Betroffene Kleinkinder werden möglicherweise zu früh geboren. Die Anzeichen und Symptome treten im Säuglingsalter auf, typischerweise nach einer zwei- bis dreimonatigen Periode normaler oder leicht verlangsamter Entwicklung, auf die ein Verlust an frühen Entwicklungsfähigkeiten und eine anschließende Entwicklungsverzögerung folgt. Die Patienten zeigen Hypotonie (schwacher Muskeltonus), Gedeihstörungen, Unterkühlung (subnormale Körpertemperatur), erschlaffte Gesichtszüge, Krampfanfälle und eine Verbreiterung der Metaphysen. Das Haar erscheint auffallend eigentümlich: pervers, farblos oder silbrig und brüchig. In der Grauen Substanz des Gehirns kann es zu einer ausgedehnten Neurodegeneration kommen. Arterien im Gehirn können auch verdreht sein und ausgefranste und gespaltene Innenwände aufweisen. Dies kann zum Riss oder zur Verstopfung der Arterien führen. Geschwächte Knochen (Osteoporose) können zu Frakturen führen.
Das Hinterhaupthornsyndrom (manchmal auch als X-chromosomale Cutis laxa oder Ehlers-Danlos Typ 9 bezeichnet) ist eine leichte Form des Menkes-Syndroms, die in der frühen bis mittleren Kindheit beginnt. Es ist gekennzeichnet durch Kalkablagerungen in einem Knochen an der Schädelbasis (Hinterhauptbein), grobes Haar, lockere Haut und Gelenke.
Ursache
Mutationen im ATP7A-Gen, das sich auf dem Chromosom Xq21.1 befindet, führen zum Menkes-Syndrom. Dieser Zustand wird in einem X-gebundenen rezessiven Muster vererbt. Etwa 30 % der MNK-Fälle sind auf neue Mutationen zurückzuführen, und 70 % werden vererbt, fast immer von der Mutter. Auch wenn die Erkrankung häufiger bei Männern auftritt, können auch Frauen Träger der Krankheit sein. Infolge einer Mutation im ATP7A-Gen ist Kupfer schlecht auf die Zellen im Körper verteilt. Kupfer sammelt sich in einigen Geweben an, z.B. im Dünndarm und in den Nieren, während im Gehirn und anderen Geweben ungewöhnlich wenig Kupfer vorhanden ist. Die verminderte Versorgung mit Kupfer kann die Aktivität zahlreicher kupferhaltiger Enzyme, die für die Struktur und Funktion von Knochen, Haut, Haaren, Blutgefäßen und des Nervensystems notwendig sind, wie z.B. die Lysyloxidase, verringern. Wie bei anderen X-chromosomalen Erkrankungen haben weibliche Kinder einer Überträgermutter eine gleichmäßige Chance, die Erkrankung zu tragen, sind aber in der Regel gesund; männliche Kinder haben eine gleichmäßige Chance, die Erkrankung zu haben oder frei davon zu sein. Ein genetischer Berater kann nützliche Ratschläge geben.
Mechanismus
Das ATP7A-Gen kodiert für ein Transmembranprotein, das Kupfer durch die Zellmembranen transportiert. Es kommt im ganzen Körper vor, mit Ausnahme der Leber. Im Dünndarm hilft das ATP7A-Protein, die Absorption von Kupfer aus der Nahrung zu kontrollieren. In anderen Zellen wandert das Protein zwischen dem Golgi-Apparat und der Zellmembran, um die Kupferkonzentration in der Zelle aufrechtzuerhalten. Das Protein befindet sich normalerweise im Golgi-Apparat, der für die Modifizierung von Proteinen, einschließlich Enzymen, wichtig ist. Im Golgi-Apparat liefert das ATP7A-Protein Kupfer an bestimmte Enzyme, die für die Struktur und Funktion von Knochen, Haut, Haaren, Blutgefäßen und dem Nervensystem entscheidend sind. Eines der Enzyme, die Lysyloxidase, benötigt Kupfer für die ordnungsgemäße Funktion. Dieses Enzym vernetzt Tropocollagen zu starken Kollagenfibrillen. Das defekte Kollagen trägt zu vielen der oben erwähnten Bindegewebsmanifestationen dieser Krankheit bei.
Wenn der Kupferspiegel zu hoch wird, wandert das Protein zur Zellmembran und eliminiert überschüssiges Kupfer aus der Zelle. Mutationen im ATP7A-Gen wie Deletionen und Insertionen führen zur Deletion von Teilen des Gens, was zu einem verkürzten ATP7A-Protein führt. Dadurch wird die Produktion eines funktionellen ATP7A-Proteins verhindert, was zu einer gestörten Aufnahme von Kupfer aus der Nahrung führt, und Kupfer wird bestimmten Enzymen nicht zugeführt.
Diagnose
Das Menkes-Syndrom kann durch Blutuntersuchungen des Kupfer- und Ceruloplasminspiegels, eine Hautbiopsie und eine lichtmikroskopische Untersuchung der Haare diagnostiziert werden, um charakteristische Menkes-Anomalien zu erkennen. Röntgenaufnahmen des Schädels und des Skeletts werden durchgeführt, um nach Anomalien in der Knochenbildung zu suchen. Das Verhältnis Homovanilsäure/Vanillylmandelsäure im Urin wurde als Screening-Instrument vorgeschlagen, um eine frühere Erkennung zu unterstützen. Da 70% der MNK-Fälle vererbt werden, können Gentests bei der Mutter durchgeführt werden, um nach einer Mutation im ATP7A-Gen zu suchen.
Behandlung und Prognose
Es gibt keine Heilung für die Menkes-Krankheit. Eine frühzeitige Behandlung mit Injektionen von Kupferpräparaten (in Form von Acetatsalzen) kann von geringem Nutzen sein. Von 12 Neugeborenen, bei denen MNK diagnostiziert wurde, waren 92% im Alter von 4,6 Jahren noch am Leben. Andere Behandlungen sind symptomatisch und unterstützend. Zu den Behandlungen, die zur Linderung einiger Symptome beitragen können, gehören Schmerzmittel, Medikamente gegen Anfälle, gegebenenfalls eine Magensonde sowie Physio- und Ergotherapie. Je früher die Behandlung erfolgt, desto besser ist die Prognose.
Epidemiologie
Eine europäische Studie meldete eine Rate von 1 zu 254.000; eine japanische Studie meldete eine Rate von 1 zu 357.143. Eine Korrelation mit anderen vererbten Merkmalen oder mit der ethnischen Herkunft ist nicht bekannt.
