MODY

ca. 1666 Worte
ungefähre Lesezeit 6 Minuten 3 Sekunden

Geschichte des Konzepts und der Behandlung von MODY

Der Begriff MODY geht auf das Jahr 1964 zurück, als Diabetes mellitus als zwei Hauptformen galt: juvenile-onset und maturity-onset, was in etwa dem entspricht, was wir heute Typ 1 und Typ 2 nennen. MODY wurde ursprünglich bei jedem Kind oder jungen Erwachsenen mit persistierender, asymptomatischer Hyperglykämie ohne Fortschreiten zu diabetischer Ketose oder Ketoazidose angewendet. Im Rückblick können wir nun erkennen, dass diese Kategorie eine heterogene Sammlung von Erkrankungen umfasste, die sowohl Fälle von dominant vererbtem Diabetes (das Thema dieses Artikels, heute noch MODY genannt), als auch Fälle von Typ-2-Diabetes im Kindes- oder Jugendalter und einige noch seltenere Arten von Hyperglykämie (z.B. mitochondrialer Diabetes oder mutiertes Insulin) umfasste. Viele dieser Patienten wurden mit Sulfonylharnstoffen mit unterschiedlichem Erfolg behandelt. Die aktuelle Verwendung des Begriffs MODY stammt aus einem 1974 veröffentlichten Fallbericht. Seit den 1990er Jahren, als sich das Verständnis der Pathophysiologie des Diabetes verbessert hat, sind das Konzept und die Anwendung von MODY verfeinert und enger geworden. Es wird heute als Synonym für dominant vererbte, monogene Defekte der Insulinsekretion verwendet, die in jedem Alter auftreten, und umfasst keine Formen von Typ-2-Diabetes mehr.

Anzeichen, Symptome und Differentialdiagnose

Derzeit ist MODY die endgültige Diagnose bei 1%-2% der Menschen, bei denen zunächst Diabetes diagnostiziert wurde. Die Prävalenz liegt bei 70-110 pro Million Einwohner. 50% der Verwandten ersten Grades erben die gleiche Mutation, was ihnen ein Lebensrisiko von mehr als 95% gibt, selbst MODY zu entwickeln. Aus diesem Grund ist eine korrekte Diagnose dieser Erkrankung wichtig. Typischerweise Patienten mit einer starken Familiengeschichte von Diabetes (jeder Art) und der Beginn der Symptome ist in der zweiten bis fünften Dekade. Es gibt zwei allgemeine Arten der klinischen Präsentation.
  • Einige Formen von MODY produzieren signifikante Hyperglykämie und die typischen Anzeichen und Symptome von Diabetes: erhöhter Durst und Harndrang (Polydipsie und Polyurie).
  • Im Gegensatz dazu haben viele Menschen mit MODY keine Anzeichen oder Symptome und werden entweder durch Zufall diagnostiziert, wenn eine hohe Glukose während der Prüfung aus anderen Gründen entdeckt wird, oder Screening von Verwandten einer Person entdeckt, um Diabetes zu haben. Die Entdeckung einer leichten Hyperglykämie während eines routinemäßigen Glukosetoleranztests für die Schwangerschaft ist besonders charakteristisch.
MODY-Fälle können bis zu 5% der vermuteten Typ-1- und Typ-2-Diabetesfälle in einer großen Klinikpopulation ausmachen. Während die Ziele des Diabetes-Managements unabhängig vom Typ gleich sind, gibt es zwei wesentliche Vorteile der Bestätigung einer Diagnose von MODY.
  • Insulin ist möglicherweise nicht erforderlich, und es kann möglich sein, eine Person von Insulininjektionen auf orale Mittel umzustellen, ohne dass die Glykämiekontrolle verloren geht.
  • Es kann zu einem Screening von Verwandten führen und so helfen, andere Fälle bei Familienmitgliedern zu identifizieren.
Da es selten vorkommt, werden viele Fälle von MODY zunächst als häufigere Formen von Diabetes angenommen: Typ 1, wenn der Patient jung und nicht übergewichtig ist, Typ 2, wenn der Patient übergewichtig ist, oder Schwangerschaftsdiabetes, wenn der Patient schwanger ist. Standard-Diabetes-Behandlungen (Insulin für Typ 1 und Schwangerschaftsdiabetes und orale Hypoglykämie-Wirkstoffe für Typ 2) werden häufig eingeleitet, bevor der Arzt eine ungewöhnlichere Form von Diabetes vermutet.

Behandlung

Bei einigen Formen von MODY ist eine Standardbehandlung angebracht, wobei Ausnahmen auftreten:
  • In MODY2 sind orale Wirkstoffe relativ wirkungslos, jedoch werden die meisten Patienten konservativ durch Ernährung und Bewegung behandelt.
  • In MODY1 und MODY3 sind Sulfonylharnstoffe in der Regel sehr effektiv, was die Notwendigkeit einer Insulinbehandlung verzögert.
  • Sulfonylharnstoffe sind wirksam bei den KATP-Kanalformen des neonatalen Diabetes. Das Mausmodell von MODY Diabetes schlug vor, dass die reduzierte Clearance von Sulfonylharnstoffen hinter ihrem therapeutischen Erfolg bei menschlichen MODY-Patienten steht, aber Urbanova et al. fanden heraus, dass menschliche MODY-Patienten anders auf das Mausmodell reagieren und dass es keine konsequente Abnahme der Clearance von Sulfonylharnstoffen bei zufällig ausgewählten HNF1A-MODY und HNF4A-MODY-Patienten gab.

Präsentation

Die folgenden Merkmale legen die Möglichkeit einer Diagnose von MODY bei hyperglykämischen und diabetischen Patienten nahe:
  • Leichte bis mittelschwere Hyperglykämie (typischerweise 130-250 mg/dl oder 7-14 mmol/l), die vor 30 Jahren entdeckt wurde. Allerdings kann jeder unter 50 Jahren MODY entwickeln.
  • Ein Verwandter ersten Grades mit einem ähnlichen Grad an Diabetes.
  • Fehlen von positiven Antikörpern oder anderer Autoimmunität (z.B. Thyreoiditis) bei Patient und Familie. Urbanova et al. fanden jedoch heraus, dass etwa ein Viertel der mitteleuropäischen MODY-Patienten positiv auf Inselzell-Autoantikörper (GADA und IA2A) reagieren. Ihr Ausdruck ist vergänglich, aber sehr verbreitet. Die Autoantikörper wurden bei Patienten mit verzögertem Diabetesbeginn und in Zeiten unzureichender Diabeteskontrolle gefunden. Die Inselzell-Autoantikörper fehlen in MODY zumindest in einigen Populationen (Japaner, Briten).
  • Persistenz eines niedrigen Insulinbedarfs (z.B. weniger als 0,5 u/kg/Tag) nach der üblichen "Flitterwochen"-Periode.
  • Fehlende Adipositas (obwohl übergewichtige oder fettleibige Menschen MODY bekommen können) oder andere Probleme im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, polyzystisches Ovarialsyndrom).
  • Insulinresistenz kommt sehr selten vor.
  • Zystische Nierenerkrankung bei Patienten oder nahen Verwandten.
  • Nicht-transienter neonataler Diabetes oder scheinbarer Typ-1-Diabetes mit Beginn vor dem sechsten Lebensmonat.
  • Leberadenom oder Leberzellkarzinom bei MODY Typ 3
  • Nierenzysten, rudimentäre oder bicornuate Gebärmutter, vaginale Aplasie, Fehlen der Vas deferens, epidymale Zysten bei MODY-Typ 5
Die Diagnose von MODY wird durch spezifische Gentests in kommerziellen Labors bestätigt.

Pathophysiologie

Die anerkannten Formen von MODY sind alle auf eine ineffektive Insulinproduktion oder -freisetzung durch Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse zurückzuführen. Einige der Defekte sind Mutationen von Transkriptionsfaktor-Genen. Eine Form ist auf Mutationen des Glucokinase-Gens zurückzuführen. Für jede Form von MODY wurden mehrere spezifische Mutationen mit unterschiedlichen Aminosäuresubstitutionen entdeckt. In einigen Fällen gibt es signifikante Unterschiede in der Aktivität des mutierten Genprodukts, die zu Schwankungen in den klinischen Merkmalen des Diabetes beitragen (z.B. Grad des Insulinmangels oder Alter des Auftretens).

Genetik

Einige Quellen unterscheiden zwischen zwei Formen des monogenetischen Diabetes: MODY und neonataler Diabetes. Sie haben jedoch viele Gemeinsamkeiten und werden oft gemeinsam studiert.

Heterozygot

MODY wird autosomal dominant vererbt, so dass die meisten Patienten andere Familienmitglieder mit Diabetes haben; die Penetranz ist je nach Typ unterschiedlich (von 40% bis 90%).
Typ OIM Gen/Protein Beschreibung
MODUS 1 125850 Hepatozyten-Kernfaktor 4α Aufgrund einer Funktionsverlustmutation im HNF4α-Gen. 5%-10% Fälle.
MODUS 2 125851 Glucokinase Wegen einer von mehreren Mutationen im GCK-Gen. 30%-70% der Fälle. Mildes Fasten Hyperglykämie während des ganzen Lebens. Kleiner Anstieg der Glukosebelastung. Patienten neigen nicht zu Diabetes-Komplikationen und benötigen keine Behandlung.
MODUS 3 600496 Hepatozyten-Kernfaktor 1α Mutationen des Gens HNF1α (ein Homöobox-Gen). 30%-70% der Fälle. Neigen Sie dazu, auf Sulfonylharnstoffe zu reagieren. Niedrige Nierenschwelle für Glukose.
MODUS 4 606392 Insulin-Promotor-Faktor-1 Mutationen des IPF1 Homöobox (Pdx1) Gens. < 1% Fälle. Assoziiert mit Pankreasagenten bei Homozygoten und gelegentlich auch bei Heterozygoten.
MODUS 5 137920 Hepatozyten-Kernfaktor 1β Eine der weniger verbreiteten Formen von MODY, mit einigen klinischen Besonderheiten, darunter Atrophie der Bauchspeicheldrüse und verschiedene Formen von Nierenerkrankungen. Defekt im HNF-1-Beta-Gen. 5%-10% Fälle.
MODUS 6 606394 neurogene Differenzierung 1 Mutationen des Gens für den als neurogene Differenzierung bezeichneten Transkriptionsfaktor 1. Sehr selten: Bisher wurden 5 Familien gemeldet.
MODUS 7 610508 Kruppel-ähnlicher Faktor 11 KLF11 wurde mit einer Form von Diabetes in Verbindung gebracht, die von OMIM als "MODY7" bezeichnet wurde.
MODUS 8 609812 Gallensalzabhängige Lipase CEL wurde mit einer Form von Diabetes in Verbindung gebracht, die von OMIM als "MODY8" bezeichnet wurde. Es ist sehr selten mit fünf Familien berichtet, bis heute. Es ist mit einer exokrinen Dysfunktion der Bauchspeicheldrüse verbunden.
MODUS 9 612225 PAX4 Pax4 ist ein Transkriptionsfaktor. MODY 9 ist eine sehr seltene Krankheit.
MODUS 10 613370 INS Mutationen im Insulin-Gen. Gewöhnlich verbunden mit neonatalen Diabetes. Seltene < 1% Fälle.
MODUS 11 613375 BAKKALAUREUS DER LITERATURWISSENSCHAFT Mutierte B-Lymphozyten-Tyrosinkinase, die auch in Pankreas-Inselzellen vorhanden ist. Sehr selten.
Permanenter neonataler Diabetes mellitus 606176 KCNJ11 und ABCC8 Eine neu identifizierte und potentiell behandelbare Form des monogenen Diabetes ist der neonatale Diabetes, der durch aktivierende Mutationen der Gene ABCC8 oder KCNJ11 verursacht wird, die Untereinheiten des KATP-Kanals kodieren. < 1% der Fälle. Neigen Sie dazu, auf Sulfonylharnstoffe zu reagieren.
Transienter neonataler Diabetes mellitus 601410
610374
610582
ABCC8 Einige Formen von Neugeborenendiabetes sind nicht dauerhaft. < 1% der Fälle. Neigen Sie dazu, auf Sulfonylharnstoffe zu reagieren.

Homozygot

Per Definition sind die Formen von MODY autosomal dominant und erfordern nur ein abnormales Gen, um die Krankheit zu produzieren; der Schweregrad der Krankheit wird durch das Vorhandensein eines zweiten, normalen Allels gemildert, das vermutlich normal funktioniert. Es wurden jedoch Zustände festgestellt, an denen Personen mit zwei abnormalen Allelen beteiligt sind. Es überrascht nicht, dass kombinierte (homozygote) Defekte dieser Gene viel seltener und in ihrer Wirkung viel schwerer sind.
  • MODY2: Ein homozygoter Glukokinase-Mangel verursacht einen schweren angeborenen Insulinmangel, der zu einem anhaltenden neonatalen Diabetes mellitus führt. Weltweit wurden etwa 6 Fälle gemeldet. Alle haben bereits kurz nach der Geburt eine Insulinbehandlung benötigt. Der Zustand scheint sich mit dem Alter nicht zu verbessern.
  • MODY4: Homozygoter IPF1 führt zu einer Fehlbildung der Bauchspeicheldrüse. Das angeborene Fehlen der Bauchspeicheldrüse, die so genannte Pankreas-Agenese, beinhaltet einen Mangel an endokrinen und exokrinen Funktionen der Bauchspeicheldrüse.
Homozygote Mutationen in den anderen Formen sind noch nicht beschrieben. Diese Mutationen, für die keine homozygote Form beschrieben wurde, können äußerst selten sein, zu klinischen Problemen führen, die noch nicht als mit der monogenen Störung verbunden erkannt wurden, oder für einen Fötus tödlich sein und nicht zu einem lebensfähigen Kind führen.

Behandlung

Chronische Hyperglykämie aufgrund einer beliebigen Ursache kann schließlich zu Blutgefäßschäden und den mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes führen. Die wichtigsten Behandlungsziele für Menschen mit MODY - den Blutzucker so nahe wie möglich am Normalwert zu halten ("gute glykämische Kontrolle"), während andere vaskuläre Risikofaktoren minimiert werden - sind für alle bekannten Formen von Diabetes gleich. Die Instrumente für das Management sind für alle Formen von Diabetes ähnlich: Blutuntersuchungen, Ernährungsumstellung, körperliche Bewegung, orale Hypoglykämie und Insulininjektionen. In vielen Fällen lassen sich diese Ziele mit MODY leichter erreichen als mit gewöhnlichem Typ 1 und 2 Diabetes. Einige Leute mit MODY können Insulininjektionen benötigen, um die gleiche glykämische Kontrolle zu erreichen, die eine andere Person durch vorsichtiges Essen oder eine orale Medikation erreichen kann. Wenn orale Hypoglykämie-Agenten in MODY verwendet werden, bleiben die Sulfonylharnstoffe die orale Medikation der ersten Wahl. Im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes sind MODY-Patienten oft empfindlicher gegenüber Sulfonylharnstoffen, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden sollte, um eine Behandlung zur Vermeidung von Hypoglykämie einzuleiten. Patienten mit MODY leiden seltener an Fettleibigkeit und Insulinresistenz als Patienten mit gewöhnlichem Typ-2-Diabetes (bei denen Insulinsensibilisatoren wie Metformin oder die Thiazolidindione häufig den Sulfonylharnstoffen vorgezogen werden).

Vorkommen

Nach Angaben aus Sachsen, Deutschland, war MODY für 2,4% der Diabetes-Inzidenz bei Kindern unter 15 Jahren verantwortlich.

Dieses Video könnte Sie interessieren