Lymphangioleiomyomatose

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Anzeichen und Symptome

Das durchschnittliche Eintrittsalter liegt bei Anfang bis Mitte 30. Anstrengende Dyspnoe (Kurzatmigkeit) und Spontanpneumothorax (Lungenkollaps) wurden bei 49% bzw. 46% der Patienten als Erstvorstellung der Erkrankung berichtet. Die Diagnose wird in der Regel um 5 bis 6 Jahre verzögert. Die Erkrankung wird häufig als Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung fehldiagnostiziert. Der erste Pneumothorax oder Lungenkollaps geht bei 82% der Patienten der Diagnose einer LAM voraus. Die klinische Konsensdefinition der LAM umfasst mehrere Symptome:
  • Müdigkeit
  • Husten
  • Hämoptyse (selten massiv)
  • Schmerzen in der Brust
  • Chyloide Komplikationen, die durch eine lymphatische Obstruktion entstehen, darunter
    • Chylothorax
    • Chylous-Aszites
    • Chylopericaridium
    • Chyloptyse
    • Tschylurien
    • Chyle bei vaginalem Ausfluss
    • Chyle im Stuhl.
  • Angiomyolipome (Fettnierentumore) kommen bei etwa 30% der Patienten mit sporadischer LAM und bis zu 90% der Patienten mit TSC-LAM vor. Angiomyolipome können manchmal spontan bluten und Schmerzen oder Hypotonie verursachen.
  • Zystische Lymphangiome oder Lymphknoten mit Hypodense-Zentren, die nekrotisierende Lymphome, Eierstock- oder Nierenkrebs">Nierenkrebs oder andere bösartige Tumore im Retroperitoneum, Becken oder Mediastinum nachahmen, können auftreten.
Die Lungenzerstörung bei der LAM ist eine Folge der diffusen Infiltration durch neoplastische glattmuskelähnliche Zellen, die in alle Lungenstrukturen einschließlich der Lymphgefäße, der Atemwegswände, der Blutgefäße und der Zwischenräume eindringen. Zu den Folgen der Verstopfung von Gefäßen und Atemwegen gehören Ansammlungen von Gallenflüssigkeit, Bluthusten, Luftstrombehinderung und Pneumothorax. Der typische Krankheitsverlauf zeigt bei Belastung eine progressive Dyspnoe, die durch rezidivierende Pneumothoraxe und bei einigen Patienten durch chyloide Pleuraergüsse oder Aszites unterbrochen wird. Die meisten Menschen leiden 10 Jahre nach Symptombeginn an Belastungsdyspnoe bei täglichen Aktivitäten. Viele Patienten benötigen in diesem Zeitraum zusätzlichen Sauerstoff.

Genetik

LAM tritt in zwei Situationen auf: bei der Erkrankung tuberöse Sklerose (TSC-LAM) und in einer sporadischen Form, bei Frauen, die keine TSC haben (sporadische LAM). In beiden Fällen weisen genetische Hinweise darauf hin, dass die LAM durch die Inaktivierung oder den "Funktionsverlust" von Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2 verursacht wird, die 1997 bzw. 1993 geklont wurden. Das TSC1-Gen befindet sich auf dem Chromosom 9q34 und das TSC2-Gen auf dem Chromosom 16p13. TSC-LAM tritt bei Frauen auf, die Keimbahnmutationen entweder im TSC1- oder im TSC2-Gen haben. Sporadische LAM ist primär mit somatischen TSC2-Genmutationen assoziiert. Keimbahn- und somatische Mutationen in der LAM umfassen viele Arten von Mutationen, die über die Gene verteilt sind, ohne klare "Hot Spots", einschließlich Missense-Veränderungen, In-Frame-Deletionen und Nonsense-Mutationen. Wegen der großen Größe der Gene (zusammen haben sie mehr als 60 Exons) und weil Mutationen praktisch überall in den Genen lokalisiert sein können, ist der Nachweis von Mutationen oft schwierig. Auf zellulärer Basis tragen LAM-Zellen eine bi-allele Inaktivierung der TSC2-Gene, was mit dem "Zwei-Treffer"-Tumorsuppressor-Genmodell übereinstimmt. Das zweite Trefferereignis in LAM-Zellen ist oft der Verlust der chromosomalen Region, die die Wildtyp-Kopie des TSC2-Gens enthält; dies wird als Verlust der Heterozygotie oder LOH bezeichnet. LOH kann in mikrodissektierten LAM-Zellen, in Angiomyolipomen und Lymphknoten von Frauen mit LAM und in zirkulierenden LAM-Zellen (Zellen in Blut und Urin) nachgewiesen werden. Angiomyolipome und pulmonale LAM-Zellen von Frauen mit der sporadischen Form der LAM tragen identische Mutationen in TSC2. Dies hat zusammen mit der Tatsache, dass rezidivierende LAM nach Lungentransplantation dieselben TSC2-Mutationen tragen wie die ursprüngliche LAM, zu der Hypothese der "benignen Metastasierung" geführt, dass LAM-Zellen von einem Ort zum anderen wandern oder metastasieren können.

Pathophysiologie

Ein variabler Prozentsatz der Zellen innerhalb der LAM-Läsion enthält eine mutationsbedingte Inaktivierung der Tumorsuppressorgene des Tuberöser-Sklerose-Komplexes (TSC1 oder TSC2). TSC1-Mutationen verursachen einen weniger schweren klinischen Phänotyp als TSC2-Mutationen. Die Entdeckung der Funktion des TSC1/2-Gens als negativer Regulator des Säugetier-Targets des Rapamycin-Komplexes 1 (mTORC1) führte zum erfolgreichen Einsatz des Rapamycin-Analogons Sirolimus in klinischen Studien und zur FDA-Zulassung von Sirolimus zur Behandlung von LAM. TSC1 und TSC2 bilden einen Tumorsuppressorkomplex, der den Säugetier-Target des Rapamycin (mTOR)-Signalkomplexes reguliert, indem er die Aktivität der kleinen GTPase Rheb über die GTPase aktivierende Protein (GAP)-Domäne von TSC2 direkt steuert. Rheb bindet an Raptor und kontrolliert die Aktivität des mTOR-Komplexes 1 (mTORC1), der die p70 S6-Kinase (S6K1) und 4E-BP1 direkt phosphoryliert. mTOR bildet zwei physikalisch und funktionell verschiedene Multiproteinkomplexe: den rapamycinsensitiven mTORC1 und den rapamycin-unempfindlichen mTORC2. MTORC1 besteht aus fünf Proteinen einschließlich Raptor, die die mTOR-Aktivität positiv regulieren. MTORC2 besteht aus sechs Proteinen, darunter mTOR und Rictor, das den Aktivierungsgrad von mTORC2 definiert und den Aufbau des Aktin-Zytoskeletts durch Rho-GTPasen moduliert, und Rac1 ist für die mTOR-Aktivierung erforderlich. In TSC2-null und humanen LAM-Zellen ist die Rho-GTPase-Aktivität für Zelladhäsion, Motilität, Proliferation und Überleben erforderlich. Der Verlust von TSC1/TSC2 in LAM induziert unkontrolliertes LAM-Zellwachstum und erhöht die Lebensfähigkeit der LAM-Zellen. Die Upregulation von STAT1 und STAT3 und die Autophagie sind bekannte Mediatoren der Lebensfähigkeit und des Überlebens von LAM-Zellen. LAM-Zellen verhalten sich in vielerlei Hinsicht wie metastatische Tumorzellen. LAM-Zellen scheinen aus einer extrapulmonalen Quelle zu stammen und in die Lunge zu wandern. Eine verstärkte Migration und Invasivität von LAM-Zellen wird durch die TSC2-Reexpression gerettet. Die zellulären und molekularen Mechanismen der neoplastischen Transformation und der Zerstörung des Lungenparenchyms durch LAM-Zellen bleiben unbekannt. Die Remodellierung der Lunge kann durch ein Ungleichgewicht zwischen Matrix-abbauenden Metalloproteinasen (MMPs) und ihren endogenen Inhibitoren TIMPs vermittelt werden. Der invasive Zellphänotyp in der LAM ist mit einer TIMP-3-Deregulierung und einer TSC2-abhängigen Hochregulierung der MMPs assoziiert. Klinische und histopathologische Befunde belegen die lymphatische Beteiligung an der LAM. Die vorherrschende Hypothese ist, dass LAM-Läsionen den lymphangiogenen Faktor VEGF-D sezernieren, lymphatische Endothelzellen (LECs) rekrutieren, die Lymphgefäße bilden und Lungenzysten induzieren. Die VEGF-D-Serumspiegel sind bei LAM im Vergleich zu anderen zystischen Lungenkrankheiten, einschließlich pulmonaler Langerhans-Zell-Histiozytose, Emphysem, Sjögren-Syndrom oder Birt-Hogg-Dubé-Syndrom, erhöht. Die VEGF-D-Spiegel korrelieren mit dem Schweregrad der LAM, der als Maß für den CT-Grad (die Häufigkeit von Chylous-Ergüssen und lymphatischer Beteiligung) bewertet wird. VEGF-D ist ein sezerniertes homodimeres Glykoprotein und ein Mitglied der VEGF-Familie von Wachstumsfaktoren, das für seine Rolle bei der Lymphangiogenese und Metastasierung von Krebs bekannt ist. Die proteolytische Verarbeitung von VEGF-D beeinflusst die kognitive Bindung an VEGFR3. Histopathologisch sind LAM-Läsionen von Zellen umgeben, die für VEGFR3, den Lymphgefäß-endothelialen Hyaluronan-Rezeptor 1 (LYVE-1) und Podoplanin anfärben. VEGF-D bindet an die Rezeptorprotein-Tyrosinkinasen VEGFR-2 und VEGFR-349 beim Menschen und an VEGFR3 in der Maus. Überraschenderweise hat der Knock-out von VEGF-D bei Mäusen wenig Einfluss auf die Entwicklung des Lymphsystems. Dennoch fördert VEGF-D während der Tumorentstehung die Bildung von Tumorlymphgefäßen und erleichtert die metastatische Ausbreitung von Krebszellen. Über eine Rolle von abnormalen Lymphgefäßen und VEGF-D bei der LAM-Pathogenese ist jedoch wenig bekannt.

Diagnose

Die LAM kann auf verschiedene Weise in ärztliche Behandlung kommen, wobei die meisten davon ein Thorax-CT auslösen. Dünnwandige zystische Veränderungen in den Lungen können zufällig auf CT-Scans des Herzens, des Brustkorbs oder des Abdomens (auf den Schnitten, die Lungenbasen umfassen) gefunden werden, die für andere Zwecke angefertigt wurden. HRCTs von TSC-Patienten zeigen, dass etwa 20% der Frauen bis zum Alter von 20 Jahren zystische Veränderungen aufweisen und etwa 80% der Frauen zystische Veränderungen nach dem 40. Eine LAM wird manchmal durch eine Thorax-CT bei Patienten mit einem offensichtlichen primären Spontanpneumothorax festgestellt, aber häufiger wird (in den Vereinigten Staaten) erst dann eine CT-Untersuchung angeordnet, wenn Rezidive auftreten. Progressive Dyspnoe bei Belastung ohne die für Asthma oder COPD charakteristischen Exazerbationen und Remissionen führen manchmal zu einer Thorax-CT. Eine Überprüfung des CT durch einen mit der LAM vertrauten Experten kann die diagnostische Genauigkeit erhöhen. Auch ein Chylothorax kann die LAM aufmerksam machen. In einigen Fällen kann die Diagnose einer LAM aus klinischen Gründen (ohne Biopsie) bei Patienten mit typischen zystischen Veränderungen auf einer hochauflösenden CT-Untersuchung der Lunge und Befunden von tuberöser Sklerose, Angiomyolipom, Lymphangioleiomyom, Chylothorax oder Serum VEGF-D > 800 pg/ml mit Sicherheit gestellt werden. Wenn keines dieser klinischen Merkmale vorliegt, kann zur Diagnosestellung eine Biopsie erforderlich sein. Die video-assistierte thorakoskopische Lungenbiopsie ist die definitivste Technik, aber die transbronchiale Biopsie hat eine Ausbeute von über 50% und kann ebenfalls effektiv sein. Die Sicherheit des letztgenannten Verfahrens bei Patienten mit diffuser zystischer Erkrankung und die Fülle zystischer Veränderungen, die eine aussagekräftige Biopsie voraussagen, sind jedoch unvollständig verstanden. Die Zytologie von zyloiden Flüssigkeiten, aspirierten abdominalen Knoten oder lymphatischen Massen kann ebenfalls diagnostisch sein. Diagramm 1 skizziert einen vorgeschlagenen Algorithmus für die Diagnose einer LAM.

Röntgenaufnahme der Brust

Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann relativ normal erscheinen, auch spät in der Erkrankung, oder nur auf eine Hyperinflation hinweisen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung zeigt das Thoraxröntgenbild häufig diffuse, bilaterale und symmetrische retikulonodulare Trübungen, Zysten, Bullae oder ein "wabenförmiges" (d.h. pseudofibrotisches) Aussehen. Pleuraerguss und Pneumothorax können offensichtlich sein. Die Erhaltung des Lungenvolumens bei Vorhandensein erhöhter interstitieller Markierungen ist ein röntgenologisches Merkmal der LAM, das zur Unterscheidung von den meisten anderen interstitiellen Lungenerkrankungen beiträgt, bei denen die alveoläre Septum- und interstitielle Ausdehnung dazu neigt, die elastischen Rückstelleigenschaften der Lunge zu erhöhen und das Lungenvolumen zu verringern.

Computertomographie

Die hochauflösende Computertomographie (HRCT) ist besser als die Röntgenaufnahme des Brustkorbs, um zystische parenchymale Erkrankungen zu erkennen, und ist zum Zeitpunkt der Diagnose fast immer abnormal, selbst wenn die Röntgenaufnahme des Brustkorbs und die Beurteilung der Lungenfunktion normal sind. Das typische CT zeigt diffuse, runde, bilaterale, dünnwandige Zysten unterschiedlicher Grösse mit einem Durchmesser von 1 bis 45 mm. Die Anzahl der Zysten variiert bei der LAM von einigen wenigen bis zu einem fast vollständigen Ersatz des normalen Lungengewebes. Die Überfülle an Zysten ist bei Patienten mit TSC-LAM tendenziell milder ausgeprägt als bei S-LAM, was vielleicht zum Teil dadurch erklärt werden kann, dass TSC-LAM-Patienten typischerweise früher gescreent werden. Pleuraergüsse werden im CT bei 12% der Patienten mit S-LAM und 6% der Patienten mit TSC-LAM beobachtet. Weitere CT-Merkmale sind lineare Dichten (29%), Hilar- oder mediastinale Lymphadenopathie (9%), Pneumothorax, Lymphangiomyome und Dilatation der Thoraxgänge. Schliffglaseintrübungen (12%) deuten auf das Vorliegen eines interstitiellen Ödems aufgrund einer Lymphstauung hin. Bei Patienten mit TSC können die knötchenförmigen Dichten auf der HRCT eine multifokale mikronoduläre Pneumozytenhyperplasie (MMPH) darstellen, die aus Clustern hyperplastischer Pneumozyten vom Typ II besteht. MMPH kann bei Männern oder Frauen mit TSC in Anwesenheit oder Abwesenheit einer LAM auftreten, jedoch nicht bei Patienten mit S-LAM. MMPH ist typischerweise nicht mit physiologischen oder prognostischen Konsequenzen verbunden, aber ein Fall von respiratorischer Insuffizienz aufgrund von MMPH wurde berichtet.

Beatmungs-Perfusionsscans

In einer Studie waren Beatmungs-Perfusionsscans bei 34 von 35 LAM-Patienten abnormal. Die häufigste Anomalie war unspezifische diffuse Heterogenität, die in der Regel grob übereinstimmte. Diese Autoren beschrieben auch ein "ungewöhnliches", "fleckiges Muster" auf den Perfusionsbildern bei 74% der Patienten, das aus "kleinen, oft peripheren Ansammlungen von Radioisotopen" bestand.

Positronen-Emissions-Tomographie

LAM- und AML-Läsionen zeigen bei der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) typischerweise keine erhöhte Aufnahme von 18F-Fluordesoxyglukose. Andere Neoplasmen (oder Entzündungsquellen) sollten daher bei bekannten oder vermuteten LAM-Fällen, bei denen die FDG-PET-Ergebnisse positiv sind, in Betracht gezogen werden.

Bauchspiegelung

Anomalien in der abdominellen Bildgebung, wie z.B. Nieren-AML und vergrößerte lymphatische Strukturen, sind bei LAM ebenfalls häufig. Die Fettdichte innerhalb einer Nierenmasse ist pathognomonisch für AMLs. AMLs sind bei Patienten mit TSC-LAM weiter verbreitet und häufiger bilateral und großflächig als bei Patienten mit S-LAM. Die Größe der AML korreliert mit der Prävalenz von Lungenzysten bei Patienten mit TSC. In einer Studie wurden 256 Patienten mit S-LAM und 67 mit TSC-LAM im CT abgebildet. Nieren-AMLs waren bei 32% der Patienten mit S-LAM und 93% der Patienten mit TSC-LAM vorhanden. Hepatische AMLs lagen bei 2% der Patienten mit S-LAM und 33% der Patienten mit TSC-LAM vor. Aszites war ungewöhnlich und wurde bei weniger als 10% der Patienten mit LAM beobachtet. Abdominale Lymphangiomatose, die oft sowohl zystische als auch feste Bestandteile enthielt, wurde bei 29% der Patienten mit S-LAM und 9% der Patienten mit TSC-LAM beobachtet.

Abbildung des zentralen Nervensystems

Anomalien des Zentralnervensystems, wie kortikale oder subependymale Tuber und Astrozytome, sind bei Patienten mit TSC, einschließlich solcher mit TSC-LAM, häufig, aber nicht bei Frauen mit S-LAM zu finden. Moss und Mitarbeiter berichteten, dass Frauen mit S-LAM und TSC-LAM möglicherweise eine erhöhte Inzidenz von Meningiomen aufweisen, aber die Bedeutung dieses Befundes wurde in Frage gestellt.

Lungenfunktionsstudien

Lungenfunktionstests bei Patienten mit LAM können normal sein oder obstruktive, restriktive oder gemischte Muster aufzeigen. Die obstruktive Physiologie ist die häufigste Anomalie. Qualitätskontrollierte Lungenfunktionsdaten wurden prospektiv durch das NHLBI-Register erhoben, eine 5-Jahres-Studie an Patienten mit LAM in Zentren in den Vereinigten Staaten. Die Spirometrie zeigte bei etwa 57% der Patienten obstruktive Veränderungen und bei 34% normale Ergebnisse. Eine Einschränkung, definiert als eine Gesamtlungenkapazität, die geringer ist als die untere Grenze des Normalwertes, wurde bei 11% festgestellt. Eine Hyperinflation war bei etwa 6% vorhanden. Das durchschnittliche Restvolumen betrug 125% des bei der plethysmographischen Messung vorhergesagten Restvolumens, aber nur 103% des mit Gasverdünnungsmethoden ermittelten vorhergesagten, was auf eine signifikante Lufteinschließung in nicht kommunizierenden Lufträumen hindeutet. Ungefähr 25% der Patienten mit obstruktiver Physiologie können eine bronchodilatatorische Ansprechbarkeit zeigen, jedoch weniger bei schwerwiegenderer Obstruktion. Der obstruktive physiologische Defekt bei LAM ist in erster Linie auf eine Luftstromobstruktion zurückzuführen. Die früheste Veränderung bei der anfänglichen Lungenfunktionsprüfung in verschiedenen Fallserien war ein abnormaler Gastransfer, wie durch die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) beurteilt, die bei 82% bis 97% der Patienten beschrieben wurde. Es ist nicht ungewöhnlich, dass das DLCO in 1 Sekunde überproportional zum forcierten exspiratorischen Volumen reduziert wird (FEV1). Die Reduktion des DLCO und die Zunahme des Restvolumens werden im Allgemeinen als die frühesten physiologischen Manifestationen der LAM angesehen. Kardiopulmonale Belastungstests in einer viel grösseren Kohorte von Patienten mit LAM ergaben bei 217 Patienten einen reduzierten maximalen Sauerstoffverbrauch (VO2 max) und eine reduzierte anaerobe Schwelle. Belastungsinduzierte Hypoxämie wurde sogar bei Patienten gefunden, die keine Ruheanomalien bei FEV1 und DLCO aufwiesen. Bei den meisten Patienten ging man davon aus, dass die körperliche Betätigung aufgrund einer Behinderung des Luftstroms und einer erhöhten Totraumbeatmung nur eingeschränkt möglich war. Das Fortschreiten der Erkrankung geht gewöhnlich mit einem progressiven obstruktiven Beatmungsdefekt einher. Die Abnahme der FEV1 ist der am häufigsten verwendete Parameter zur Überwachung des Krankheitsverlaufs. Obwohl eine pulmonale Hypertonie im Ruhezustand bei LAM ungewöhnlich zu sein scheint, steigt der pulmonal-arterielle Druck häufig bei geringer körperlicher Belastung an, was zum Teil auf eine Hypoxämie zurückzuführen ist. In einer Studie wurde über eine Zunahme intraparenchymaler Shunts bei dyspnoischen Patienten mit LAM berichtet, die zur Ruhe- und Belastungshypoxämie beitragen können.

Pathologie

Die LAM-Lungen sind stark vergrößert und diffus zystisch, mit dilatierten Lufträumen von mehreren Zentimetern Durchmesser. Die mikroskopische Untersuchung der Lunge zeigt Herde glattmuskelähnlicher Zellinfiltration des Lungenparenchyms, der Atemwege, Lymphgefässe und Blutgefässe, die mit Bereichen dünnwandiger zystischer Veränderungen assoziiert sind. LAM-Läsionen enthalten oft eine Fülle von Lymphkanälen, die ein anastomosierendes Geflecht aus schlitzartigen Räumen bilden, die von Endothelzellen ausgekleidet sind. LAM-Zellen dehnen im Allgemeinen die interstitiellen Räume aus, ohne die Gewebeebenen zu verletzen, es wurde jedoch beobachtet, dass sie in die Atemwege, die Lungenarterie, das Zwerchfell, die Aorta und das Retroperitonealfett eindringen, den Bronchialknorpel und die Arteriolarwände zerstören und das Lumen der Lungenarteriolen verschließen. Es gibt zwei Hauptzellmorphologien in der LAM-Läsion: kleine spindelförmige Zellen und quaderförmige Epithelzellen. LAM-Zellen färben sich positiv für Aktin, Vimentin, Desmin und häufig auch für Östrogen- und Progesteronrezeptoren der glatten Muskulatur. Die quaderförmigen Zellen innerhalb der LAM-Läsionen reagieren auch mit einem monoklonalen Antikörper namens HMB-45, der gegen das prämelanosomale Protein gp100, ein Enzym im Melanogeneseweg, entwickelt wurde. Dieser immunhistochemische Marker ist diagnostisch sehr nützlich, da andere Läsionen in der Lunge, in denen glatte Muskeln vorherrschen, nicht mit dem Antikörper reagieren. Die spindelförmigen Zellen der LAM-Läsion sind häufiger proliferierendes Zellkernantigen positiv als die quaderförmigen Zellen, was mit einem proliferativen Phänotyp übereinstimmt. Im Vergleich zu zigarrenförmigen normalen glatten Muskelzellen enthalten die spindelförmigen LAM-Zellen weniger reichlich Zytoplasma und sind weniger eosinophil. Östrogen- und Progesteronrezeptoren sind ebenfalls in LAM-Läsionen vorhanden, jedoch nicht im benachbarten normalen Lungengewebe. LAM-Läsionen exprimieren die lymphatischen Marker LYVE-1, PROX1, Podoplanin und VEGFR-3. Die glattmuskelähnlichen Zellen der AMLs sind den LAM-Zellen morphologisch und immunhistochemisch ähnlich, einschließlich der Reaktivität mit Antikörpern, die gegen Aktin, Desmin, Vimentin und HMB-45 sowie gegen Östrogen- und Progesteronrezeptoren gerichtet sind. Im Gegensatz zu den erweiterten Lufträumen beim Emphysem können die zystischen Räume der LAM teilweise mit hyperplastischen Typ-II-Zellen ausgekleidet sein.

Behandlung

Ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von LAM, der mTOR-Inhibitor Sirolimus, steht zur Stabilisierung des Lungenfunktionsrückgangs zur Verfügung. Die Lungentransplantation bleibt die letzte Möglichkeit für Patienten mit fortgeschrittener Krankheit.

Pneumothorax

Pneumothoraces bei LAM-Patienten neigen zu Rezidiven, insbesondere nach konservativem Management wie Beobachtung, Aspiration oder einfacher Tuben-Thorakostomie. Mehr als 65% der LAM-Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung einen Pneumothorax, wobei bei denjenigen, die mindestens einen Pneumothorax haben, im Durchschnitt 3,5 Pneumothoraces auftreten. Die Pleurakonsensusgruppe der LAM-Stiftung befürwortete die Anwendung eines Pleurasymphyseverfahrens beim ersten Pneumothorax, da die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bei über 70% liegt. Chemische Sklerose, mechanischer Abrieb, Talkumpudrage und Pleurektomie haben sich bei Patienten mit LAM als wirksam erwiesen, aber mechanischer Abrieb wird für diejenigen bevorzugt, die in Zukunft möglicherweise eine Lungentransplantation benötigen. Etwa die Hälfte der LAM-Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen haben, hatten zuvor einen Pleurodese-Eingriff, und mehr als 75% der Patienten hatten zuvor eine bilaterale Pleurodese. Obwohl die Pleurodese keine Kontraindikation für eine Transplantation ist, kann sie zu vermehrten perioperativen Blutungen führen.

Chylothorax

Chyle verursacht im Allgemeinen keine Pleuraentzündung oder Fibrose. Kleine stabile Chylous-Ergüsse erfordern selten einen Eingriff, sobald die Diagnose einer LAM gestellt ist. Kurzatmigkeit kann möglicherweise eine wiederholte Drainage erforderlich machen. Sirolimus ist bei Chylous-Ergüssen wirksam, und die meisten Experten sind der Ansicht, dass es als erste Therapiemaßnahme eingesetzt werden sollte. Bei refraktären Ergüssen ist es ratsam, die Quelle des Lecks mit einem schweren T2-gewichteten MRT oder einer Kontrast-Lymphangiographie darzustellen. Einige Lecks können durch Katheter, die von den Leistenlymphknoten in den Thoraxgang eingeführt werden, embolisiert werden. Eine Ligatur der Ductus thoracicus kann in Betracht gezogen werden, aber da Thoraxergüsse manchmal von Aszites herrühren, der durch die Blasebalgwirkung des Brustkorbs in den Brustkorb gesaugt wird, ist es wichtig, eine abdominale Quelle auszuschliessen, bevor diese Option in Betracht gezogen wird. Eine Pleurasymphyse kann erforderlich sein, um Nährstoff- und Lymphozytendefizite zu verhindern, die durch wiederholtes Klopfen oder anhaltende Drainage entstehen können. Die chemische Pleurodese ist im Allgemeinen eine wirksame Therapie des Chylothorax, ebenso wie mechanischer Abrieb und Talkum-Poudrage.

Angiomyolipom

Renale Angiomyolipome (AMLs) erfordern möglicherweise eine Embolisation oder Kauterisation zur Kontrolle der Blutung, eine Komplikation, die vermutlich häufiger auftritt, wenn der Tumordurchmesser 4 cm überschreitet. Das Ausmaß der Aneurysmaveränderung kann das Blutungsrisiko bestimmen. Es sollte eine serielle abdominale Bildgebung durchgeführt werden, um die Größe der AML in 6- bis 12-monatigen Abständen zu beurteilen, zumindest bis die Wachstumstendenzen klar sind. Bei sehr großen Tumoren können nephronsparende Teilresektionen in Betracht gezogen werden. Eine Nephrektomie ist manchmal bei Tumoren mit intravaskulärer Ausdehnung oder aus anderen Gründen erforderlich, ist aber bei AMLs, die mit weniger invasiven Mitteln behandelt werden können, selten der Ansatz der Wahl. Everolimus ist von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung der AML zugelassen.

Lymphangioleiomyom

Lymphangioleiomyomatosen sind flüssigkeitsgefüllte hypodense Strukturen, die in den retroperitonealen Regionen des Abdomens und des Beckens bei etwa 30% der LAM-Patienten vorkommen. Sie erfordern im Allgemeinen keinen Eingriff. Eine Biopsie oder Resektion kann zu einer verlängerten Leckage führen. mTOR-Inhibitoren sind wirksam, um die Größe der Lymphangioleiomyomatose zu verringern, und können zu einer vollständigen Auflösung der Lymphangioleiomyomatose führen.

Management-andere

Östrogenhaltige Medikamente können die LAM verschlimmern und sind kontraindiziert. Wirkstoffe, die die Auswirkungen von Östrogen antagonisieren, haben sich für die Behandlung nicht als wirksam erwiesen, aber es wurden keine ordnungsgemäßen Studien durchgeführt. Eine Erprobung von Bronchodilatatoren sollte bei LAM-Patienten in Erwägung gezogen werden, da bis zu 17% bis 25% eine auf Bronchodilatatoren ansprechende Atemwegsobstruktion aufweisen. Es sollte Sauerstoff verabreicht werden, um die Oxyhämoglobinsättigung von mehr als 90% bei Ruhe, Bewegung und Schlaf aufrechtzuerhalten. Die Knochendensitometrie sollte bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die immobilisiert sind und/oder Antiöstrogentherapien erhalten, und bei osteoporotischen Patienten sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Der kardiovaskulären Gesundheit nach der natürlichen oder induzierten Menopause sollte gebührende Aufmerksamkeit geschenkt werden. Impfungen gegen Pneumokokken und Grippe sollten auf dem neuesten Stand gehalten werden. Die pulmonale Rehabilitation scheint bei jungen, motivierten Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung besonders lohnend zu sein, aber Studien zur Bewertung der Wirkung dieser Intervention auf die körperliche Belastbarkeit, Konditionierung und Lebensqualität wurden bisher nicht durchgeführt.

Medikamente

Sirolimus ist ein mTOR-Hemmer, der die Lungenfunktion stabilisiert und einige Lebensmaßstäbe bei LAM-Patienten verbessert. Er ist von der FDA für den Einsatz in der LAM zugelassen, basierend auf den Ergebnissen der Multicenter International LAM Efficacy and Safety of Sirolimus (MILES) Trial. Die MILES-Daten unterstützen den Einsatz von Sirolimus bei Patienten mit abnormaler Lungenfunktion (d.h. FEV1<70% vorhergesagt). Ob der Nutzen der Behandlung die Risiken für asymptomatische LAM-Patienten mit normaler Lungenfunktion überwiegt, ist nicht klar, aber einige Ärzte erwägen eine Behandlung für abnehmende Patienten, die sich dem abnormalen Bereich für FEV1 nähern. Sirolimus scheint auch bei der Behandlung von Chylousergüssen und Lymphangioleiomyomatose wirksam zu sein. Die Vorteile von Sirolimus bleiben nur während der Behandlung bestehen. Die Sicherheit einer Langzeittherapie ist nicht untersucht worden. Zu den möglichen Nebenwirkungen von mTOR-Inhibitoren gehören Schwellungen der Knöchel, Akne, Mundgeschwüre, Dyspepsie, Durchfall, Erhöhung des Cholesterin- und Triglyzeridspiegels, Bluthochdruck und Kopfschmerzen. Sirolimus-Pneumonitis und latente Malignität sind ernstere Probleme, treten aber selten auf. Sirolimus hemmt die Wundheilung. Es ist wichtig, die Therapie mit dem Medikament vor und nach elektiven Eingriffen, die eine optimale Wundheilung erfordern, für 1-2 Wochen zu unterbrechen. Es müssen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um eine längere Sonnenexposition aufgrund eines erhöhten Hautkrebsrisikos zu vermeiden. Die Behandlung mit einem anderen mTOR-Inhibitor, Everolimus, wurde in einer kleinen, offenen Studie mit einer Verbesserung der FEV1 und einer sechsminütigen Gehstrecke in Verbindung gebracht. Die Serumspiegel von VEGF-D und Kollagen IV wurden durch die Behandlung gesenkt. Unerwünschte Ereignisse stimmten im Allgemeinen mit denjenigen überein, die bekanntermaßen mit mTOR-Inhibitoren in Verbindung gebracht werden, obwohl einige davon schwerwiegend waren und periphere Ödeme, Lungenentzündung, Herzinsuffizienz und Pneumocystis jirovecii-Infektionen einschlossen. Es wurden eskalierende Dosen von Everolimus eingesetzt, bis zu 10 mg pro Tag; das ist höher als das, was üblicherweise klinisch bei LAM eingesetzt wird. Die VEGF-D-Konzentration im Serum ist ein nützlicher, prädiktiver und prognostischer Biomarker. Höhere VEGF-D-Grundwerte prognostizieren ein schnelleres Fortschreiten der Erkrankung und ein robusteres Ansprechen auf die Behandlung. Hormonelle Behandlungsansätze wurden noch nie in ordnungsgemäßen Studien getestet. In Ermangelung eines nachgewiesenen Nutzens wird eine Therapie mit Progesteron, GnRh-Agonisten (z.B. Lupron, Goserelin) und Tamoxifen nicht routinemässig empfohlen. Doxycyclin hatte in einer Doppelblindstudie keinen Einfluss auf die Rate des Rückgangs der Lungenfunktion. Sirolimus ist oft wirksam als Erstlinienbehandlung für den Chylothorax. Wenn trotz der Behandlung eine Chylothorax-Leckage oder -Anhäufungen bestehen bleiben, kann eine Bildgebung mit schwerer T2-gewichteter MRT, MRT-Lymphangiographie oder Thoraxgang-Lymphangiographie in Betracht gezogen werden. Pleurafusionsverfahren können in refraktären Fällen in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

In einigen Fällen wurde berichtet, dass eine Schwangerschaft die LAM verschlimmert. Das Risiko wurde jedoch nicht gründlich untersucht. In einer Umfrage unter 318 Patientinnen, die angaben, mindestens eine Schwangerschaft gehabt zu haben, antworteten 163 auf eine zweite Umfrage, die sich auf den Lungenkollaps konzentrierte. Insgesamt berichteten 38 Patientinnen über einen Pneumothorax in der Schwangerschaft, was mit einer Inzidenz von mindestens 10% (38 von 318) übereinstimmt. Bei einem Drittel der Patienten führte der Pneumothorax während der Schwangerschaft zur LAM-Diagnose. Pneumothoraces waren auf der rechten Seite fast doppelt so häufig wie auf der linken Seite, und vier Frauen stellten sich mit einem bilateralen Spontanpneumothorax vor. Die meisten Pneumothoraxe traten im zweiten und dritten Trimester auf. Diese und andere Studien deuten darauf hin, dass eine Schwangerschaft bei LAM-Patienten mit pleuralen Komplikationen verbunden ist. Nur wenige Frauen mit einer bekannten LAM-Diagnose entscheiden sich dafür, schwanger zu werden, und Patienten, bei denen während der Schwangerschaft eine LAM diagnostiziert wird, verfügen nur selten über Baseline-Lungenfunktionstests, was die Lösung dieser Frage erschwert.

Prognose

Die Überlebensschätzungen variieren je nach Darstellungs- oder Ermittlungsart und haben im Allgemeinen einen Aufwärtstrend gezeigt, was wahrscheinlich auf die frühere Erkennung durch den verbreiteten Einsatz des CT-Scans zurückzuführen ist. In einer kürzlich durchgeführten bevölkerungsbezogenen Kohortenerhebung wurde festgestellt, dass die mediane Überlebenszeit bei 29 Jahren liegt. Daten aus früheren, großen Fallserien zeigten, dass 38% bis 78% der Patienten 8,5 Jahre nach Ausbruch der Krankheit noch am Leben waren. Die Patienten entwickeln typischerweise eine progressive Atemflussobstruktion. In einer Patientenkohorte im Vereinigten Königreich waren 10 Jahre nach Symptombeginn 55% der 77 Patienten atemlos beim Gehen auf flachem Boden und 10% waren ans Haus gefesselt. Die durchschnittliche jährliche Abnahmerate von FEV1 und DLCO bei 275 Patienten, die in einem einzigen Lungenfunktionslabor am NHLBI untersucht wurden, betrug 75 ± 9 ml bzw. 0,69 ± 0,07 ml/min/mm Hg. In anderen Serien aus Europa war die Abnahmerate von FEV1 wesentlich höher und wurde auf etwa 100 bis 120 ml/Jahr geschätzt. In der MILES-Studie verloren die Patienten in der Placebo-Gruppe 134 ml/Jahr. In diesen Studien gab es einige Hinweise darauf, dass die Rate der Abnahme der Lungenfunktion mit dem anfänglichen DLCO, mit dem Menopausenstatus und einem hohen Ausgangswert von VEGF-D korreliert. Die Schätzungen der medianen Überlebenszeit schwanken zwischen 10 und 30 Jahren, je nachdem, ob krankenhaus- oder bevölkerungsbezogene Kohorten untersucht werden.

Epidemiologie

LAM ist fast vollständig auf Frauen beschränkt. Während bei einigen Männern mit tuberöser Sklerose Lungenzysten, die mit LAM vereinbar sind, gemeldet werden, entwickeln nur sehr wenige dieser Männer Symptome. Die Prävalenz der LAM wird anhand von Daten aus Registern und Patientengruppen geschätzt und liegt zwischen 3,4-7,8 Millionen Frauen. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen liegt in den USA, Großbritannien und der Schweiz zwischen 0,23-0,31 Millionen Frauen/Jahr. Die Unterschiede zwischen den Ländern und den angrenzenden Bundesstaaten der USA deuten darauf hin, dass eine bedeutende Anzahl von Frauen mit LAM entweder undiagnostiziert bleibt oder ihre Symptome auf andere Krankheiten zurückgeführt werden. Bei erwachsenen Frauen mit tuberöser Sklerose ist die Wahrscheinlichkeit, eine LAM zu entwickeln, höher als bei Frauen ohne tuberöse Sklerose. Kohorten von Patienten mit tuberöser Sklerose wurden mittels CT-Scanning auf LAM untersucht. In einer retrospektiven Studie an Erwachsenen mit tuberöser Sklerose wurden im CT bei 42% von 95 Frauen und 13% von 91 Männern Lungenzysten nachgewiesen. Im Allgemeinen waren die Lungenzysten bei Frauen größer und zahlreicher als bei Männern. In einer weiteren retrospektiven Studie an Frauen mit TSC, die sich einer CT-Untersuchung zum Nachweis einer LAM unterziehen mussten, wiesen 25 % der 20-Jährigen Lungenzysten auf, während 80 % der 40-Jährigen betroffen waren, was darauf hindeutet, dass die Entwicklung einer LAM zumindest bei einer mit tuberöser Sklerose in Zusammenhang stehenden LAM altersabhängig ist. Obwohl die Prävalenz der tuberösen Sklerose bei 1 von 6000 Geburten viel höher ist als die der LAM, treten in den meisten Lungenkliniken mehr Fälle von sporadischer als von tuberöser Sklerose-LAM auf: wahrscheinlich aufgrund einer Kombination aus niedrigem Screeningniveau für LAM bei tuberöser Sklerose und in vielen Fällen aufgrund des Fehlens von Symptomen. Weibliches Geschlecht und tuberöse Sklerose sind die einzigen bekannten Risikofaktoren. Obwohl die Einnahme von zusätzlichem Östrogen nicht mit der Entwicklung einer LAM assoziiert ist, ergab eine Studie, dass die Einnahme von östrogenhaltigen Verhütungspillen mit einem früheren Ausbruch assoziiert ist. Sie tritt bei mehr als 30% der Frauen mit tuberöser Sklerose (TSC-LAM) auf, einem erblichen Syndrom, das mit Krampfanfällen, kognitiven Beeinträchtigungen und gutartigen Tumoren in multiplen Geweben assoziiert ist. Die meisten LAM-Patienten, die sich zur medizinischen Beurteilung vorstellen, weisen jedoch die sporadische Form der Erkrankung (S-LAM) auf, die nicht mit anderen Manifestationen des tuberösen Sklerosekomplexes assoziiert ist. Leichte zystische Veränderungen, die mit einer LAM vereinbar sind, wurden bei 10-15 % der Männer mit TSC beschrieben, aber symptomatische LAM bei Männern ist selten. Sporadische LAM tritt ausschließlich bei Frauen auf, mit einer bisher veröffentlichten Ausnahme. Sowohl die TSC-LAM als auch die S-LAM sind mit Mutationen in Genen der tuberösen Sklerose assoziiert.

Patientenunterstützung

Die LAM-Stiftung wurde 1995 als Basisorganisation gegründet, um Patientenvertretung und Forschungsförderung zu betreiben. Heute bietet die LAM-Stiftung Unterstützung und Ausbildung für Frauen mit LAM und ihre Familien an, engagiert Ärzte und Wissenschaftler, um weiterhin mehr über die Krankheit zu erfahren, und sammelt Mittel für die weitere Erforschung von LAM. Sie bemüht sich um sichere und wirksame Behandlungen und letztlich um eine Heilung der Lymphangioleiomyomatose. Der Hauptsitz der Organisation befindet sich in Cincinnati, Ohio.

In der Populärkultur

In "Lucky Thirteen", der fünften Episode der fünften Staffel von House, wurde bei Spencer (Angela Gots) LAM diagnostiziert, obwohl sich später herausstellte, dass es sich um einen Fall von Sjögren-Syndrom handelt.

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