Morbus Fabry

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Anzeichen und Symptome

Symptome werden typischerweise erst in der frühen Kindheit festgestellt und können sehr schwer zu verstehen sein; die Seltenheit der Fabry-Krankheit bei vielen Klinikern führt manchmal zu Fehldiagnosen. Manifestationen der Krankheit nehmen in der Regel mit zunehmendem Alter zu.

Schmerz

Ganzkörperschmerzen oder lokale Schmerzen an den Extremitäten (bekannt als Akroparästhesie) oder Magen-Darm-Trakt (GI) sind häufig bei Patienten mit Morbus Fabry. Diese Akroparästhesie ist vermutlich mit der Schädigung der peripheren Nervenfasern, die Schmerzen übertragen, verbunden. GI-Trakt-Schmerzen werden wahrscheinlich durch die Ansammlung von Lipiden in den kleinen Gefäßen des GI-Traktes verursacht, die den Blutfluss behindern und Schmerzen verursachen.

Niere

Nierenkomplikationen sind eine häufige und schwerwiegende Folge der Erkrankung; Niereninsuffizienz und Nierenversagen können sich im Laufe des Lebens verschlimmern. Das Vorhandensein von Protein im Urin (das schäumenden Urin verursacht) ist oft das erste Anzeichen einer Nierenbeteiligung. Das Nierenversagen im Endstadium bei Patienten mit Morbus Fabry tritt typischerweise im dritten Lebensjahrzehnt auf und ist eine häufige Todesursache.

Herz

Kardiale Komplikationen treten auf, wenn sich Glykolipide in verschiedenen Herzzellen ansammeln; herzbedingte Effekte verschlechtern sich mit zunehmendem Alter und können zu einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen. Bluthochdruck und restriktive Kardiomyopathie werden häufig beobachtet.

Haut

Angiokeratome (kleine, schmerzlose Papeln, die an jeder Körperregion auftreten können, aber an den Oberschenkeln, um den Bauchnabel, am Gesäß, am Unterbauch und in der Leiste vorherrschend sind) sind häufig. Anhidrose (Schweißmangel) ist ein häufiges Symptom, seltener Hyperhidrose (übermäßiges Schwitzen). Zusätzlich können Patienten Raynaud's krankhafte Symptome mit Neuropathie (insbesondere brennende Extremitätenschmerzen) aufweisen. Es kann eine Augenbeteiligung vorliegen, die eine Hornhautverticillata (auch Wirbelkeratopathie genannt), d.h. eine Trübung der Hornhaut, zeigt. Die Keratopathie kann bei asymptomatischen Patienten auftreten und muss von anderen Ursachen der Wirbelkeratopathie (z.B. Medikamentenablagerung in der Hornhaut) unterschieden werden. Diese Eintrübung beeinträchtigt das Sehvermögen nicht. Weitere okuläre Befunde können konjunktivale und retinale Gefäßanomalien sowie anteriore/posteriore speichenartige Katarakte sein. Eine visuelle Reduktion dieser Manifestationen ist ungewöhnlich.

Andere Manifestationen

Müdigkeit, Neuropathie (insbesondere brennende Gliederschmerzen, rote Hände und Füße an und aus), zerebrovaskuläre Effekte, die zu einem erhöhten Schlaganfallrisiko führen - frühe Schlaganfälle, meist Tinnitus des Vertebro-Basilarsystems (Ohrgeräusche), Schwindel, Übelkeit, Unfähigkeit zur Gewichtszunahme, chemische Ungleichgewichte und Durchfall sind weitere häufige Symptome.

Pathophysiologie

Ein Mangel des Enzyms Alpha-Galactosidase A (a-GAL A, kodiert von GLA) aufgrund einer Mutation führt dazu, dass sich ein als Globotriaosylceramid (abgekürzt Gb3, GL-3 oder Ceramidtrihexosid) bekanntes Glykolipid in den Blutgefäßen, anderen Geweben und Organen ansammelt. Diese Anhäufung führt zu einer Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit. Die DNA-Mutationen, die die Krankheit verursachen, sind bei heterozygoten Frauen X-chromosomal rezessiv mit unvollständiger Penetranz. Die Erkrankung betrifft sowohl hemizygote Männer (d.h. alle Männer) als auch homozygote und in vielen Fällen heterozygote Frauen. Während Männer typischerweise schwere Symptome haben, können Frauen von asymptomatisch bis hin zu schweren Symptomen reichen. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass viele Frauen unter schweren Symptomen leiden, die von einem frühen Grauen Star oder Schlaganfall bis hin zu hypertrophen linksventrikulären Herzproblemen und Nierenversagen reichen. Diese Variabilität ist vermutlich auf X-Inaktivierungsmuster während der Embryonalentwicklung des Weibchens zurückzuführen.

Diagnose

Die Fabry-Krankheit wird aufgrund der klinischen Präsentation des Patienten vermutet und kann durch einen Enzym-Assay (normalerweise an Leukozyten) diagnostiziert werden, um den Grad der Alpha-Galaktosidase-Aktivität zu messen. Ein Enzymassay ist für die Diagnose von Krankheiten bei Frauen aufgrund der zufälligen Art der X-Inaktivierung nicht zuverlässig. Die molekulargenetische Analyse des GLA-Gens ist die genaueste Diagnosemethode bei Frauen, insbesondere wenn die Mutationen bereits bei männlichen Familienmitgliedern festgestellt wurden. Viele krankheitsverursachende Mutationen wurden festgestellt. Die Nierenbiopsie kann auch auf eine Fabry-Krankheit hinweisen, wenn ein übermäßiger Lipidaufbau festgestellt wird. Sowohl Kinderärzte als auch Internisten diagnostizieren die Fabry-Krankheit häufig falsch.

Behandlung

Das erste Medikament gegen Morbus Fabry wurde am 24. April 2003 von der US-Zulassungsbehörde FDA zugelassen. Fabrazyme (Agalsidase beta oder Alpha-Galactosidase) wurde an die Genzyme Corporation lizenziert. Es ist eine Enzymersatztherapie (ERT), die das Enzym liefert, das dem Patienten aufgrund einer genetischen Fehlfunktion fehlt. Das Medikament ist teuer - im Jahr 2012 lagen die jährlichen Kosten für Fabrazyme bei etwa 200.000 US-Dollar pro Patient, was für viele Patienten auf der ganzen Welt ohne ausreichende Versicherung unerschwinglich ist. ERT ist keine Heilung, kann aber einen verbesserten Stoffwechsel ermöglichen und das Fortschreiten der Erkrankung teilweise verhindern sowie möglicherweise einige Symptome umkehren. Das Pharmaunternehmen Shire stellt Agalsidase alpha (das sich in der Struktur seiner Oligosaccharid-Seitenketten unterscheidet) unter dem Markennamen Replagal zur Behandlung von Morbus Fabry her und erhielt 2001 die Marktzulassung in der EU. Die FDA-Zulassung wurde für die Vereinigten Staaten beantragt. Allerdings zog Shire ihren Antrag auf Zulassung in den Vereinigten Staaten im Jahr 2012 zurück und verwies darauf, dass die Agentur zusätzliche klinische Studien vor der Zulassung benötigen wird. Klinisch werden die beiden Produkte in der Regel als ähnlich empfunden. Beide sind in Europa und in vielen anderen Teilen der Welt erhältlich, aber die Behandlungskosten sind nach wie vor sehr hoch. Neben diesen Medikamenten befindet sich eine gentherapeutische Behandlung in klinischen Studien, wobei die Technologie an AvroBio lizenziert ist. Weitere Behandlungen (orale Chaperontherapie -Amicus-, pflanzliche ERT -Protalix-, Substratreduktionstherapie -Sanofi-Genzyme-, bio-better ERT -Codexis-, Genbearbeitungslösung -Sangamo- werden derzeit erforscht. Schmerzen im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit können durch die ERT bei einigen Patienten teilweise gelindert werden, aber auch Schmerzmittel, Antikonvulsiva und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, wobei letztere in der Regel am besten bei Nierenerkrankungen vermieden werden.

Prognose

Die Lebenserwartung bei Männern mit Morbus Fabry betrug 58,2 Jahre, verglichen mit 74,7 Jahren in der Allgemeinbevölkerung, und bei Frauen 75,4 Jahre verglichen mit 80,0 Jahren in der Allgemeinbevölkerung, laut Registerdaten von 2001 bis 2008. Die häufigste Todesursache waren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von denen die meisten Nierenersatz erhielten.

Epidemiologie

Die Fabry-Krankheit tritt schätzungsweise bei einer von 40.000 bis 120.000 Lebendgeburten auf.

Referenzen Popkultur

  • House ("Epic Fail", Staffel 6, Episode 2) konzentriert sich auf einen Patienten mit Morbus Fabry.
  • Scrubs ("My Catalyst", Staffel 3, Folge 12) enthält eine Diagnose der Fabry-Krankheit.
  • Crossing Jordan ("There's No Place Like Home", Staffel 2 Episode 1) zeigt einen Patienten, der an der Fabry-Krankheit starb.
  • Das Dorf: Achiara's Secret (Koreanisches Drama) zeigt Töchter eines Serienvergewaltigers, die sich gegenseitig finden, weil sie die Fabry-Krankheit teilen.

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