Lymphangioleiomyomatose

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Anzeichen und Symptome

Das Durchschnittsalter liegt zwischen Anfang und Mitte der 30er Jahre. Bei 49% bzw. 46% der Patienten wurde von einer Belastungsdyspnoe (Kurzatmigkeit) und einem Spontanpneumothorax (Lungenkollaps) berichtet. Die Diagnose wird in der Regel um 5 bis 6 Jahre verzögert. Die Erkrankung wird häufig als Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung diagnostiziert. Der erste Pneumothorax, oder Lungenkollaps, geht der Diagnose LAM bei 82% der Patienten voraus. Die übereinstimmende klinische Definition von LAM umfasst mehrere Symptome:
  • Müdigkeit
  • Husten
  • Hämoptyse (selten massiv)
  • Brustschmerzen
  • Chylose-Komplikationen, die sich aus einer Lymphstauung ergeben, wie z.B.
  • Angiomyolipome (Fettnierentumore) sind bei etwa 30% der Patienten mit sporadischer LAM und bis zu 90% der Patienten mit TSC-LAM vorhanden. Angiomyolipome können manchmal spontan bluten und Schmerzen oder Hypotonie verursachen.
  • Zystische Lymphangiome oder Lymphknoten mit Hypodense-Zentren, die nekrotisierende Lymphome, Eierstock- oder Nierenkrebs">Nierenkrebs oder andere bösartige Erkrankungen im Retroperitoneum, Becken oder Mediastinum nachahmen.
Die Lungenzerstörung bei LAM ist eine Folge der diffusen Infiltration durch neoplastische glatte, muskelähnliche Zellen, die in alle Lungenstrukturen eindringen, einschließlich der Lymphgefäße, Atemwegswände, Blutgefäße und Zwischenräume. Die Folgen einer Gefäß- und Atemwegsverstopfung sind u.a. chylöse Flüssigkeitsansammlungen, Hämoptyse, Luftstrombehinderung und Pneumothorax. Der typische Krankheitsverlauf zeigt eine progressive Dyspnoe bei Belastung, die durch rezidivierende Pneumothoraxe und bei einigen Patienten durch chylöse Pleuraergüsse oder Aszites unterbrochen wird. Die meisten Menschen haben Dyspnoe bei Anstrengung mit täglichen Aktivitäten bis 10 Jahre nach Auftreten der Symptome. Viele Patienten benötigen in diesem Zeitraum zusätzlichen Sauerstoff.

Genetik

LAM tritt in zwei Fällen auf: bei der Krankheit tuberöse Sklerose (TSC-LAM) und in sporadischer Form bei Frauen ohne TSC (sporadische LAM). In beiden Fällen deuten genetische Hinweise darauf hin, dass LAM durch inaktivierende oder "Funktionsverlust"-Mutationen in den TSC1- oder TSC2-Genen verursacht wird, die 1997 bzw. 1993 geklont wurden. Das TSC1-Gen befindet sich auf Chromosom 9q34 und das TSC2-Gen auf Chromosom 16p13. TSC-LAM tritt bei Frauen mit Keimbahnmutationen im TSC1- oder TSC2-Gen auf. Sporadische LAM ist in erster Linie mit somatischen TSC2-Genmutationen assoziiert. Keimbahn- und somatische Mutationen in LAM umfassen viele Arten von Mutationen, die über die Gene verteilt sind, ohne klare "Hot Spots", einschließlich Missense-Änderungen, In-Frame-Deletionen und Unsinn-Mutationen. Wegen der großen Größe der Gene (zusammen haben sie mehr als 60 Exons) und weil Mutationen praktisch überall in den Genen lokalisiert werden können, ist der Nachweis von Mutationen oft schwierig. Auf zellulärer Basis tragen LAM-Zellen eine bi-allelische Inaktivierung der TSC2-Gene, die mit dem "two-hit"-Tumorsuppressor-Genmodell übereinstimmt. Das zweite Trefferereignis in LAM-Zellen ist oft der Verlust der Chromosomenregion, die die Wildtyp-Kopie des TSC2-Gens enthält; dies wird als Verlust der Heterozygotie oder LOH bezeichnet. LOH kann in mikrodissektierten LAM-Zellen, in Angiomyolipomen und Lymphknoten von Frauen mit LAM und in zirkulierenden LAM-Zellen (Zellen im Blut und Urin) nachgewiesen werden. Angiomyolipome und pulmonale LAM-Zellen von Frauen mit der sporadischen Form von LAM tragen identische Mutationen in TSC2. Zusammen mit der Tatsache, dass rezidivierende LAM nach einer Lungentransplantation die gleichen TSC2-Mutationen trägt wie die ursprüngliche LAM, hat dies zu der Hypothese der "gutartigen Metastasierung" geführt, dass LAM-Zellen von einem Ort zum anderen wandern oder metastasieren können.

Pathophysiologie

Ein variabler Prozentsatz der Zellen innerhalb der LAM-Läsion enthält eine mutierte Inaktivierung des TSC1- oder TSC2-Tumorsuppressor-Gens. TSC1-Mutationen verursachen einen weniger schweren klinischen Phänotyp als TSC2-Mutationen. Die Entdeckung der TSC1/2-Genfunktion als negativer Regulator des Säugetier-Targets des Rapamycin-Komplexes 1 (mTORC1) führte zum erfolgreichen Einsatz von Rapamycin-Analog-Sirolimus in klinischen Studien und zur FDA-Zulassung von Sirolimus zur Behandlung von LAM. TSC1 und TSC2 bilden einen Tumorsuppressorkomplex, der das Ziel von Rapamycin (mTOR) reguliert, indem er die Aktivität der kleinen GTPase Rheb direkt über die GTPase aktivierende Protein (GAP)-Domäne von TSC2 steuert. Rheb bindet an Raptor und steuert die Aktivität des mTOR-Komplexes 1 (mTORC1), der die p70-S6-Kinase (S6K1) und 4E-BP1 direkt phosphoryliert. mTOR bildet zwei physikalisch und funktionell unterschiedliche Multiproteinkomplexe: den Rapamycin-empfindlichen mTORC1 und den Rapamycin-unempfindlichen mTORC2. MTORC1 besteht aus fünf Proteinen einschließlich Raptor, die die mTOR-Aktivität positiv regulieren. MTORC2 besteht aus sechs Proteinen, darunter mTOR und Rictor, die den Aktivierungsgrad von mTORC2 definieren und den Aufbau des Aktin-Zytoskeletts durch Rho-GTPasen modulieren, und Rac1 wird für die mTOR-Aktivierung benötigt. In TSC2-Null- und humanen LAM-Zellen ist Rho-GTPase-Aktivität für Zelladhäsion, Motilität, Proliferation und Überleben erforderlich. Der Verlust von TSC1/TSC2 in LAM führt zu unkontrolliertem LAM-Zellwachstum und erhöht die Lebensfähigkeit der LAM-Zellen. Upregulation von STAT1 und STAT3 und Autophagie sind bekannte Mediatoren der Lebensfähigkeit und des Überlebens von LAM-Zellen. LAM-Zellen verhalten sich in vielerlei Hinsicht wie metastatische Tumorzellen. LAM-Zellen scheinen aus einer extrapulmonalen Quelle zu stammen und wandern in die Lunge. Erhöhte LAM-Zellmigration und Invasivität wird durch TSC2 Re-Expression gerettet. Die zellulären und molekularen Mechanismen der neoplastischen Transformation und Lungenparenchymzerstörung durch LAM-Zellen bleiben unbekannt. Der Umbau der Lunge kann durch ein Ungleichgewicht zwischen matrixabbauenden Metalloproteinasen (MMPs) und ihren endogenen Inhibitoren TIMPs vermittelt werden. Der invasive Zellphänotyp in LAM ist mit TIMP-3-Downregulation und TSC2-abhängiger Upregulation von MMPs assoziiert. Klinische und histopathologische Nachweise belegen die lymphatische Beteiligung an LAM. Die vorherrschende Hypothese ist, dass LAM-Läsionen den lymphangiogenen Faktor VEGF-D absondern, lymphatische Endothelzellen (LECs) rekrutieren, die Lymphgefäße bilden und Lungenzysten induzieren. Die VEGF-D-Serumspiegel sind bei LAM im Vergleich zu anderen zystischen Lungenerkrankungen wie z.B. Langerhans-Zell-Histiozytose, Emphysem, Sjögren-Syndrom oder Birt-Hogg-Dubé-Syndrom erhöht. Die VEGF-D-Werte korrelieren mit der Schwere der LAM, die als Maß für den CT-Grad (Häufigkeit von Chylusergüssen und lymphatischer Beteiligung) ausgewertet wird. VEGF-D ist ein sekretiertes homodimeres Glykoprotein und gehört zur VEGF-Familie der Wachstumsfaktoren und ist für seine Rolle bei der Lymphangiogenese und Metastasierung von Krebs bekannt. Die proteolytische Verarbeitung von VEGF-D beeinflusst die kognitive Bindung an VEGFR3. Histopathologisch sind LAM-Läsionen von Zellen umgeben, die für VEGFR3, den Lymphgefäß-Endothel-Hyaluronan-Rezeptor 1 (LYVE-1) und Podoplanin färben. VEGF-D bindet an die Rezeptorprotein-Tyrosinkinasen VEGFR-2 und VEGFR-349 beim Menschen und an VEGFR3 bei Mäusen. Überraschenderweise hat der Knock-out von VEGF-D bei Mäusen wenig Einfluss auf die Entwicklung des Lymphsystems. Dennoch fördert VEGF-D während der Tumorentstehung die Bildung von Tumorlymphgefäßen und erleichtert die metastatische Ausbreitung von Krebszellen. Über die Rolle von abnormalen Lymphgefäßen und VEGF-D bei der LAM-Pathogenese ist jedoch wenig bekannt.

Diagnose

LAM kann auf verschiedene Weise zur ärztlichen Behandlung kommen, von denen die meisten ein Thorax-CT auslösen. Dünnwandige zystische Veränderungen in der Lunge können zufällig auf CT-Scans des Herzens, der Brust oder des Bauches (auf den Schnitten, die Lungenbasen enthalten) gefunden werden, die für andere Zwecke gemacht wurden. HRCTs von TSC-Patienten zeigen, dass etwa 20% der Frauen im Alter von 20 Jahren zystische Veränderungen aufweisen und etwa 80% der Frauen nach 40 Jahren zystische Veränderungen. LAM wird bei Patienten, die mit einem offensichtlichen primären Spontanpneumothorax auftreten, gelegentlich durch die Thorax-CT aufgedeckt, aber häufiger wird eine CT-Untersuchung (in den Vereinigten Staaten) erst dann angeordnet, wenn Rezidive auftreten. Progressive Dyspnoe bei Belastung ohne die für Asthma oder COPD charakteristischen Exazerbationen und Remissionen führen manchmal zu einem Thorax-CT. Eine Überprüfung der CT durch einen mit LAM vertrauten Experten kann die diagnostische Genauigkeit erhöhen. Chylothorax kann auch auf LAM aufmerksam machen. In einigen Fällen kann eine LAM-Diagnose aus klinischen Gründen (ohne Biopsie) bei Patienten mit typischen zystischen Veränderungen der Lunge und Befunden von tuberöser Sklerose, Angiomyolipom, Lymphangioleiomyom, Chylothorax oder Serum VEGF-D > 800 pg/ml sicher gestellt werden. Wenn keine dieser klinischen Merkmale vorhanden sind, kann eine Biopsie erforderlich sein, um die Diagnose zu stellen. Die videogestützte thorakoskopische Lungenbiopsie ist die definitivste Technik, aber die transbronchiale Biopsie hat eine Ausbeute von über 50% und kann auch effektiv sein. Die Sicherheit des letztgenannten Verfahrens bei Patienten mit diffuser zystischer Erkrankung und die Fülle der zystischen Veränderungen, die eine aussagekräftige Biopsie voraussagen, sind jedoch unvollständig verstanden. Auch die Zytologie von chylösen Flüssigkeiten, aspirierten Bauchknoten oder lymphatischen Massen kann diagnostiziert werden. Diagramm 1 zeigt einen vorgeschlagenen Algorithmus für die Diagnose von LAM.

Röntgenaufnahme der Brust

Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann relativ normal erscheinen, auch spät in der Erkrankung, oder nur auf eine Hyperinflation hindeuten. Im weiteren Verlauf der Erkrankung zeigt das Thorax-Röntgenbild oft diffuse, bilaterale und symmetrische retikulonoduläre Trübungen, Zysten, Blasen oder ein "wabenförmiges" (d.h. pseudofibrotisches) Erscheinungsbild. Pleuraerguss und Pneumothorax können sichtbar sein. Die Erhaltung des Lungenvolumens bei erhöhten interstitiellen Markierungen ist ein radiographisches Merkmal von LAM, das es von den meisten anderen interstitiellen Lungenerkrankungen unterscheidet, bei denen die alveoläre Septum- und interstitielle Expansion die elastischen Rückstoßeigenschaften der Lunge erhöht und das Lungenvolumen verringert.

Computertomographie

Die hochauflösende Computertomographie (HRCT) ist besser als die Röntgenaufnahme des Brustkorbs, um zystische Parenchymerkrankungen zu erkennen und ist zum Zeitpunkt der Diagnose fast immer abnormal, selbst wenn die Röntgenaufnahme des Brustkorbs und die Beurteilung der Lungenfunktion normal sind. Die typische CT zeigt diffuse runde, beidseitige, dünnwandige Zysten unterschiedlicher Größe von 1 bis 45 mm Durchmesser. Die Anzahl der Zysten variiert bei der LAM von wenigen bis hin zum fast vollständigen Ersatz des normalen Lungengewebes. Der Überfluss an Zysten ist bei Patienten mit TSC-LAM tendenziell milder als bei S-LAM, was vielleicht zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass TSC-LAM-Patienten typischerweise früher untersucht werden. Pleuraergüsse werden bei 12% der Patienten mit S-LAM und 6% der Patienten mit TSC-LAM beobachtet. Weitere CT-Merkmale sind lineare Dichten (29%), Hilar- oder Mediastinal-Lymphadenopathie (9%), Pneumothorax, Lymphangiomyom und Thoraxdilatation. Grundglastrübungen (12%) deuten auf ein interstitielles Ödem aufgrund von Lymphstauungen hin. Bei Patienten mit TSC können die Knotendichten auf der HRCT eine multifokale mikronodulare Pneumozytenhyperplasie (MMPH) darstellen, die aus Clustern von hyperplastischen Pneumozyten vom Typ II besteht. MMPH kann bei Männern oder Frauen mit TSC in Gegenwart oder Abwesenheit von LAM vorhanden sein, jedoch nicht bei Patienten mit S-LAM. MMPH ist in der Regel nicht mit physiologischen oder prognostischen Folgen verbunden, aber ein Fall von Atemstillstand aufgrund von MMPH wurde berichtet.

Beatmungs-Perfusionsscans

In einer Studie wurden bei 34 von 35 LAM-Patienten anormale Beatmungs-Perfusionsscans durchgeführt. Die häufigste Anomalie war unspezifische diffuse Heterogenität, die in der Regel grob aufeinander abgestimmt war. Diese Autoren beschrieben auch ein "ungewöhnliches", "sprenkelndes Muster" auf den Perfusionsbildern bei 74% der Patienten, bestehend aus "kleinen, oft peripheren Sammlungen von Radioisotopen".

Positronen-Emissions-Tomographie

LAM- und AML-Läsionen zeigen in der Regel keine erhöhte Aufnahme von 18F-Fluordesoxyglucose bei der Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Andere Neoplasmen (oder Entzündungsquellen) sollten daher bei bekannten oder vermuteten LAM-Fällen, bei denen die FDG-PET-Ergebnisse positiv sind, berücksichtigt werden.

Bauchspiegelung

Anomalien in der Bauchdarstellung, wie z.B. renale AML und vergrößerte lymphatische Strukturen, sind auch bei LAM häufig. Die Fettdichte innerhalb einer Nierenmasse ist pathognomonisch für AMLs. AMLs sind bei Patienten mit TSC-LAM häufiger und häufiger bilateral und groß als bei Patienten mit S-LAM. Die AML-Größe korreliert mit der Prävalenz von Lungenzysten bei Patienten mit TSC. In einer Studie wurden 256 Patienten mit S-LAM und 67 mit TSC-LAM aufgenommen. Renale AMLs waren bei 32% der Patienten mit S-LAM und 93% der Patienten mit TSC-LAM vorhanden. Hepatische AMLs waren bei 2% der Patienten mit S-LAM und 33% der Patienten mit TSC-LAM vorhanden. Aszites war ungewöhnlich, bei weniger als 10% der Patienten mit LAM. Bei 29% der Patienten mit S-LAM und 9% der Patienten mit TSC-LAM wurde eine abdominale Lymphangiomatose beobachtet, die häufig sowohl zystische als auch feste Bestandteile enthält.

Abbildung des zentralen Nervensystems

Anomalien des zentralen Nervensystems, wie kortikale oder subependymale Knollen und Astrozytome, sind häufig bei Patienten mit TSC, einschließlich solcher mit TSC-LAM, aber nicht bei Frauen mit S-LAM zu finden. Moss und Mitarbeiter berichteten, dass Frauen mit S-LAM und TSC-LAM eine erhöhte Inzidenz von Meningiomen haben könnten, aber die Bedeutung dieses Befundes wurde in Frage gestellt.

Lungenfunktionsstudien

Lungenfunktionstests bei Patienten mit LAM können normal sein oder obstruktive, restriktive oder gemischte Muster zeigen. Obstruktive Physiologie ist die häufigste Anomalie. Qualitätskontrollierte Lungenfunktionsdaten wurden prospektiv vom NHLBI-Register erhoben, einer 5-Jahres-Studie an Patienten mit LAM in Zentren in den USA. Die Spirometrie zeigte bei etwa 57% der Patienten obstruktive Veränderungen und bei 34% normale Ergebnisse. Die Einschränkung, definiert als eine Gesamt-Lungenkapazität, die unter der unteren Grenze des Normalen liegt, wurde in 11% gesehen. Die Hyperinflation lag bei etwa 6%. Das durchschnittliche Restvolumen betrug 125% des vorhergesagten Volumens, wenn es mittels Plethysmographie gemessen wurde, aber nur 103% des vorhergesagten Volumens wurde mit Gasverdünnungsmethoden bestimmt, was auf signifikante Lufteinschlüsse in nicht kommunizierenden Lufträumen hindeutet. Etwa 25% der Patienten mit obstruktiver Physiologie können eine bronchodilatatorische Reaktionsfähigkeit aufweisen, sind aber weniger stark behindert. Der obstruktive physiologische Defekt bei LAM ist in erster Linie auf die Behinderung des Luftstroms zurückzuführen. Die früheste Änderung in der anfänglichen Lungenfunktionsprüfung in verschiedenen Fallserien war ein abnormaler Gastransfer, der anhand der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), die bei 82% bis 97% der Patienten beschrieben wurde, beurteilt wurde. Es ist nicht ungewöhnlich, dass DLCO überproportional zum erzwungenen Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) reduziert wird. Die Reduktion des DLCO und die Erhöhung des Restvolumens gelten allgemein als die frühesten physiologischen Manifestationen von LAM. Kardiopulmonale Belastungstests in einer viel größeren Kohorte von Patienten mit LAM ergaben einen reduzierten maximalen Sauerstoffverbrauch (VO2 max) und eine anaerobe Schwelle bei 217 Patienten. Übungsinduzierte Hypoxämie wurde sogar bei Patienten gefunden, die keine Ruheanomalien bei FEV1 und DLCO hatten. Bei den meisten Patienten wurde angenommen, dass die Belüftung aufgrund der Behinderung des Luftstroms und der erhöhten Totraumbelüftung eingeschränkt ist. Der Krankheitsverlauf wird in der Regel von einem progressiven obstruktiven Beatmungsfehler begleitet. Der Rückgang von FEV1 ist der am häufigsten verwendete Parameter zur Überwachung des Krankheitsverlaufs. Obwohl ruhende pulmonale Hypertonie bei LAM ungewöhnlich ist, steigt der pulmonale arterielle Druck oft mit geringer körperlicher Aktivität, die zum Teil mit Hypoxämie zusammenhängt. Eine Studie berichtete über einen Anstieg der intraparenchymalen Shunts bei dyspnoischen Patienten mit LAM, die zur Ruhe- und Belastungshypoxämie beitragen können.

Pathologie

Die LAM-Lungen sind stark vergrößert und diffus zystisch, mit erweiterten Lufträumen von bis zu mehreren Zentimetern Durchmesser. Die mikroskopische Untersuchung der Lunge zeigt Schwerpunkte der glattmuskelartigen Zellinfiltration des Lungenparenchyms, der Atemwege, der Lymphgefäße und der Blutgefäße, die mit Bereichen dünnwandiger zystischer Veränderungen verbunden sind. LAM-Läsionen enthalten oft eine Fülle von Lymphbahnen, die ein anastomoses Geflecht aus schlitzförmigen Räumen bilden, die von Endothelzellen gesäumt sind. LAM-Zellen erweitern im Allgemeinen die Zwischenräume, ohne die Gewebeebenen zu verletzen, wurden aber beobachtet, um in die Atemwege, die Lungenarterie, das Zwerchfell, die Aorta und das retroperitoneale Fett einzudringen, den Bronchialknorpel und die Arteriolenwände zu zerstören und das Lumen der Lungenarterien zu verschließen. Es gibt zwei große Zellmorphologien in der LAM-Läsion: kleine spindelförmige Zellen und quaderförmige Epithelzellen. LAM-Zellen färben positiv auf Aktin, Vimentin, Desmin und oft auch auf Östrogen- und Progesteronrezeptoren. Die quaderförmigen Zellen innerhalb der LAM-Läsionen reagieren auch mit einem monoklonalen Antikörper namens HMB-45, der gegen das prämelanosomale Protein gp100, ein Enzym im Melanogeneseweg, entwickelt wurde. Dieser immunhistochemische Marker ist diagnostisch sehr nützlich, da andere glatte, muskelüberwiegende Läsionen in der Lunge nicht mit dem Antikörper reagieren. Die spindelförmigen Zellen der LAM-Läsion sind häufiger proliferierende Zellkernantigene positiv als die quaderförmigen Zellen, was einem proliferierenden Phänotyp entspricht. Im Vergleich zu zigarrenförmigen normalen glatten Muskelzellen enthalten spindelförmige LAM-Zellen weniger reichlich Zytoplasma und sind weniger eosinophil. Östrogen- und Progesteronrezeptoren sind auch in LAM-Läsionen vorhanden, jedoch nicht im benachbarten normalen Lungengewebe. LAM-Läsionen exprimieren die lymphatischen Marker LYVE-1, PROX1, Podoplanin und VEGFR-3. Die glatten muskelähnlichen Zellen von AMLs sind morphologisch und immunhistochemisch ähnlich wie LAM-Zellen, einschließlich der Reaktivität mit Antikörpern gegen Aktin, Desmin, Vimentin und HMB-45 sowie Östrogen- und Progesteronrezeptoren. Im Gegensatz zu den erweiterten Lufträumen im Emphysem können die zystischen Räume im LAM teilweise mit hyperplastischen Typ-II-Zellen ausgekleidet sein.

Behandlung

Ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von LAM, der mTOR-Inhibitor Sirolimus, ist zur Stabilisierung des Lungenfunktionsrückgangs erhältlich. Die Lungentransplantation bleibt der letzte Ausweg für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung.

Pneumothorax

Pneumothoraxe bei LAM-Patienten neigen zum Wiederauftreten, insbesondere nach konservativer Behandlung wie Beobachtung, Aspiration oder einfacher Tubus-Thorakostomie. Über 65% der LAM-Patienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung Pneumothorax, durchschnittlich 3,5 Pneumothoraxe bei denen, die mindestens einen Pneumothorax haben. Die LAM Foundation Pleural Consensus Group befürwortete die Verwendung eines Pleurasymphyseverfahrens mit dem ersten Pneumothorax, da die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens mehr als 70% beträgt. Chemische Sklerose, mechanischer Abrieb, Talkum-Poudrage und Pleurektomie haben sich bei Patienten mit LAM bewährt, aber mechanischer Abrieb wird für diejenigen bevorzugt, die in Zukunft eine Lungentransplantation benötigen. Etwa die Hälfte der LAM-Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen haben, hatten eine vorherige Pleurodese, und mehr als 75% von ihnen hatten eine vorherige bilaterale Pleurodese. Obwohl die Pleurodese keine Kontraindikation zur Transplantation ist, kann sie zu einer erhöhten perioperativen Blutung führen.

Chylothorax

Chyle verursacht in der Regel keine Pleuraentzündung oder Fibrose. Kleine stabile chylöse Ergüsse erfordern selten einen Eingriff nach der LAM-Diagnose. Kurzatmigkeit kann eine wiederholte Drainage erforderlich machen. Sirolimus ist für chylöse Ergüsse wirksam und die meisten Experten glauben, dass es als erste Linie der Therapie verwendet werden sollte. Die Bildgebung der Leckquelle mit schwerer T2-gewichteter MRT oder Kontrast-Lymphangiographie ist bei refraktären Ergüssen empfehlenswert. Einige Lecks können durch Katheter, die von den Leistenlymphknoten in den Thoraxkanal geschoben werden, embolisiert werden. Eine Ligatur des Thoraxkanals kann in Betracht gezogen werden, aber da Thoraxergüsse manchmal von Aszites herrühren, die durch den Blasebalg des Brustkorbs in die Brust abgesaugt werden, ist es wichtig, eine abdominale Quelle auszuschließen, bevor man diese Option in Betracht zieht. Eine Pleurasymphyse kann erforderlich sein, um Ernährungs- und Lymphozytendefizite zu vermeiden, die durch wiederholtes Klopfen oder anhaltende Drainage entstehen können. Chemische Pleurodese ist in der Regel eine wirksame Therapie für Chylothorax, ebenso wie mechanischer Abrieb und Talkum-Poudrage.

Angiomyolipom

Nieren-Angiomyolipome (AMLs) können zur Kontrolle von Blutungen eine Embolisation oder Kauterisation erfordern, eine Komplikation, die bei einem Tumordurchmesser von mehr als 4 cm häufiger vorkommt. Das Ausmaß der aneurysmalen Veränderung kann das Blutungsrisiko bestimmen. Eine serielle Bauchspiegelung sollte durchgeführt werden, um die Größe der AML im Abstand von 6 bis 12 Monaten zu bestimmen, zumindest bis die Wachstumstrends klar sind. Nephronschonende Teilresektionen können bei sehr großen Tumoren in Betracht gezogen werden. Die Nephrektomie wird manchmal bei Tumoren mit intravaskulärer Ausdehnung oder aus anderen Gründen benötigt, ist aber selten der Ansatz der Wahl für AMLs, die mit weniger invasiven Mitteln behandelt werden können. Everolimus ist von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die AML-Behandlung zugelassen.

Lymphangioleiomyom

Lymphangioleiomyomatosen sind flüssigkeitsgefüllte Hypodense-Strukturen, die in den retroperitonealen Regionen von Bauch und Becken bei etwa 30% der LAM-Patienten vorhanden sind. Sie bedürfen in der Regel keiner Intervention. Eine Biopsie oder Resektion kann zu einer verlängerten Leckage führen. mTOR-Inhibitoren schrumpfen die Größe der Lymphangioleiomyomatose und können zu einer vollständigen Auflösung führen.

Management-andere

Östrogenhaltige Medikamente können LAM verschlimmern und sind kontraindiziert. Mittel, die die Wirkung von Östrogen bekämpfen, haben sich nicht als wirksam für die Behandlung erwiesen, aber es wurden keine richtigen Studien durchgeführt. Eine Studie mit Bronchodilatatoren sollte bei LAM-Patienten in Betracht gezogen werden, da bis zu 17% bis 25% der Patienten eine auf den Bronchodilatator ansprechende Luftstrombehinderung aufweisen. Sauerstoff sollte verabreicht werden, um Oxyhämoglobin-Sättigungen von mehr als 90% bei Ruhe, Bewegung und Schlaf aufrechtzuerhalten. Die Knochendichtemessung sollte bei allen Patienten, die immobilisiert sind, und/oder bei Antiöstrogen-Therapien und bei Osteoporose-Patienten in Betracht gezogen werden. Nach einer natürlichen oder induzierten Menopause sollte auf die kardiovaskuläre Gesundheit geachtet werden. Impfungen gegen Pneumokokken und Grippe sollten auf dem neuesten Stand gehalten werden. Die Lungenrehabilitation scheint bei jungen, motivierten Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung besonders lohnend zu sein, aber Studien zur Beurteilung der Auswirkungen dieses Eingriffs auf die Belastbarkeit, Konditionierung und Lebensqualität sind nicht durchgeführt worden.

Medikamente

Sirolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der die Lungenfunktion stabilisiert und einige Maßnahmen des Lebens bei LAM-Patienten verbessert. Es ist von der FDA für den Einsatz in LAM zugelassen, basierend auf den Ergebnissen der Multicenter International LAM Efficacy and Safety of Sirolimus (MILES) Studie. MILES-Daten unterstützen den Einsatz von Sirolimus bei Patienten mit abnormaler Lungenfunktion (d.h. FEV1<70% vorhergesagt). Ob der Nutzen der Behandlung die Risiken für asymptomatische LAM-Patienten mit normaler Lungenfunktion überwiegen, ist nicht klar, aber einige Ärzte erwägen eine Behandlung für Patienten, die sich dem abnormalen Bereich für FEV1 nähern. Sirolimus scheint auch für die Behandlung von chylösen Ergüssen und Lymphangioleiomyomatose wirksam zu sein. Die Vorteile von Sirolimus bleiben nur während der Behandlung bestehen. Die Sicherheit der Langzeittherapie wurde nicht untersucht. Mögliche Nebenwirkungen von mTOR-Hemmern sind Schwellungen in den Knöcheln, Akne, Mundgeschwüre, Dyspepsie, Durchfall, erhöhte Cholesterinwerte und Triglyceride, Bluthochdruck und Kopfschmerzen. Sirolimus pneumonitis und latente Malignität sind schwerwiegender, treten aber selten auf. Sirolimus hemmt die Wundheilung. Es ist wichtig, die Therapie mit dem Medikament für 1-2 Wochen vor und nach elektiven Eingriffen, die eine optimale Wundheilung erfordern, einzustellen. Es müssen Vorkehrungen getroffen werden, um eine längere Sonnenexposition aufgrund eines erhöhten Hautkrebsrisikos zu vermeiden. Die Behandlung mit einem anderen mTOR-Hemmer, Everolimus, wurde in einer kleinen, offenen Studie berichtet, die mit einer Verbesserung der FEV1 und einer sechsminütigen Gehstrecke verbunden war. Die Serumspiegel von VEGF-D und Kollagen IV wurden durch die Behandlung reduziert. Unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen konsistent mit denen, die bekanntermaßen mit mTOR-Hemmern in Verbindung gebracht wurden, obwohl einige schwerwiegend waren und periphere Ödeme, Lungenentzündungen, Herzinsuffizienz und Pneumocystis jirovecii-Infektionen umfassten. Eskalierende Dosen von Everolimus wurden verwendet, bis zu 10 mg pro Tag; höher als das, was normalerweise klinisch für LAM verwendet wird. Die Konzentration des Serums VEGF-D ist ein nützlicher, prädiktiver und prognostischer Biomarker. Höhere VEGF-D-Werte prognostizieren ein schnelleres Fortschreiten der Erkrankung und ein robusteres Ansprechen auf die Behandlung. Hormonelle Behandlungsansätze wurden nie in geeigneten Studien getestet. Eine Therapie mit Progesteron, GnRh-Agonisten (z.B. Lupron, Goserelin) und Tamoxifen wird nicht empfohlen. Doxycyclin hatte keinen Einfluss auf die Rate des Lungenfunktionsrückgangs in einer Doppelblindstudie. Sirolimus ist oft als First-Line-Management für Chylothorax wirksam. Bleiben trotz Behandlung Chylose oder Akkumulationen bestehen, kann eine Bildgebung mit schwerer T2-gewichteter MRT, MRT-Lymphangiographie oder Thoraxkanal-Lymphangiographie in Betracht gezogen werden. Pleurafusionsverfahren können in feuerfesten Fällen in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Es wurde berichtet, dass eine Schwangerschaft die LAM in einigen Fällen verschlimmert. Das Risiko wurde jedoch nicht gründlich untersucht. In einer Umfrage unter 318 Patienten, die angaben, mindestens eine Schwangerschaft gehabt zu haben, antworteten 163 auf eine zweite Umfrage zum Thema Lungenkollaps. Insgesamt 38 Patienten berichteten von einem Pneumothorax mit Schwangerschaft, was einer Inzidenz von Pneumothorax in der Schwangerschaft von mindestens 10% entspricht (38 von 318). Bei einem Drittel der Patienten führte der Pneumothorax während der Schwangerschaft zur LAM-Diagnose. Pneumothoraxe waren rechts fast doppelt so häufig wie links, und vier Frauen stellten sich mit beidseitigem Spontanpneumothorax vor. Die meisten Pneumothorizonte fanden im zweiten und dritten Trimester statt. Diese und andere Studien deuten darauf hin, dass eine Schwangerschaft mit pleuralen Komplikationen bei LAM-Patienten verbunden ist. Nur wenige Frauen mit einer bekannten LAM-Diagnose entscheiden sich, schwanger zu werden, und Patienten, bei denen LAM während der Schwangerschaft diagnostiziert wird, verfügen nur selten über grundlegende Lungenfunktionstests, was die Lösung dieser Frage erschwert.

Prognose

Die Überlebenschätzungen variieren, abhängig von der Art der Darstellung oder Feststellung, und haben sich im Allgemeinen nach oben entwickelt, was wahrscheinlich auf eine frühere Erkennung durch den verstärkten Einsatz von CT-Scans zurückzuführen ist. In einer kürzlich durchgeführten bevölkerungsbezogenen Kohortenstudie wurde ein medianes Überleben von 29 Jahren festgestellt. Daten aus früheren, großen Fallserien zeigten, dass 38% bis 78% der Patienten 8,5 Jahre nach Beginn der Erkrankung noch am Leben waren. Die Patienten entwickeln in der Regel eine fortschreitende Behinderung des Luftstroms. In einer Kohorte von Patienten im Vereinigten Königreich, 10 Jahre nach Auftreten der Symptome, waren 55 % der 77 Patienten atemlos auf flachem Boden unterwegs und 10 % waren hausgebunden. Die durchschnittliche jährliche Abnahmerate von FEV1 und DLCO bei 275 Patienten, die in einem einzigen Lungenfunktionslabor am NHLBI untersucht wurden, betrug 75 ± 9 mL bzw. 0,69 ± 0,07 mL/min/mm Hg. In anderen Reihen aus Europa war der Rückgang der FEV1 deutlich höher und wurde auf etwa 100 bis 120 mL/Jahr geschätzt. In der MILES-Studie verloren Patienten der Placebogruppe 134 ccm/Jahr. Es gab einige Hinweise in diesen Studien, dass der Rückgang der Lungenfunktion mit dem anfänglichen DLCO, dem menopausalen Status und der hohen Baseline VEGF-D korreliert. Die Schätzungen des medianen Überlebens variieren zwischen 10 und 30 Jahren, je nachdem, ob krankenhaus- oder bevölkerungsbezogene Kohorten untersucht werden.

Epidemiologie

LAM ist fast vollständig auf Frauen beschränkt. Während bei einigen Männern mit tuberöser Sklerose von Lungenzysten berichtet wird, entwickeln nur sehr wenige dieser Männer Symptome. Die Prävalenz von LAM wird anhand von Daten aus Registern und Patientengruppen geschätzt und liegt zwischen 3,4-7,8/Millionen Frauen. Die Zahl der Neuerkrankungen liegt in den USA, Großbritannien und der Schweiz zwischen 0,23 und 0,31 Millionen Frauen pro Jahr. Die Unterschiede zwischen den Ländern und den angrenzenden Staaten in den USA deuten darauf hin, dass eine signifikante Anzahl von Frauen mit LAM entweder nicht diagnostiziert wird oder ihre Symptome auf andere Krankheiten zurückzuführen sind. Erwachsene Frauen mit tuberöser Sklerose entwickeln eher LAM als Frauen ohne tuberöse Sklerose. Kohorten von Patienten mit tuberöser Sklerose wurden mittels CT-Scanning auf LAM untersucht. In einer retrospektiven Studie an Erwachsenen mit tuberöser Sklerose zeigte CT Lungenzysten bei 42% von 95 Frauen und 13% von 91 Männern. Im Allgemeinen waren die Lungenzysten bei Frauen größer und zahlreicher als bei Männern. In einer weiteren retrospektiven Studie an Frauen mit TSC, die sich einer CT-Untersuchung unterzogen haben, um LAM nachzuweisen, hatten 25% der Frauen in den 20er Jahren Lungenzysten, während 80% der Frauen in den 40ern betroffen waren, was darauf hindeutet, dass die Entwicklung von LAM zumindest bei tuberöser Sklerose altersbedingt ist. Obwohl die Prävalenz der tuberösen Sklerose bei 1 von 6000 Geburten viel größer ist als die der LAM, sehen die meisten Lungenkliniken mehr Fälle von sporadischer als tuberöser Sklerose - LAM: wahrscheinlich aufgrund einer Kombination von niedrigen Screening-Ebenen für LAM bei tuberöser Sklerose und in vielen Fällen das Fehlen von Symptomen. Weibliches Geschlecht und tuberöse Sklerose sind die einzigen bekannten Risikofaktoren. Obgleich der Gebrauch des zusätzlichen Oestrogens nicht mit Entwicklung von LAM verbunden ist, schlug eine Studie vor, dass Gebrauch der Oestrogen-enthaltenden empfängnisverhütenden Pillen mit früherem Anfang verbunden war. Es tritt bei mehr als 30% der Frauen mit tuberöser Sklerose (TSC-LAM) auf, einem vererbbaren Syndrom, das mit Anfällen, kognitiven Beeinträchtigungen und gutartigen Tumoren in multiplem Gewebe einhergeht. Die meisten LAM-Patienten, die sich zur medizinischen Beurteilung vorstellen, haben jedoch die sporadische Form der Erkrankung (S-LAM), die nicht mit anderen Manifestationen des tuberösen Sklerosekomplexes assoziiert ist. Milde zystische Veränderungen im Einklang mit LAM wurden bei 10-15% der Männer mit TSC beschrieben, aber symptomatische LAM bei Männern ist selten. Sporadische LAM tritt ausschließlich bei Frauen auf, mit einer bisher veröffentlichten Ausnahme. Sowohl TSC-LAM als auch S-LAM sind mit Mutationen in tuberösen Sklerosegenen assoziiert.

Patientenunterstützung

Die LAM-Stiftung wurde 1995 als Basisorganisation gegründet, um Patientenvertretung und Forschungsförderung zu ermöglichen. Heute unterstützt und schult die LAM-Stiftung Frauen mit LAM und ihre Familien, engagiert Ärzte und Wissenschaftler, um mehr über die Krankheit zu erfahren, und sammelt Mittel für das weitere Studium von LAM. Es sucht sichere und wirksame Behandlungen und letztlich eine Heilung für die Lymphangioleiomyomatose. Der Hauptsitz befindet sich in Cincinnati, Ohio.

In der Populärkultur

In "Lucky Thirteen", der fünften Folge der fünften Staffel von House, wurde bei Spencer (Angela Gots) LAM diagnostiziert, obwohl es sich später um einen Fall des Sjögren-Syndroms handelte.

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