Li-Fraumeni-Syndrom

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Merkmale

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist gekennzeichnet durch ein frühes Auftreten von Krebs, eine Vielzahl von Krebsarten und die Entwicklung mehrerer Krebsarten im Laufe des Lebens.

Pathologie

LFS1: Mutationen in TP53
  • Normale Bedingungen: TP53 ist ein Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 17, das normalerweise die Kontrolle der Zellteilung und des Zellwachstums durch Einwirkung auf den normalen Zellzyklus unterstützt. TP53 wird typischerweise durch zelluläre Stressoren, wie z.B. DNA-Schäden, exprimiert und kann den Zellzyklus anhalten, um entweder bei der Reparatur reparabler DNA-Schäden zu helfen, oder kann die Apoptose einer Zelle mit irreparablen Schäden einleiten. Die Reparatur "schlechter" DNA oder die Apoptose einer Zelle verhindert die Proliferation geschädigter Zellen.
  • Mutante Bedingungen: Mutationen von TP53 können seine normale Funktion hemmen und es Zellen mit geschädigter DNA ermöglichen, sich weiter zu teilen. Wenn diese DNA-Mutationen unkontrolliert bleiben, können einige Zellen unsterblich werden und sich unkontrolliert teilen und Tumore (Krebs) bilden. Weitere Mutationen in der DNA könnten zu bösartigen Zellen führen, die in verschiedene Bereiche des Körpers wandern und dort Krebs entwickeln können. Viele Personen mit Li-Fraumeni-Syndrom haben sich als heterozygot für eine TP53-Mutation erwiesen. Neuere Studien haben gezeigt, dass 60% bis 80% der klassischen LFS-Familien nachweisbare Keimbahn-TP53-Mutationen aufweisen, von denen die Mehrzahl Missense-Mutationen in der DNA-Bindungsdomäne sind. Diese Missense-Mutationen verursachen eine Abnahme der Fähigkeit von p53, an DNA zu binden, wodurch der normale TP53-Mechanismus gehemmt wird.
  • Einzigartige brasilianische Mutation: Obwohl andere Mutationen, die zum Li-Fraumeni-Syndrom führen, außerhalb der DNA-Bindungsdomäne gefunden wurden, hat eine Mutation am Codon 337 der Tetramerisierungsdomäne von TP53 eine besonders hohe Häufigkeit gezeigt. Die Tetramerisierungsdomäne spielt eine wichtige Rolle bei der Oligomerisierung des p53-Proteins, das als Tetramer vorliegt. Diese Mutation wurde nur in brasilianischen Familien gefunden und befindet sich im Exon 10 des TP53-Gens. Die Mutation verursacht einen Aminosäurewechsel von Arginin zu Histidin am Codon 337. Bei einem pH-Wert im niedrigen bis normalen physiologischen Bereich (bis zu 7,5) bildet das mutierte Protein normale Oligomere und behält seine Suppressorfunktion bei. Bei einem hohen physiologischen pH-Wert ist p53 jedoch nicht in der Lage, sich zu einem Tetramer zu assemblieren. Diese einzigartige Eigenschaft kann dazu beitragen, dass Familien mit dieser speziellen Mutation oft eine unvollständige Penetranz aufweisen.
  • Dominante negative Mutationen: Die meisten Personen mit Li-Fraumeni-Syndrom sind heterozygot für ein mutiertes TP53-Gen, und einige p53-Mutanten können die Funktion des Wildtyp-p53 in dominant negativer Weise hemmen. Mutierte p53-Proteine sind typischerweise stabiler als Wildtyp-Proteine und können die Aktivität des Wildtyp-Proteins bei der Unterdrückung der Zellproliferation und bei der Induktion von Zellzyklus-Arrest hemmen. Da die p53-Mutante in der Lage ist, einige Wildtyp-p53-Proteine zu hemmen, sind geschädigte Zellen noch anfälliger dafür, sich zu vermehren und zu transformieren, was zu Krebs führt.
LFS2: Mutationen in CHEK2 Eine weitere Variante von Li-Fraumeni, die noch etwas umstritten ist, ist eine Mutation des CHEK2 (oder CHK2)-Gens. CHK2 ist ebenfalls ein Tumorsuppressor-Gen. CHK2 reguliert die Wirkung von p53. CHK2 wird durch ATM aktiviert, das DNA-Schäden erkennt, und auf diese Weise kann die Information über DNA-Schäden an p53 übermittelt werden, um den Zellzyklus an diesem Punkt indirekt zu stoppen, damit die DNA-Reparatur stattfinden kann oder um Apoptose (programmierter Zelltod) auszulösen. LFS-L: Familien, die nicht den Kriterien des klassischen Li-Fraumeni-Syndroms entsprechen, werden als "LFS-ähnlich" bezeichnet. LFS-ähnliche Individuen weisen im Allgemeinen keine nachweisbaren p53-Mutationen auf und neigen dazu, entweder nach dem Birch- oder dem Eeles-Kriterium diagnostiziert zu werden. Ein dritter Locus wurde auf dem langen Arm von Chromosom 1 (1q23) kartiert, aber bisher wurde noch kein Gen identifiziert. Ein weiterer Locus, der mit diesem Syndrom in Verbindung gebracht wurde, ist CDKN2A-CDKN2B.

Klinisch

Die klassischen LFS-Malignome - Sarkome, Krebserkrankungen der Brust, des Gehirns und der Nebennieren - machen etwa 80% aller Krebserkrankungen aus, die bei diesem Syndrom auftreten. Das Risiko, an einem invasiven Krebs (mit Ausnahme von Hautkrebs) zu erkranken, beträgt ~50% im Alter von 30 Jahren (1% in der Allgemeinbevölkerung) und 90% im Alter von 70 Jahren. Brustkrebs im Frühstadium macht 25% aller Krebsarten dieses Syndroms aus. Es folgen Weichteilsarkome (20%), Knochensarkome (15%) und Hirntumore - insbesondere Glioblastome - (13%). Weitere Tumoren, die bei diesem Syndrom beobachtet werden, sind Leukämie, Lymphome und Nebennierenrindenkarzinome. ~90% der Frauen mit LFS erkranken bis zum Alter von 60 Jahren an Brustkrebs; die meisten von ihnen treten vor dem Alter von 45 Jahren auf. Frauen mit diesem Syndrom haben ein fast 100%iges Lebenszeitrisiko, an Krebs zu erkranken. Bei den betroffenen Männern sind es dagegen 73%. Der Unterschied ist möglicherweise auf das viel kleinere Brustgewebe bei Männern sowie auf den erhöhten Östrogenspiegel bei Frauen zurückzuführen. Das Risiko von Sarkomen, weiblichem Brustkrebs und hämatopoetischen Malignomen ist bei Mutationsträgern mehr als 100 Mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Zu den anderen Tumoren, über die bei diesem Syndrom berichtet wurde, für die aber noch kein Zusammenhang mit diesem Syndrom nachgewiesen werden konnte, gehören Melanom, Wilm's und andere Nierentumoren, hepatazelluläres Karzinom, Gonadenkeimzell-, Pankreas-, Magen-, Aderhaut-, Darm- und Prostatakrebs. 80% der Kinder mit Nebennierenrindenkarzinom und 2%-10% der kindlichen Hirntumoren weisen p53-Mutationen auf. 2%-3% der Osteosarkome, 9% der Rhabdomyosarkome und 7%-20% der Patienten mit multiplen Primärtumoren haben p53-Mutationen. Obwohl die meisten Fälle dieses Syndroms einen frühen Krebsbeginn aufweisen, wurden auch Fälle im späteren Leben gemeldet.

Diagnose

Das Li-Fraumeni-Syndrom wird diagnostiziert, wenn die folgenden drei Kriterien erfüllt sind:
  • bei der Patientin in einem jungen Alter (unter 45 Jahren) ein Sarkom diagnostiziert wurde,
  • bei einem Verwandten ersten Grades in einem jungen Alter (unter 45) Krebs diagnostiziert wurde und
  • bei einem anderen Verwandten ersten oder zweiten Grades in jungen Jahren (unter 45 Jahren) eine Krebserkrankung oder in jedem Alter ein Sarkom diagnostiziert wurde.
Es wurden auch andere Kriterien vorgeschlagen:
  • ein Proband mit einem Krebs oder Sarkom im Kindesalter, Hirntumor oder Nebennierenrindenkarzinom, das vor dem 45.
  • ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einer typischen LFS-Malignität (Sarkom, Leukämie oder Krebs der Brust, des Gehirns oder der Nebennierenrinde), unabhängig vom Alter bei der Diagnose
und/oder
  • ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem Krebs, der vor dem Alter von 60 Jahren diagnostiziert wurde.
Es wurde ein drittes Kriterium vorgeschlagen
  • zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades mit LFS-bezogenen bösartigen Tumoren in jedem Alter.

Behandlung

Genetische Beratung und Gentests werden eingesetzt, um zu bestätigen, dass jemand diese Genmutation hat. Sobald eine solche Person identifiziert ist, werden ihr frühe und regelmässige Krebsvorsorgeuntersuchungen empfohlen, da Menschen mit Li-Fraumeni zu einem späteren Zeitpunkt wahrscheinlich eine weitere primäre Bösartigkeit entwickeln werden (57% innerhalb von 30 Jahren nach der Diagnose).

Chompret Kriterien

Für 2009 wurde eine Überarbeitung der traditionellen Chompret-Kriterien für das Screening vorgeschlagen: Ein Proband, der hat:
  • Tumor des LFS-Tumorspektrums - Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausaler Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie oder bronchoalveolärer Lungenkrebs - vor dem Alter von 46 Jahren;
und mindestens einen der folgenden Punkte:
  • mindestens ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem LFS-Tumor (ausgenommen Brustkrebs, wenn der Proband Brustkrebs hat) vor dem Alter von 56 Jahren oder mit multiplen Tumoren
  • ein Proband mit multiplen Tumoren (mit Ausnahme von multiplen Brusttumoren), von denen zwei zum LFS-Tumorspektrum gehören und von denen der erste vor dem Alter von 46 Jahren aufgetreten ist
  • ein Proband, bei dem unabhängig von der Familienanamnese ein Nebennierenrindenkarzinom oder ein Aderhautgeflechttumor diagnostiziert wurde

Empfehlungen

Zu den Empfehlungen für Personen aus Familien, die von dem Syndrom betroffen sind, gehören
  • Vermeidung einer Strahlentherapie zur Verringerung des Risikos sekundärstrahlungsinduzierter Malignome,
  • Kinder und Erwachsene werden jährlich einer umfassenden körperlichen Untersuchung unterzogen,
  • Frauen ab einem Alter von 25 Jahren einer altersspezifischen Brustkrebsüberwachung unterzogen werden und
  • Alle Patienten sollten umgehend einen Arzt konsultieren, um verbliebene Symptome und Krankheiten zu beurteilen.

Vorschläge

  • Erwachsene unterziehen sich einer Routineuntersuchung auf Darmkrebs, die nicht später als im Alter von 25 Jahren beginnt
  • Einzelpersonen unterziehen sich einer organspezifischen Überwachung auf der Grundlage des in ihrer Familie beobachteten Krebsmusters
Die prophylaktische Mastektomie zur Senkung des Brustkrebsrisikos ist eine Option.

Epidemiologie

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist relativ selten; bis 2011 wurden Fälle in mehr als 500 Familien gemeldet. Das Syndrom wurde mit einem epidemiologischen Ansatz entdeckt. Li und Fraumeni identifizierten vier Familien, in denen Geschwister oder Cousins von Rhabdomyosarkom-Patienten ein Sarkom in der Kindheit hatten, was auf ein familiäres Krebssyndrom schließen lässt. Die Identifizierung von TP53 als das von der Mutation betroffene Gen wurde mit dem gleichen Ansatz vorgeschlagen. Über die Hälfte der Krebsfälle in Li-Fraumeni-Familien waren zuvor mit inaktivierenden Mutationen des p53-Gens in Verbindung gebracht worden, und in einer primären Forschungsstudie zeigte die DNA-Sequenzierung in Proben von fünf Li-Fraumeni-Syndrom-Familien die autosomal-dominante Vererbung eines mutierten TP53-Gens.

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