzae die Lunge. Schließlich dominiert Pseudomonas aeruginosa (und manchmal Burkholderia cepacia). Mit 18 Jahren, 80% der Patienten mit klassischen CF Hafen P. aeruginosa, und 3,5% Hafen B. cepacia. Einmal in der Lunge angekommen, passen sich diese Bakterien der Umwelt an und entwickeln Resistenzen gegen gängige Antibiotika. Pseudomonas können besondere Eigenschaften entwickeln, die die Bildung großer Kolonien ermöglichen, die als "mucoide" Pseudomonas bezeichnet werden und bei Menschen, die keine CF haben, selten vorkommen. Wissenschaftliche Beweise deuten darauf hin, dass der Interleukin-17-Signalweg eine Schlüsselrolle bei der Resistenz und Modulation der Entzündungsreaktion während einer P. aeruginosa-Infektion bei CF spielt. Insbesondere die Interleukin-17-vermittelte Immunität spielt bei chronischen Atemwegsinfektionen eine zweischneidige Rolle; auf der einen Seite trägt sie zur Kontrolle der P. aeruginosa-Belastung bei, während sie sich auf der anderen Seite zu einer verstärkten Lungenneutrophilia und Gewebeumbau ausbreitet. Die Infektion kann sich ausbreiten, indem sie zwischen verschiedenen Personen mit CF übertragen wird. In der Vergangenheit haben Menschen mit CF oft an Sommercamps und anderen Freizeitveranstaltungen teilgenommen. Krankenhäuser gruppierten Patienten mit CF in gemeinsame Bereiche und Routinegeräte (z.B. Vernebler) wurden nicht zwischen einzelnen Patienten sterilisiert. Dies führte zur Übertragung gefährlicherer Bakterienstämme unter Patientengruppen. Infolgedessen werden Personen mit CF nun routinemäßig im Gesundheitswesen voneinander isoliert, und Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, bei der Untersuchung von Patienten mit CF Kleider und Handschuhe zu tragen, um die Ausbreitung virulenter Bakterienstämme zu begrenzen. CF-Patienten können ihre Atemwege auch chronisch von filamentösen Pilzen (wie Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus terreus) und/oder Hefen (wie Candida albicans) besiedeln lassen; Andere filamentöse Pilze, die weniger häufig isoliert werden, sind Aspergillus flavus und Aspergillus nidulans (kommen vorübergehend in CF-Atemwegssekreten vor) und Exophiala dermatitidis und Scedosporium prolificans (chronische Atemwegskolonisatoren); einige filamentöse Pilze wie Penicillium emersonii und Acrophialophora fusispora kommen bei Patienten fast ausschließlich im Zusammenhang mit CF vor. Eine defekte mukoziliäre Clearance, die CF charakterisiert, ist mit lokalen immunologischen Störungen verbunden. Darüber hinaus kann die verlängerte Therapie mit Antibiotika und der Einsatz von Kortikosteroiden auch das Wachstum von Pilzen fördern. Obwohl die klinische Relevanz der Pilzkolonisation der Atemwege noch immer umstritten ist, können filamentöse Pilze zur lokalen Entzündungsreaktion und damit zur fortschreitenden Verschlechterung der Lungenfunktion beitragen, wie dies bei der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose - der häufigsten Pilzerkrankung im Zusammenhang mit CF, die eine Th2-getriebene Immunantwort auf Aspergillus-Arten beinhaltet - häufig der Fall ist.

Diagnose und Überwachung

Mukoviszidose kann durch viele verschiedene Methoden diagnostiziert werden, einschließlich Neugeborenen-Screening, Schweißuntersuchungen und Gentests. Seit 2006 werden in den USA 10% der Fälle kurz nach der Geburt im Rahmen von Neugeborenen-Screening-Programmen diagnostiziert. Der Neugeborenen-Screen misst zunächst die erhöhte Blutkonzentration von immunreaktivem Trypsinogen. Säuglinge mit einem abnormalen Neugeborenen-Bildschirm benötigen einen Schweißtest, um die CF-Diagnose zu bestätigen. In vielen Fällen stellt ein Elternteil die Diagnose, weil das Kind salzig schmeckt. Immunreaktive Trypsinogenspiegel können bei Personen mit einer einzigen mutierten Kopie des CFTR-Gens (Träger) oder in seltenen Fällen bei Personen mit zwei normalen Kopien des CFTR-Gens erhöht werden. Aufgrund dieser Fehlalarme kann das CF-Screening bei Neugeborenen umstritten sein. Die meisten US-Bundesstaaten und -Länder suchen bei der Geburt nicht routinemäßig nach CF. Daher werden die meisten Menschen nach Symptomen (z.B. Sinopulmonalerkrankungen und GI-Manifestationen) diagnostiziert, die zu einer Beurteilung der Mukoviszidose führen. Die gebräuchlichste Form der Prüfung ist der Schweißtest. Bei der Schweißtestung wird ein schweißanregendes Medikament (Pilocarpin) eingesetzt. Um das Medikament durch die Haut zu transportieren, wird die Iontophorese verwendet, wobei eine Elektrode auf das applizierte Medikament gelegt wird und ein elektrischer Strom an eine separate Elektrode auf der Haut geleitet wird. Der entstehende Schweiß wird dann auf Filterpapier oder in einem Kapillarrohr gesammelt und auf abnormale Mengen an Natrium und Chlorid untersucht. Menschen mit Mukoviszidose haben mehr von ihnen im Schweiß. Im Gegensatz dazu haben Menschen mit CF weniger Thiocyanat und Hypothiocyanit im Speichel und Schleim (Banfi et al.). Bei milderen Formen von CF können transepitheliale Potentialdifferenzmessungen hilfreich sein. CF kann auch durch den Nachweis von Mutationen im CFTR-Gen diagnostiziert werden. Menschen mit CF können in ein Krankheitsregister aufgenommen werden, das es Forschern und Ärzten ermöglicht, Gesundheitsergebnisse zu verfolgen und Kandidaten für klinische Studien zu identifizieren.

Pränatale

Frauen, die schwanger sind oder Paare, die eine Schwangerschaft planen, können sich auf die CFTR-Genmutationen testen lassen, um das Risiko zu bestimmen, dass ihr Kind mit CF geboren wird. Der Test wird in der Regel zuerst an einem oder beiden Elternteilen durchgeführt, und wenn das Risiko für CF hoch ist, wird der Test am Fötus durchgeführt. Das American College of Obstetricians and Gynecologists empfiehlt allen Menschen, die daran denken, schwanger zu werden, zu testen, ob sie ein Träger sind. Da bei der Entwicklung von CF im Fötus jeder Elternteil eine mutierte Kopie des CFTR-Gens weitergeben muss und CF-Tests teuer sind, wird der Test oft zunächst an einem Elternteil durchgeführt. Wenn der Test zeigt, dass ein Elternteil ein CFTR-Genmutationsträger ist, wird der andere Elternteil getestet, um das Risiko zu berechnen, dass seine Kinder CF haben werden. CF kann aus mehr als tausend verschiedenen Mutationen resultieren. Ab 2016 werden typischerweise nur noch die häufigsten Mutationen getestet, wie z.B. ΔF Die meisten kommerziell erhältlichen Tests suchen nach 32 oder weniger verschiedenen Mutationen. Hat eine Familie eine bekannte ungewöhnliche Mutation, kann ein spezifisches Screening auf diese Mutation durchgeführt werden. Da nicht alle bekannten Mutationen in den aktuellen Tests gefunden werden, garantiert ein negativer Bildschirm nicht, dass ein Kind keine CF hat. Während der Schwangerschaft können Tests an der Plazenta (Chorionzottenentnahme) oder der Flüssigkeit um den Fötus (Amniozentese) durchgeführt werden. Jedoch hat die Chorionzottenentnahme ein Risiko des fetalen Todes von einem von 100 und der Amniozentese von einem von 200; eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass dies viel niedriger sein könnte, etwa einer von 1.600. Ökonomisch gesehen bietet die PID für Trägerpaare der Mukoviszidose beim Vergleich der Präimplantationsdiagnostik (PID) mit der natürlichen Empfängnis (NC), gefolgt von pränatalen Tests und Abtreibung der betroffenen Schwangerschaften, bis zu einem mütterlichen Alter von etwa 40 Jahren einen höheren wirtschaftlichen Nutzen, wonach die PID, die Pränataldiagnostik und die Abtreibung einen höheren wirtschaftlichen Nutzen haben.

Behandlung

Während für CF keine Heilmittel bekannt sind, werden verschiedene Behandlungsmethoden eingesetzt. Das Management von CF hat sich in den letzten 70 Jahren deutlich verbessert. Während Säuglinge, die vor 70 Jahren damit geboren wurden, wahrscheinlich nicht über ihr erstes Lebensjahr hinaus leben würden, werden Säuglinge heute wahrscheinlich bis ins Erwachsenenalter hinein leben. Die jüngsten Fortschritte in der Behandlung der Mukoviszidose haben dazu geführt, dass Menschen mit Mukoviszidose ein erfüllteres Leben führen können, das weniger durch ihren Zustand belastet ist. Die Eckpfeiler des Managements sind die proaktive Behandlung von Atemwegsinfektionen sowie die Förderung einer guten Ernährung und eines aktiven Lebensstils. Die pulmonale Rehabilitation als Management von CF setzt sich ein Leben lang fort und zielt auf die Maximierung der Organfunktion und damit der Lebensqualität ab. Bestenfalls verzögern aktuelle Behandlungen die Abnahme der Organfunktion. Aufgrund der großen Variationsbreite der Krankheitssymptome erfolgt die Behandlung typischerweise in spezialisierten multidisziplinären Zentren und ist auf den Einzelnen zugeschnitten. Therapieziele sind die Lunge, der Magen-Darm-Trakt (einschließlich Pankreas-Enzym-Ergänzungen), die Fortpflanzungsorgane (einschließlich der assistierten Reproduktionstechnik) und die psychologische Unterstützung. Der konsequenteste Aspekt der Therapie bei CF ist die Begrenzung und Behandlung von Lungenschäden durch dicken Schleim und Infektionen mit dem Ziel, die Lebensqualität zu erhalten. Intravenöse, inhalative und orale Antibiotika werden zur Behandlung von chronischen und akuten Infektionen eingesetzt. Mechanische Geräte und Inhalationsmedikamente werden eingesetzt, um den verdickten Schleim zu verändern und zu klären. Diese Therapien sind zwar effektiv, können aber sehr zeitaufwendig sein.

Antibiotika

Viele Menschen mit CF sind immer auf einem oder mehreren Antibiotika, auch wenn sie gesund sind, um eine Infektion prophylaktisch zu unterdrücken. Antibiotika sind bei Verdacht auf eine Lungenentzündung oder eine merkliche Abnahme der Lungenfunktion unbedingt erforderlich und werden in der Regel auf der Grundlage der Ergebnisse einer Sputumanalyse und der bisherigen Reaktion der Person ausgewählt. Diese verlängerte Therapie erfordert oft einen stationären Aufenthalt und die Einführung einer dauerhafteren IV, wie z.B. eines peripher eingesetzten Zentralkatheters oder Port-a-Cath. Die Inhalationstherapie mit Antibiotika wie Tobramycin, Colistin und Aztreonam wird oft monatelang durchgeführt, um die Lungenfunktion zu verbessern, indem das Wachstum kolonisierter Bakterien verhindert wird. Die inhalative Antibiotikatherapie unterstützt die Lungenfunktion durch die Bekämpfung von Infektionen, hat aber auch erhebliche Nachteile wie die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, Tinnitus und Veränderungen in der Stimme. Inhaliertes Levofloxacin kann zur Behandlung von Pseudomonas aeruginosa bei Menschen mit Mukoviszidose, die infiziert sind, verwendet werden. Die frühe Behandlung der Pseudomonas aeruginosa-Infektion ist einfacher und besser, die Verwendung von vernebelten Antibiotika mit oder ohne orale Antibiotika kann ihre Ausrottung bis zu 2 Jahren aufrechterhalten. Antibiotika durch den Mund wie Ciprofloxacin oder Azithromycin werden verabreicht, um Infektionen vorzubeugen oder laufende Infektionen zu kontrollieren. Die eingesetzten Aminoglykosid-Antibiotika (z.B. Tobramycin) können bei längerem Gebrauch zu Hörverlust, Schädigung des Gleichgewichtssystems im Innenohr oder Nierenversagen führen. Um diese Nebenwirkungen zu vermeiden, wird die Menge der Antibiotika im Blut routinemäßig gemessen und entsprechend angepasst. All diese Faktoren, die mit dem Einsatz von Antibiotika, der Chronizität der Erkrankung und der Entstehung resistenter Bakterien zusammenhängen, erfordern eine verstärkte Erforschung verschiedener Strategien wie der antibiotischen adjuvanten Therapie.

Andere Medikamente

Aerosolisierte Medikamente, die helfen, Sekrete zu lockern, sind Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung. Dornase ist eine rekombinante humane Desoxyribonuklease, die die DNA im Sputum abbaut und dadurch ihre Viskosität verringert. Denufosol, ein Prüfpräparat, öffnet einen alternativen Chloridkanal und hilft, Schleim zu verflüssigen. Ob eingeatmete Kortikosteroide nützlich sind, ist unklar, aber das Anhalten der eingeatmeten Kortikosteroidtherapie ist sicher. Es gibt schwache Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Kortikosteroiden das Wachstum beeinträchtigen kann. Die Pneumokokkenimpfung wurde bis 2014 nicht untersucht. Ab 2014 gibt es keine eindeutigen Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass der Grippeimpfstoff für Menschen mit Mukoviszidose vorteilhaft ist. Ivacaftor ist ein oral eingenommenes Medikament zur Behandlung von CF aufgrund einer Reihe von spezifischen Mutationen. Es verbessert die Lungenfunktion um etwa 10%, ist aber ab 2014 teuer. Das erste Jahr war es auf dem Markt, der Listenpreis war über $300.000 pro Jahr in den Vereinigten Staaten. Im Juli 2015 wurde Lumacaftor/ivacaftor von der U.S. Food and Drug Administration zugelassen. Im Jahr 2018 genehmigte die FDA die Kombination ivacaftor/tezacaftor; der Hersteller gab einen Listenpreis von $292.000 pro Jahr bekannt. Tezacaftor hilft, das CFTR-Protein in die richtige Position auf der Zelloberfläche zu bringen und ist für die Behandlung von Menschen mit der F508del-Mutation konzipiert.

Prozeduren

Mehrere mechanische Techniken werden verwendet, um Sputum zu entfernen und seine Expektoration zu fördern. Eine Technik ist die Brustphysiotherapie, bei der ein Atemtherapeut den Brustkorb eines Menschen mehrmals täglich von Hand aufschlägt, um die Sekrete zu lockern. Dieser "perkussive Effekt" kann auch durch spezielle Geräte, die eine Brustwandschwingung oder einen intrapulmonalen perkussiven Beatmungsapparat bewirken, verabreicht werden. Andere Methoden wie die biphasische Cuirass-Belüftung und der damit verbundene Clearance-Modus, die in solchen Geräten zur Verfügung stehen, integrieren eine Hustenunterstützungsphase sowie eine Vibrationsphase zum Entfernen von Sekret. Diese sind tragbar und für den Heimgebrauch geeignet. Die Brustphysiotherapie ist vorteilhaft für die kurzfristige Atemwegsentfernung. Eine weitere Technik ist die Physiotherapie mit positivem Ausatmungsdruck, die darin besteht, den Atemwegen während der Ausatmung einen Gegendruck zu geben. Dieser Effekt wird durch Geräte erreicht, die aus einer Maske oder einem Mundstück bestehen, bei denen erst in der Ausatemphase ein Widerstand angelegt wird. Das Funktionsprinzip dieser Technik scheint die Erhöhung des Gasdrucks hinter dem Schleim durch seitliche Belüftung zusammen mit einer vorübergehenden Erhöhung der funktionellen Residualkapazität zu sein, die den frühen Zusammenbruch kleiner Atemwege während der Ausatmung verhindert. Da sich die Lungenerkrankung verschlimmert, kann eine mechanische Atemunterstützung notwendig werden. Personen mit CF müssen möglicherweise nachts spezielle Masken tragen, um die Luft in ihre Lungen zu drücken. Diese Geräte, die als BiPAP-Ventilatoren (Bilevel Positive Airway Pressure) bekannt sind, helfen, niedrige Sauerstoffwerte im Schlaf zu verhindern. Nichtinvasive Beatmungsgeräte können während der Physiotherapie zur Verbesserung der Sputumfreiheit eingesetzt werden. Es ist nicht bekannt, ob diese Art der Therapie einen Einfluss auf die Lungenverschlimmerung oder den Krankheitsverlauf hat. Es ist nicht bekannt, welche Rolle die nicht-invasive Beatmungstherapie bei Menschen mit Mukoviszidose spielt. Bei schweren Erkrankungen kann ein Schlauch in den Rachen eingeführt werden (so genannte Tracheostomie), um die Atmung mit Hilfe eines Beatmungsgerätes zu ermöglichen. Für Kinder zeigen Vorstudien, dass die Massage-Therapie den Menschen und ihren Familien helfen kann, ihre Lebensqualität zu verbessern. Einige Lungeninfektionen erfordern eine chirurgische Entfernung des infizierten Teils der Lunge. Ist dies mehrfach notwendig, ist die Lungenfunktion stark eingeschränkt. Die effektivsten Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit CF, die spontane oder rezidivierende Pneumothoraxe haben, sind unklar.

Transplantation

Eine Lungentransplantation wird bei Personen mit CF als Lungenfunktion und Übungstoleranzabnahme oft notwendig. Obwohl bei anderen Krankheiten eine einzelne Lungentransplantation möglich ist, müssen bei Personen mit CF beide Lungen ersetzt werden, da die verbleibende Lunge möglicherweise Bakterien enthält, die die transplantierte Lunge infizieren könnten. Eine Pankreas- oder Lebertransplantation kann gleichzeitig durchgeführt werden, um Lebererkrankungen und/oder Diabetes zu lindern. Eine Lungentransplantation wird dann in Betracht gezogen, wenn die Lungenfunktion so weit abnimmt, dass eine Unterstützung durch mechanische Geräte erforderlich ist oder das Überleben einer Person gefährdet ist.

Andere Aspekte

Neugeborene mit Darmverschluss müssen in der Regel operiert werden, Erwachsene mit distalem Darmverschluss-Syndrom hingegen nicht. Die Behandlung der Pankreasinsuffizienz durch den Ersatz fehlender Verdauungsenzyme ermöglicht es dem Zwölffingerdarm, Nährstoffe und Vitamine, die sonst im Kot verloren gehen würden, richtig aufzunehmen. Die beste Dosierung und Form des Pankreas-Enzymersatzes ist jedoch unklar, ebenso wie die Risiken und die langfristige Wirksamkeit dieser Behandlung. Bislang wurde keine groß angelegte Forschung zur Inzidenz von Atherosklerose und koronarer Herzkrankheit bei Erwachsenen mit Mukoviszidose durchgeführt. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass die überwiegende Mehrheit der Menschen mit Mukoviszidose nicht lange genug lebt, um eine klinisch signifikante Atherosklerose oder koronare Herzkrankheit zu entwickeln. Diabetes ist die häufigste nicht-pulmonale Komplikation von CF. Es mischt Merkmale von Typ 1 und Typ 2 Diabetes und ist als eigenständige Einheit, Mukoviszidose im Zusammenhang mit Diabetes anerkannt. Während orale Antidiabetika manchmal verwendet werden, ist die empfohlene Behandlung die Verwendung von Insulininjektionen oder einer Insulinpumpe, und im Gegensatz zu Typ 1 und 2 Diabetes werden keine Ernährungseinschränkungen empfohlen. Es gibt keine eindeutigen Hinweise darauf, dass Menschen mit Mukoviszidose Osteoporose verhindern können, indem sie mehr Vitamin D zu sich nehmen. Bei der intravenösen Einnahme von Bisphosphaten können Nebenwirkungen wie Schmerzen und grippeähnliche Symptome auftreten. Die negativen Auswirkungen von Bisphosphaten, die durch den Mund genommen werden, auf den Magen-Darm-Trakt sind nicht bekannt. Schlechtes Wachstum kann durch Einführen einer Ernährungssonde zur Erhöhung der Nahrungsenergie durch Ergänzungsfuttermittel oder durch Verabreichung von injiziertem Wachstumshormon vermieden werden. Sinus-Infektionen werden durch verlängerte Antibiotika-Kurven behandelt. Die Entwicklung von Nasenpolypen oder andere chronische Veränderungen innerhalb der Nasenwege können den Luftstrom durch die Nase stark einschränken und mit der Zeit den Geruchssinn der Person verringern. Die Nasennebenhöhlenchirurgie wird häufig zur Linderung von Nasenobstruktionen und zur Begrenzung weiterer Infektionen eingesetzt. Nasensteroide wie Fluticason werden verwendet, um Nasenentzündungen zu vermindern. Weibliche Unfruchtbarkeit kann durch assistierte Reproduktionstechniken, insbesondere durch Embryotransfer-Techniken, überwunden werden. Die männliche Unfruchtbarkeit, die durch das Fehlen der Samenleiter hervorgerufen wird, kann durch die Gewinnung von Samenzellen aus dem Hoden überwunden werden. Enthält die entnommene Probe zu wenig Spermien, um eine Spontanbefruchtung zu erwarten, kann eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion durchgeführt werden. Die Reproduktion durch Dritte ist auch für Frauen mit CF möglich. Ob die Einnahme von Antioxidantien das Ergebnis beeinflusst, ist unklar.

Prognose

Die Prognose für Mukoviszidose hat sich durch frühere Diagnostik durch Screening und bessere Behandlung und Zugang zur Gesundheitsversorgung verbessert. Im Jahr 1959 betrug das mittlere Überlebensalter von Kindern mit CF in den Vereinigten Staaten sechs Monate. Im Jahr 2010 wird das Überleben für Frauen auf 37 Jahre und für Männer auf 40 Jahre geschätzt. In Kanada stieg das mediane Überleben von 24 Jahren im Jahr 1982 auf 47,7 Jahre im Jahr 2007. In den USA hatten 92% derjenigen mit CF, die 2009 älter als 18 Jahre waren, einen High School-Abschluss, 67% hatten mindestens eine Hochschulausbildung, 15% waren behindert, 9% waren arbeitslos, 56% waren ledig, und 39% waren verheiratet oder lebten mit einem Partner.

Lebensqualität

Chronische Krankheiten können sehr schwer zu bewältigen sein. CF ist eine chronische Erkrankung der "Verdauungs- und Atemwege, die zu einer allgemeinen Unterernährung und chronischen Atemwegsinfektionen führt". Die dicken Sekrete verstopfen die Atemwege in der Lunge, was oft zu Entzündungen und schweren Lungeninfektionen führt. Wenn sie gefährdet ist, beeinträchtigt sie die Lebensqualität (QOL) von Menschen mit CF und ihre Fähigkeit, solche Aufgaben wie alltägliche Aufgaben zu erledigen. Laut Schmitz und Goldbeck (2006) erhöht CF die emotionale Belastung des Einzelnen und der Familie deutlich, "und der notwendige zeitraubende Behandlungsalltag kann weitere negative Auswirkungen auf die Lebensqualität haben". Havermans und Kollegen (2006) haben jedoch gezeigt, dass junge ambulante Patienten mit CF, die am Zystischen Fibrose-Fragebogen teilgenommen haben, "einige QOL-Domains höher bewertet haben als ihre Eltern". Daher haben ambulante Patienten mit CF eine positivere Perspektive für sich selbst. Darüber hinaus gibt es viele Möglichkeiten, die QOL bei CF-Patienten zu verbessern. Bewegung wird gefördert, um die Lungenfunktion zu erhöhen. Die Integration eines Trainingsprogramms in die tägliche Routine des CF-Patienten kann die QOL deutlich verbessern. Es ist keine endgültige Heilung für CF bekannt, aber es werden verschiedene Medikamente wie Mukolytika, Bronchodilatatoren, Steroide und Antibiotika verwendet, die den Zweck haben, Schleim zu lösen, die Atemwege zu erweitern, Entzündungen zu verringern und Lungeninfektionen zu bekämpfen.

Epidemiologie

Mutation Frequenz
weltweit
ΔF 66%–70%
G542X 2.4%
G551D 1.6%
N1303K 1.3%
W1282X 1.2%
Alle anderen 27.5%
Mukoviszidose ist die häufigste lebensbegrenzende autosomal-rezessive Erkrankung bei Menschen mit europäischem Erbe. In den Vereinigten Staaten haben etwa 30.000 Menschen CF; die meisten werden im Alter von sechs Monaten diagnostiziert. In Kanada haben etwa 4.000 Menschen CF. Etwa einer von 25 Menschen europäischer Abstammung und einer von 30 kaukasischen Amerikanern ist Träger einer CF-Mutation. Obwohl CF in diesen Gruppen weniger verbreitet ist, trägt etwa einer von 46 Hispanoamerikanern, einer von 65 Afrikanern und einer von 90 Asiaten mindestens ein abnormales CFTR-Gen. Irland hat mit 1353 die weltweit höchste Prävalenz von CF. Obwohl es sich technisch gesehen um eine seltene Krankheit handelt, gilt CF als eine der am weitesten verbreiteten lebensverkürzenden genetischen Erkrankungen. Es ist unter den Nationen in der westlichen Welt am weitesten verbreitet. Eine Ausnahme ist Finnland, wo nur einer von 80 Menschen eine CF-Mutation trägt. Die Weltgesundheitsorganisation stellt fest: "In der Europäischen Union ist eines von 2000-3000 Neugeborenen von CF betroffen". In den Vereinigten Staaten wird eines von 3.500 Kindern mit CF geboren. Im Jahr 1997 wurde etwa eines von 3.300 kaukasischen Kindern in den Vereinigten Staaten mit CF geboren. Im Gegensatz dazu litt nur eines von 15.000 afroamerikanischen Kindern darunter, und bei den asiatischen Amerikanern war die Rate mit einem von 32.000 sogar noch niedriger. Mukoviszidose wird bei Männern und Frauen gleichermaßen diagnostiziert. Aus Gründen, die nach wie vor unklar sind, haben die Daten gezeigt, dass Männer tendenziell eine längere Lebenserwartung haben als Frauen, aber neuere Studien deuten darauf hin, dass diese geschlechtsspezifische Kluft möglicherweise nicht mehr besteht, vielleicht aufgrund von Verbesserungen in den Gesundheitseinrichtungen, während eine aktuelle Studie aus Irland einen Zusammenhang zwischen dem weiblichen Hormon Östrogen und schlechteren Ergebnissen bei CF aufzeigt. Die Verteilung der CF-Allele variiert zwischen den Populationen. Die Häufigkeit von ΔF Fluggesellschaften wurde auf einen von 200 in Nordschweden, einen von 143 in Litauen und einen von 38 in Dänemark geschätzt. Unter 171 Finnen und 151 Saamis wurden keine ΔF Träger gefunden. ΔF kommt zwar in Finnland vor, ist dort aber ein Minderheitenallel. Es ist bekannt, dass CF in Finnland nur in 20 Familien (Stammbäumen) vorkommt.

Entwicklung

Die Mutation ΔF wird auf bis zu 52.000 Jahre geschätzt. Es wurden zahlreiche Hypothesen aufgestellt, warum eine solche tödliche Mutation andauert und sich in der menschlichen Bevölkerung ausgebreitet hat. Andere häufige autosomal rezessive Krankheiten wie Sichelzellenanämie wurden gefunden, um Träger vor anderen Krankheiten zu schützen, ein evolutionärer Kompromiss, der als heterozygoter Vorteil bekannt ist. Widerstand gegen die folgenden sind alle als mögliche Quellen der heterozygoten Vorteil vorgeschlagen worden:
  • Cholera: Mit der Entdeckung, dass Cholera-Toxin normale Wirts-CFTR-Proteine benötigt, um richtig zu funktionieren, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Träger mutierter CFTR-Gene von der Resistenz gegen Cholera und anderen Ursachen von Durchfall profitieren. Weitere Studien haben diese Hypothese nicht bestätigt.
  • Typhus: Normale CFTR-Proteine sind auch für den Eintritt von Salmonella Typhi in die Zellen unerlässlich, was darauf hindeutet, dass Träger von mutierten CFTR-Genen gegen Typhus resistent sein könnten. Keine In-vivo-Studie hat dies bisher bestätigt. In beiden Fällen ist die geringe Mukoviszidose außerhalb Europas, wo sowohl Cholera als auch Typhus endemisch sind, nicht sofort erklärbar.
  • Durchfall: Die Prävalenz von CF in Europa könnte mit der Entwicklung der Rinderdomestikation zusammenhängen. In dieser Hypothese hatten die Träger einer einzelnen Mutante CFTR einen gewissen Schutz vor Durchfall durch Laktoseintoleranz, bevor die Mutationen auftraten, die eine Laktosetoleranz verursachten.
  • Tuberkulose: Eine weitere mögliche Erklärung ist, dass Träger des Gens eine gewisse Resistenz gegen TB haben könnten. Diese Hypothese basiert auf der These, dass CFTR-Genmutationsträger in einem ihrer Enzyme - der Arylsulfatase - nicht ausreichend wirken, was für die Virulenz von Mycobacterium tuberculosis notwendig ist. Da M. tuberculosis die Quellen seines Wirtes nutzen würde, um das Individuum zu beeinflussen, und aufgrund des Mangels an Enzymen seine Virulenz nicht darstellen könnte, könnte es als Träger der CFTR-Mutation Resistenz gegen Tuberkulose bieten.

Geschichte

CF soll etwa 3.000 v. Chr. durch Völkerwanderung, Genmutationen und neue Ernährungsbedingungen entstanden sein. Obwohl das gesamte klinische Spektrum der CF erst in den 1930er Jahren erkannt wurde, wurden bestimmte Aspekte der CF viel früher erkannt. Tatsächlich warnte die Literatur aus Deutschland und der Schweiz im 18. Jahrhundert "Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss kahl sterben" oder "Wehe dem Kind, das von einem Kuss auf die Stirn salzig schmeckt, denn er ist verflucht und muss bald sterben" und erkannte den Zusammenhang zwischen dem Salzverlust bei CF und Krankheit. Im 19. Jahrhundert beschrieb Carl von Rokitansky einen Fall des fetalen Todes mit Mekoniumperitonitis, einer Komplikation des Mekoniumileus im Zusammenhang mit CF. Mekonium ileus wurde erstmals 1905 von Karl Landsteiner beschrieben. 1936 beschrieb Guido Fanconi einen Zusammenhang zwischen Zöliakie, Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse und Bronchiektasie. 1938 veröffentlichte Dorothy Hansine Andersen im American Journal of Diseases of Children den Artikel "Cystic Fibrosis of the Pancreas and Its Relation to Celiac Disease: a Clinical and Pathological Study". Sie war die erste, die die charakteristische Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse beschrieben und mit der bei CF auftretenden Lungen- und Darmerkrankung korreliert hat. Sie vermutete auch zuerst, dass CF eine rezessive Erkrankung war und benutzte zuerst Pankreas-Enzymersatz, um betroffene Kinder zu behandeln. 1952 entdeckte Paul di Sant'Agnese Anomalien in Schweißelektrolyten; ein Schweißtest wurde entwickelt und in den nächsten zehn Jahren verbessert. Die erste Verbindung zwischen CF und einem anderen Marker (Paroxonase) wurde 1985 von Hans Eiberg gefunden, was darauf hindeutet, dass nur ein Ort für CF existiert. 1988 wurde die erste Mutation für CF, ΔF, von Francis Collins, Lap-Chee Tsui und John R. Riordan auf dem siebten Chromosom entdeckt. Nachfolgende Untersuchungen haben über 1.000 verschiedene Mutationen gefunden, die CF verursachen. Da Mutationen im CFTR-Gen typischerweise klein sind, war es den klassischen genetischen Techniken nicht möglich, das mutierte Gen genau zu lokalisieren. Mit Hilfe von Proteinmarkern konnten Genverknüpfungsstudien die Mutation auf Chromosom 7 abbilden. Mit Hilfe von Chromosomenwanderungen und -sprüngen wurde das Gen identifiziert und sequenziert. 1989 leitete Lap-Chee Tsui ein Forscherteam am Hospital for Sick Children in Toronto, das das für CF verantwortliche Gen entdeckte. CF ist ein klassisches Beispiel dafür, wie eine humangenetische Erkrankung durch den Prozess der Vorwärtsgenetik strikt aufgeklärt wurde.

Forschung

Gentherapie

Die Gentherapie wurde als potenzielles Heilmittel für CF erforscht. Die Ergebnisse klinischer Studien haben ab 2016 nur noch begrenzte Erfolge gezeigt, und die Anwendung der Gentherapie als Routine-Therapie wird nicht empfohlen. Eine kleine Studie aus dem Jahr 2015 ergab einen kleinen Nutzen. Der Schwerpunkt vieler CF-Gentherapie-Forschungen liegt auf dem Versuch, eine normale Kopie des CFTR-Gens in die betroffenen Zellen zu bringen. Der Transfer des normalen CFTR-Gens in die betroffenen Epithelzellen würde die Produktion von funktionellem CFTR-Protein in allen Zielzellen ohne Nebenwirkungen oder Entzündungsreaktionen zur Folge haben. Um die Lungenmanifestationen von CF zu verhindern, werden nur 5-10% der normalen Menge an CFTR-Genexpression benötigt. Es wurden mehrere Ansätze für den Gentransfer getestet, wie z.B. Liposomen und virale Vektoren in Tiermodellen und klinischen Studien. Beide Methoden erwiesen sich jedoch als relativ ineffizient, vor allem weil nur sehr wenige Zellen den Vektor aufnehmen und das Gen exprimieren, so dass die Behandlung wenig Wirkung hat. Zusätzlich wurden Probleme bei der cDNA-Rekombination festgestellt, so dass das durch die Behandlung eingeführte Gen unbrauchbar wird. Es wurde eine funktionelle Reparatur in der Kultur von CFTR durch CRISPR/Cas9 in intestinalen Stammzellorganoiden von Mukoviszidose-Patienten durchgeführt.

Kleine Moleküle

Eine Reihe von kleinen Molekülen, die verschiedene Mutationen des CFTR-Gens kompensieren sollen, befinden sich in der Entwicklung. Ein Ansatz besteht darin, Medikamente zu entwickeln, die das Ribosom dazu bringen, das Stoppcodon zu überwinden und ein CFTR-Protein in voller Länge zu synthetisieren. Etwa 10% der CF resultiert aus einem vorzeitigen Stopp-Codon in der DNA, was zu einem vorzeitigen Abbruch der Proteinsynthese und verkürzten Proteinen führt. Diese Medikamente zielen auf Unsinn-Mutationen wie G542X, bei dem die Aminosäure Glycin in Position 542 durch ein Stoppcodon ersetzt wird. Aminoglykosid-Antibiotika stören die Proteinsynthese und Fehlerkorrektur. In einigen Fällen können sie die Zelle veranlassen, ein vorzeitiges Stoppcodon zu überwinden, indem sie eine zufällige Aminosäure einfügen, wodurch die Expression eines Proteins in voller Länge ermöglicht wird. Das Aminoglykosid Gentamicin wurde zur Behandlung von Lungenzellen von CF-Patienten im Labor verwendet, um die Zellen zum Wachstum von Proteinen in voller Länge zu bewegen. Ein weiteres Medikament gegen Unsinn-Mutationen ist Ataluren, das sich seit Oktober 2011 in klinischen Studien der Phase III befindet[Update].

Andere

Ab 2014 ist unklar, ob Ursodeoxycholsäure für Menschen mit Mukoviszidose geeignet ist.

Gesellschaft und Kultur

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