Mehr als 30 verschiedene Anzeichen und Symptome sind variabel mit dem Marfan-Syndrom assoziiert. Die prominentesten davon betreffen das Skelett-, Herz-Kreislauf- und Augensystem, aber auch das gesamte faserige Bindegewebe im gesamten Körper kann betroffen sein.
Skelettsystem
Die meisten der gut sichtbaren Anzeichen werden mit dem Skelettsystem in Verbindung gebracht. Viele Personen mit Marfan-Syndrom werden überdurchschnittlich groß, und einige haben unverhältnismäßig lange, schlanke Gliedmaßen mit dünnen, schwachen Handgelenken und langen Fingern und Zehen. Neben der Beeinträchtigung der Höhe und der Proportionen der Gliedmaßen können Menschen mit Marfan-Syndrom auch eine abnorme seitliche Krümmung der Wirbelsäule (Skoliose), eine thorakale Lordose, eine abnorme Einbuchtung (Pectus excavatum) oder Vorwölbung (Pectus carinatum) des Brustbeins, eine abnorme Gelenkbeweglichkeit, einen hochgewölbten Gaumen mit überfüllten Zähnen und Überbiss, Plattfüsse, Hammerzehen, gebeugte Schultern und unerklärliche Dehnungsstreifen auf der Haut aufweisen. Es kann auch Schmerzen in den Gelenken, Knochen und Muskeln verursachen. Einige Menschen mit Marfan haben Sprachstörungen, die auf symptomatische hohe Gaumen und kleine Kiefer zurückzuführen sind. Eine frühe Osteoarthritis kann auftreten. Andere Anzeichen sind ein eingeschränkter Bewegungsumfang in den Hüften, da der Hüftkopf in abnormal tiefe Hüftpfannen vorsteht.
Augen
Beim Marfan-Syndrom kann die Gesundheit des Auges in vielerlei Hinsicht beeinträchtigt werden, die wichtigste Veränderung ist jedoch eine partielle Linsenverschiebung, bei der die Linse aus ihrer normalen Position verschoben wird. Dies geschieht aufgrund einer Schwäche in den Ziliarzonen, den Bindegewebssträngen, die die Linse im Auge suspendieren. Die für das Marfan-Syndrom verantwortlichen Mutationen schwächen die Ziliarzonen und bewirken eine Dehnung der Ziliarzonen. Am häufigsten werden die unteren Ziliarzonen gedehnt, was dazu führt, dass die Linse nach oben und außen verschoben wird, aber sie kann sich auch in andere Richtungen verschieben. Kurzsichtigkeit und verschwommenes Sehen sind häufig, aber auch Weitsichtigkeit kann vor allem dann auftreten, wenn die Linse stark subluxiert ist. Eine Subluxation (partielle Dislokation) der Linse kann klinisch bei 80% der Patienten mit Hilfe eines Spaltlampen-Biomikroskops festgestellt werden. Wenn die Linsensubluxation subtil ist, kann die Bildgebung mit hochauflösender Ultraschall-Biomikroskopie erfolgen.
Weitere Anzeichen und Symptome, die das Auge betreffen, sind u.a. Längenzunahme entlang einer Erdachse, Myopie, Hornhautverflachung, Schielen, Exotropie und Esotropie.
Herz-Kreislauf-System
Die schwerwiegendsten Zeichen und Symptome im Zusammenhang mit dem Marfan-Syndrom betreffen das Herz-Kreislauf-System: übermäßige Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Herzklopfen, Herzrasen oder Brustschmerzen, die in den Rücken, die Schulter oder den Arm ausstrahlen. Auch kalte Arme, Hände und Füße können aufgrund einer unzureichenden Durchblutung mit dem Marfan-Syndrom in Verbindung gebracht werden. Ein Herzgeräusch, eine abnorme EKG-Anzeige oder Symptome von Angina pectoris können auf eine weitere Untersuchung hinweisen. Die Anzeichen einer Regurgitation durch einen Prolaps der Mitral- oder Aortenklappen (die den Blutfluss durch das Herz steuern) resultieren aus einer zystischen medialen Degeneration der Klappen, die häufig mit MFS in Verbindung gebracht wird (siehe Mitralklappenprolaps, Aorteninsuffizienz). Das wichtigste Anzeichen, das einen Arzt dazu veranlassen würde, eine Grunderkrankung in Betracht zu ziehen, ist jedoch eine dilatierte Aorta oder ein Aortenaneurysma. Manchmal sind keine Herzprobleme erkennbar, bis die Schwächung des Bindegewebes (zystische mediale Degeneration) in der Aorta ascendens ein Aortenaneurysma oder eine Aortendissektion verursacht, ein chirurgischer Notfall. Eine Aortendissektion verläuft meist tödlich und ist mit Schmerzen verbunden, die in den Rücken ausstrahlen und ein Rissgefühl hervorrufen.
Da zugrundeliegende Bindegewebsanomalien MFS verursachen, ist die Inzidenz der Dehiszenz der Mitralklappenprothese erhöht. Es sollte darauf geachtet werden, dass die beschädigten Herzklappen eher repariert als ersetzt werden.
Lungen
Lungensymptome sind kein Hauptmerkmal der MFS, aber Spontanpneumothorax ist häufig. Beim unilateralen Spontanpneumothorax entweicht Luft aus einer Lunge und nimmt den Pleuraraum zwischen Brustwand und Lunge ein. Die Lunge wird teilweise komprimiert oder kollabiert. Dies kann zu Schmerzen, Kurzatmigkeit, Zyanose und, falls nicht behandelt, zum Tod führen. Andere mögliche pulmonale Manifestationen des MFS sind Schlafapnoe und idiopathische obstruktive Lungenerkrankung. Pathologische Veränderungen in der Lunge sind beschrieben worden, wie zystische Veränderungen, Emphysem, Lungenentzündung, Bronchiektase, Bullae, apikale Fibrose und angeborene Missbildungen wie Hypoplasie des Mittellappens.
Nervensystem
Die Dural-Ektasie, die Schwächung des Bindegewebes des Duralsackes, der das Rückenmark umhüllt, kann zu einem Verlust an Lebensqualität führen. Sie kann lange Zeit vorhanden sein, ohne auffällige Symptome zu erzeugen. Symptome, die auftreten können, sind Schmerzen im unteren Rücken, in den Beinen, im Bauch, andere neurologische Symptome in den unteren Extremitäten oder Kopfschmerzen - Symptome, die in der Regel im Liegen nachlassen. Auf Röntgenbildern ist eine Dural-Ektasie jedoch im Frühstadium oft nicht sichtbar. Eine Verschlimmerung der Symptome könnte ein MRT der unteren Wirbelsäule rechtfertigen. Eine bis zu diesem Stadium fortgeschrittene Dural-Ektasie würde im MRT als dilatierter Beutel erscheinen, der sich an den Lendenwirbeln abnutzt. Andere Wirbelsäulenprobleme im Zusammenhang mit MFS sind degenerative Bandscheibenerkrankungen, Wirbelsäulenzysten und Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems.
Genetik
Bei jedem erkrankten Elternteil besteht aufgrund seiner autosomal-dominanten Natur ein 50%iges Risiko, den Gendefekt an ein Kind weiterzugeben. Die meisten Personen mit MFS haben ein weiteres betroffenes Familienmitglied. Etwa 15-30% aller Fälle sind auf de novo-Genmutationen zurückzuführen; solche spontanen Mutationen treten bei etwa einer von 20.000 Geburten auf. Das Marfan-Syndrom ist ebenfalls ein Beispiel für eine dominant negative Mutation und Haploinsuffizienz. Es ist mit einer variablen Expressivität verbunden; eine unvollständige Penetranz ist nicht definitiv dokumentiert.
Pathogenese
Das Marfan-Syndrom wird durch Mutationen im FBN1-Gen auf Chromosom 15 verursacht, das für Fibrillin-1, einen Glykoprotein-Bestandteil der extrazellulären Matrix, kodiert. Fibrillin-1 ist essentiell für die korrekte Bildung der extrazellulären Matrix, einschließlich der Biogenese und Erhaltung der elastischen Fasern. Die extrazelluläre Matrix ist sowohl für die strukturelle Integrität des Bindegewebes entscheidend, dient aber auch als Reservoir für Wachstumsfaktoren. Elastische Fasern sind im ganzen Körper zu finden, besonders reichlich aber in der Aorta, den Bändern und den Ziliarzonen des Auges; folglich gehören diese Bereiche zu den am stärksten betroffenen. Sie kann auch durch eine Reihe von intravenösen Kristallbehandlungen bei den für die Erkrankung anfälligen Personen verursacht werden.
Es wurde eine transgene Maus erzeugt, die eine einzige Kopie einer mutierten Fibrillin-1-Mutation trägt, einer Mutation, die der im menschlichen Gen, das bekannterweise MFS verursacht, gefundenen ähnelt. Dieser Mausstamm rekapituliert viele der Merkmale der menschlichen Krankheit und verspricht Einblicke in die Pathogenese der Krankheit. Die Verminderung des normalen Fibrillin-1-Spiegels verursacht bei Mäusen eine Marfan-bezogene Krankheit.
Der transformierende Wachstumsfaktor beta (TGF-β) spielt eine wichtige Rolle bei der MFS. Fibrillin-1 bindet direkt eine latente Form des TGF-β, hält ihn sequestriert und ist nicht in der Lage, seine biologische Aktivität auszuüben. Das einfachste Modell lässt verminderte Fibrillin-1-Spiegel vermuten, dass die TGF-β-Spiegel aufgrund unzureichender Sequestrierung ansteigen können. Obwohl nicht bewiesen ist, wie erhöhte TGF-β-Spiegel für die spezifische Pathologie der Erkrankung verantwortlich sind, ist bekannt, dass eine Entzündungsreaktion auftritt, bei der Proteasen freigesetzt werden, die die elastischen Fasern und andere Komponenten der extrazellulären Matrix langsam abbauen. Die Bedeutung des TGF-β-Signalwegs wurde durch die Entdeckung des ähnlichen Loeys-Dietz-Syndroms bestätigt, an dem das TGFβR2 Gen auf Chromosom 3, ein Rezeptorprotein von TGF-β, beteiligt ist. Das Marfan-Syndrom wurde oft mit dem Loeys-Dietz-Syndrom verwechselt, da sich die beiden Pathologien klinisch stark überschneiden.
Marfanoid-Progeroid-Lipodystrophie-Syndrom
Das Marfanoid-Progeroid-Lipodystrophie-Syndrom (MPL), auch als Marfan-Lipodystrophie-Syndrom (MFLS) bezeichnet, ist eine Variante des MFS, bei der die Marfan-Symptome mit Merkmalen einhergehen, die normalerweise mit dem neonatalen Progeroid-Syndrom (auch als Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom bezeichnet) assoziiert sind, bei dem die Spiegel des weißen Fettgewebes reduziert sind. Seit 2010 häufen sich die Beweise dafür, dass die MPL durch Mutationen in der Nähe des 3'-Terminus des FBN1-Gens verursacht wird. Es hat sich gezeigt, dass diese Patienten auch einen Mangel an Asprosin haben, einem glukoregulatorischen Proteinhormon, das das C-terminale Spaltprodukt von Profibrillin ist. Die bei diesen Patienten beobachteten Asprosinspiegel waren niedriger als für einen heterozygoten Genotyp erwartet, was mit einem dominanten negativen Effekt übereinstimmt.
Diagnose
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Die diagnostischen Kriterien der MFS wurden 1996 international vereinbart. Eine Diagnose basiert auf der Familienanamnese und einer Kombination von Haupt- und Nebenindikatoren der Erkrankung, die in der Allgemeinbevölkerung selten sind und bei einem Individuum auftreten - zum Beispiel: vier Skelettzeichen mit einem oder mehreren Zeichen in einem anderen Körpersystem, wie z.B. okulär und kardiovaskulär bei einem Individuum. Die folgenden Erkrankungen können durch MFS entstehen, aber auch bei Menschen ohne bekannte Grunderkrankung auftreten.
Dehnungsstreifen nicht von Schwangerschaft oder Fettleibigkeit
Zähne überfüllt
"Schmal, schlankes Gesicht"
Kiefergelenksdysfunktion (TMD)
Überarbeitete Genter Nosologie
Im Jahr 2010 wurde die Genter Nosologie überarbeitet, und neue diagnostische Kriterien ersetzten die vorherige Vereinbarung aus dem Jahr 1996. Die sieben neuen Kriterien können zu einer Diagnose führen:
In Abwesenheit einer Familienanamnese von MFS:
Z-Score der Aortenwurzel ≥ 2 UND Ektopie lentis
Z-Score der Aortenwurzel ≥ 2 UND eine FBN1-Mutation
Z-Score der Aortenwurzel ≥ 2 UND ein systemischer Score* > 7 Punkte
Ectopia lentis UND eine FBN1-Mutation mit bekannter Aortenpathologie
Bei Vorliegen einer Familiengeschichte von MFS (wie oben definiert):
Ektopie lentis
Systemische Bewertung* ≥ 7
Z-Score der Aortenwurzel ≥ 2
Punkte für systemische Punkte:
Handgelenk UND Daumen-Zeichen = 3 (Handgelenk ODER Daumen-Zeichen = 1)
Deformität des Pectus carinatum = 2 (Asymmetrie des Pectus excavatum oder des Brustkorbs = 1)
Rückfußdeformität = 2 (ebener Pes planus = 1)
Dural-Ektasie = 2
Protrusio acetabuli = 2
Pneumothorax = 2
Reduziertes Verhältnis oberes Segment zu unterem Segment UND vergrößerter Arm/größere Höhe UND keine schwere Skoliose = 1
Das Daumen-Zeichen (Steinbergs Zeichen) wird ausgelöst, indem der Patient gebeten wird, den Daumen so weit wie möglich zu beugen und dann die Finger darüber zu schließen. Ein positives Daumenzeichen liegt vor, wenn die gesamte distale Phalanx über den ulnaren Rand der Hand hinaus sichtbar ist, verursacht durch eine Kombination aus Hypermobilität des Daumens sowie einem längeren Daumen als üblich.
Das Handgelenk-Zeichen (Walker-Zeichen) wird ausgelöst, indem der Patient aufgefordert wird, den Daumen und die Finger einer Hand um das andere Handgelenk zu krümmen. Ein positives Handgelenkszeichen liegt vor, wenn sich der kleine Finger und der Daumen überlappen, was durch eine Kombination von dünnen Handgelenken und langen Fingern verursacht wird.
Differentialdiagnose
Viele andere Störungen können dieselbe Art von Körpermerkmalen wie das Marfan-Syndrom hervorrufen. Genetische Tests und die Bewertung anderer Anzeichen und Symptome können helfen, diese zu unterscheiden. Im Folgenden sind einige der Störungen aufgeführt, die sich als "marfanoid" manifestieren können:
Kongenitale kontrakturale Arachnodaktylie oder Beals-Syndrom
Es gibt keine Heilung für das Marfan-Syndrom, aber die Lebenserwartung hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen und ist heute ähnlich hoch wie die des Durchschnittsbürgers. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen durch einen Kardiologen sind erforderlich, um die Gesundheit der Herzklappen und der Aorta zu überwachen. Bei der Behandlung des Syndroms wird jedes Problem so behandelt, wie es auftritt, und insbesondere präventive Medikamente auch für kleine Kinder, um das Fortschreiten der Aortendilatation zu verlangsamen. Das Ziel der Behandlung besteht darin, das Fortschreiten der Aortendilatation und die Schädigung der Herzklappen zu verlangsamen, indem Arrythmien beseitigt, die Herzfrequenz minimiert und der Blutdruck gesenkt werden.
Körperliche Aktivität
Die American Heart Association gab die folgenden Empfehlungen für Marfan-Patienten mit keiner oder leichter Aortendilatation ab:
Wahrscheinlich zulässige Aktivitäten: Bowling, Golf, Schlittschuhlaufen (aber nicht Eishockey), Schnorcheln, zügiges Gehen, Laufband, stationäres Radfahren, bescheidenes Wandern und Doppel-Tennis.
Mittleres Risiko: Basketball (sowohl Voll- als auch Halbplatz), Racquetball, Squash, Laufen (Sprint und Jogging), Skifahren (Abfahrtslauf und Langlauf), Fußball, Tennis im Einzel, Touch (Flagge) Fußball, Baseball, Softball, Radfahren, Rundenschwimmen, Motorradfahren und Reiten.
Hohes Risiko: Bodybuilding, Gewichtheben (nicht freie und freie Gewichte), Eishockey, Felsklettern, Windsurfen, Surfen und Tauchen.
Medikamente
Die Behandlung umfasst häufig die Verwendung von Betablockern wie Propranolol oder, falls nicht verträglich, von Kalziumkanalblockern oder ACE-Hemmern.
Operation
Wenn die Dilatation der Aorta zu einem Aneurysma mit signifikantem Durchmesser fortschreitet, eine Dissektion oder einen Riss verursacht oder zum Versagen der Aorta oder einer anderen Klappe führt, wird eine Operation (möglicherweise ein zusammengesetztes Aortenklappentransplantat oder ein klappenschonender Aortenwurzelersatz) notwendig. Obwohl die Aortentransplantationschirurgie (oder jede andere gefässchirurgische Operation) ein ernsthaftes Unterfangen ist, ist sie im Allgemeinen erfolgreich, wenn sie auf Wahlbasis durchgeführt wird. Eine Operation im Rahmen einer akuten Aortendissektion oder -ruptur ist wesentlich problematischer. Eine elektive Aortenklappen-/Graft-Operation wird in der Regel in Betracht gezogen, wenn der Aortenwurzeldurchmesser 50 Millimeter (2,0 Zoll) erreicht, aber jeder Fall muss spezifisch von einem qualifizierten Kardiologen beurteilt werden. Neue klappenschonende Operationstechniken werden immer häufiger angewandt. Da Marfan-Patienten länger leben, kommen andere Gefäßreparaturen immer häufiger vor, z.B. Reparaturen von Aneurysmen der absteigenden thorakalen Aorta und Aneurysmen anderer Gefäße als der Aorta.
Die skelettalen und okulären Manifestationen des Marfan-Syndroms können ebenfalls schwerwiegend, wenn auch nicht lebensbedrohlich sein. Diese Symptome werden in der Regel in einer der Erkrankung angemessenen Weise behandelt, z.B. mit Schmerzmitteln oder Muskelrelaxantien. Da das Marfan-Syndrom asymptomatische Wirbelsäulenanomalien verursachen kann, sollte jeder Eingriff an der Wirbelsäule, der bei einer Person mit Marfan-Syndrom in Betracht gezogen wird, unabhängig von der Indikation zur Operation nur nach detaillierter Bildgebung und sorgfältiger Operationsplanung erfolgen.
Die Behandlung eines Spontanpneumothorax ist abhängig von der Luftmenge im Pleuraraum und dem natürlichen Verlauf des individuellen Zustandes. Ein kleiner Pneumothorax kann sich ohne aktive Behandlung innerhalb von ein bis zwei Wochen zurückbilden. Wiederkehrende Pneumothoraxe können eine Thoraxoperation erforderlich machen. Bei mittelgroßen Pneumothoraxen ist möglicherweise eine Thoraxdrainage über mehrere Tage in einem Krankenhaus erforderlich. Bei großen Pneumothoraxen handelt es sich wahrscheinlich um medizinische Notfälle, die eine Notfall-Dekompression erfordern.
Als alternativer Ansatz werden auch speziell angefertigte Stützen für die Aortenwurzel verwendet.
Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft sind Frauen mit Marfan-Syndrom selbst bei Fehlen einer präkonzeptionellen Herz-Kreislauf-Anomalie einem erheblichen Risiko einer Aortendissektion ausgesetzt, die selbst bei schneller Behandlung oft tödlich endet. Frauen mit Marfan-Syndrom sollten daher vor der Empfängnis gründlich untersucht werden, und während der Schwangerschaft sollte alle sechs bis zehn Wochen eine Echokardiographie durchgeführt werden, um den Aortenwurzeldurchmesser zu beurteilen. Bei den meisten Frauen ist eine sichere vaginale Entbindung möglich.
Das Marfan-Syndrom ist dominant ausgeprägt. Das bedeutet, dass ein Kind mit einem Elternteil, der Träger des Gens ist, eine 50%ige Wahrscheinlichkeit hat, das Syndrom zu bekommen. 1996 wurde die erste Präimplantations-Gentests (PGT) zur Therapie des Marfan-Syndroms durchgeführt; im Wesentlichen bedeutet PGT die Durchführung eines Gentests an Embryozellen im frühen Stadium der IVF und die Ausscheidung der von der Marfan-Mutation betroffenen Embryonen.
Prognose
Vor den modernen kardiovaskulären Operationstechniken und Medikamenten wie Losartan und Metoprolol war die Prognose von Menschen mit Marfan-Syndrom nicht gut: eine Reihe von unbehandelbaren kardiovaskulären Problemen war häufig. Die Lebensspanne wurde um mindestens ein Drittel verkürzt, und viele starben im Teenageralter und in den Zwanzigern an den Folgen von Herz-Kreislauf-Problemen. Heute sind die kardiovaskulären Symptome des Marfan-Syndroms immer noch die wichtigsten Probleme bei der Diagnose und Behandlung der Krankheit, aber eine angemessene prophylaktische Überwachung und prophylaktische Therapie bietet eine annähernd normale Lebensspanne, und es werden immer mehr Manifestationen der Krankheit entdeckt, je länger die Patienten leben. Frauen mit Marfan-Syndrom leben länger als Männer.
Epidemiologie
Das Marfan-Syndrom betrifft Männer und Frauen gleichermaßen, und die Mutation zeigt keine ethnische oder geografische Voreingenommenheit. Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 1 von 5.000 bis 10.000 Personen am Marfan-Syndrom leidet.
Geschichte
Das Marfan-Syndrom ist nach Antoine Marfan benannt, dem französischen Kinderarzt, der die Erkrankung erstmals 1896 beschrieb, nachdem er auffällige Merkmale bei einem fünfjährigen Mädchen festgestellt hatte. Das mit der Krankheit verbundene Gen wurde erstmals 1991 von Francesco Ramirez im Mount Sinai Medical Center in New York City identifiziert.
