Leberkrebs

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Klassifizierung

Der häufigste Leberkrebs, der etwa 75% aller primären Leberkrebserkrankungen ausmacht, ist das Leberzellkarzinom (HCC) (auch Hepatom genannt, ein Fehlbenenner, da Adenome meist gutartig sind). HCC ist ein Krebs, der von Leberzellen, den so genannten Hepatozyten, gebildet wird, die bösartig werden. Eine weitere Krebsart, die von Leberzellen gebildet wird, ist das Hepatoblastom, das speziell von unreifen Leberzellen gebildet wird. Es ist ein seltener bösartiger Tumor, der sich vor allem bei Kindern entwickelt und etwa 1% aller Krebserkrankungen bei Kindern und 79% aller primären Leberkrebserkrankungen unter 15 Jahren ausmacht. Die meisten Hepatoblastome bilden sich im rechten Lappen. Leberkrebs kann sich auch aus anderen Strukturen innerhalb der Leber wie dem Gallengang, den Blutgefäßen und den Immunzellen bilden. Krebs des Gallenganges (Cholangiokarzinom und cholangiozelluläres Zystadenokarzinom) macht etwa 6% der primären Leberkrebserkrankungen aus. Es gibt auch eine Variante des HCC, die aus HCC und Cholangiokarzinom besteht. Tumoren der Blutgefäße (Angiosarkom und Hemangioendotheliom, embryonales Sarkom und Fibrosarkom) werden aus einer Art Bindegewebe, dem sogenannten Mesenchym, gebildet. Krebserkrankungen aus dem Muskel in der Leber sind das Leiomyosarkom und das Rhabdomyosarkom. Andere weniger häufige Leberkrebsarten sind Karzinosarkome, Teratome, Dottersacktumore, Karzinoidtumore und Lymphome. Lymphome haben meist eine diffuse Infiltration in die Leber, können aber auch in seltenen Fällen eine Lebermasse bilden. Viele Krebsarten in der Leber sind keine echten Leberkrebse, sondern Krebsarten von anderen Stellen im Körper, die sich auf die Leber ausgebreitet haben (so genannte Metastasen). Häufig ist der Entstehungsort der Magen-Darm-Trakt, da die Leber in der Nähe von vielen dieser metabolisch aktiven, blutreichen Organe in der Nähe von Blutgefäßen und Lymphknoten (wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs und Karzinoidtumoren hauptsächlich des Blinddarms), aber auch von Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Nierenkrebs">Nierenkrebs, Prostatakrebs.

Anzeichen und Symptome

Da Leberkrebs ein Überbegriff für viele Krebsarten ist, hängen die Anzeichen und Symptome davon ab, welche Krebsart vorliegt. Cholangiokarzinom ist mit Schwitzen, Gelbsucht, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Lebervergrößerung verbunden. Hepatozelluläres Karzinom ist mit Bauchmasse, Bauchschmerzen, Emesis, Anämie, Rückenschmerzen, Gelbsucht, Juckreiz, Gewichtsverlust und Fieber verbunden.

Verursacht

Virusinfektion

Die Virusinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist heute weltweit die Hauptursache für Leberkrebs und macht 80% des hepatozellulären Karzinoms (HCC) aus. Die Viren verursachen HCC, weil massive Entzündungen, Fibrosen und eventuelle Zirrhosen in der Leber auftreten. HCC entsteht in der Regel nach einer Zirrhose mit einer jährlichen Inzidenz von 1,7% bei cirrhotic HCV-infizierten Personen. Etwa 5-10% der Personen, die mit HBV infiziert werden, werden zu chronischen Trägern, und etwa 30% von ihnen erwerben chronische Lebererkrankungen, die zu HCC führen können. Die HBV-Infektion ist auch mit dem Cholangiokarzinom verbunden. Die Rolle der Viren anders als HCV oder HBV im Leberkrebs ist viel weniger klar, obgleich es etwas Beweis gibt, dass Co - Infektion von HBV und von Virus der Hepatitis D die Gefahr von HCC erhöhen kann. Viele genetische und epigenetische Veränderungen bilden sich in den Leberzellen während der HCV- und HBV-Infektion, die ein wichtiger Faktor bei der Produktion der Lebertumoren ist. Die Viren induzieren bösartige Veränderungen in Zellen, indem sie die Genmethylierung verändern, die Genexpression beeinflussen und zelluläre Signaltransduktionswege fördern oder unterdrücken. Dadurch können die Viren eine programmierte Form des Zelltods (Apoptose) verhindern und die virale Replikation und Persistenz fördern. HBV und HCV induzieren auch bösartige Veränderungen, indem sie DNA-Schäden und genomische Instabilität verursachen. Dazu werden reaktive Sauerstoffspezies erzeugt, Proteine exprimiert, die die DNA-Reparaturenzymen stören, und HCV bewirkt die Aktivierung eines Mutationsenzyms.

Zirrhose

Neben der oben beschriebenen virusbedingten Zirrhose können auch andere Ursachen der Zirrhose zu HCC führen. Alkoholkonsum korreliert mit dem Risiko von HCC, und das Risiko ist bei Personen mit einer alkoholinduzierten zirrhotischen Leber weitaus größer. Es gibt einige wenige Erkrankungen, die bekanntermaßen Zirrhose verursachen und zu Krebs führen, darunter die erbliche Hämochromatose und die primäre biliäre Zirrhose.

Aflatoxin

Aflatoxinexposition kann zur Entwicklung von HCC führen. Die Aflatoxine sind eine Gruppe von Chemikalien, die von den Pilzen Aspergillus flavus (der Name kommt von A. flavus toxin) und A. parasiticus produziert werden. Die Verunreinigung der Lebensmittel durch die Pilze führt zur Aufnahme der Chemikalien, die sehr giftig für die Leber sind. Gängige Lebensmittel, die mit den Toxinen kontaminiert sind, sind Getreide, Erdnüsse und anderes Gemüse. Kontaminationen von Lebensmitteln sind in Afrika, Südostasien und China weit verbreitet. Gleichzeitige HBV-Infektion und Aflatoxin-Exposition erhöht das Risiko von Leberkrebs auf mehr als das Dreifache, das bei HBV-infizierten Personen ohne Aflatoxin-Exposition besteht. Der Mechanismus, durch den Aflatoxine Krebs verursachen, ist die genetische Mutation eines Gens, das für die Krebsprävention benötigt wird: p53.

Andere Ursachen bei Erwachsenen

  • Hochwertige dysplastische Knoten sind präkanzeröse Läsionen der Leber. Innerhalb von 2 Jahren besteht ein Krebsrisiko von 30-40%.
  • Adipositas hat sich als wichtiger Risikofaktor herausgestellt, da sie zu Steatohepatitis führen kann.
  • Diabetes erhöht das Risiko von HCC.
  • Rauchen erhöht das Risiko von HCC im Vergleich zu Nichtrauchern und früheren Rauchern.
  • Bei Menschen mit primärer sklerosierender Cholangitis besteht ein lebenslanges Risiko für ein Cholangiokarzinom von ca. 5-10%.
  • Leberegel-Infektion erhöht das Risiko eines Cholangiokarzinoms und ist der Grund dafür, dass Thailand eine besonders hohe Rate an diesem Krebs hat.

Kinder

Erhöhtes Risiko für Leberkrebs bei Kindern kann durch das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (assoziiert mit Hepatoblastom), familiäre adenomatöse Polyposis (assoziiert mit Hepatoblastom), niedriges Geburtsgewicht (assoziiert mit Hepatoblastom), progressive familiäre intrahepatische Cholestase (assoziiert mit HCC) und Trisomie 18 (assoziiert mit Hepatoblastom) verursacht werden.

Diagnose

Viele bildgebende Verfahren werden bei der Diagnose von primärem Leberkrebs eingesetzt. Für HCC sind dies die Sonographie (Ultraschall), die Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT). Bei der Darstellung der Leber mit Ultraschall hat eine Masse von mehr als 2 cm eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 95%, HCC zu sein. Die Mehrzahl der Cholangiocarcimas kommt in der Hilarregion der Leber vor und ist oft als Gallengangsobstruktion vorhanden. Bei Verdacht auf eine bösartige Obstruktion werden endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP), Ultraschall, CT, MRT und Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie (MRCP) eingesetzt. Tumormarker, Chemikalien, die manchmal im Blut von Menschen mit Krebs gefunden werden, können bei der Diagnose und Überwachung des Verlaufs von Leberkrebs hilfreich sein. Ein hoher Gehalt an Alpha-Fetoprotein (AFP) im Blut kann in vielen Fällen von HCC und intrahepatischem Cholangiokarzinom gefunden werden. Cholangiokarzinom kann mit diesen häufig verwendeten Tumormarkern nachgewiesen werden: Kohlenhydratantigen 19-9 (CA 19-9), karzinoembryonales Antigen (CEA) und Krebsantigen 125 (CA125). Diese Tumormarker finden sich bei primären Leberkrebserkrankungen, aber auch bei anderen Krebsarten und bestimmten anderen Erkrankungen.

Prävention

Die Prävention von Krebserkrankungen kann in primäre, sekundäre und tertiäre Prävention unterteilt werden. Primäre Prävention reduziert präventiv die Exposition gegenüber einem Risikofaktor für Leberkrebs. Eine der erfolgreichsten primären Leberkrebsvorsorgemaßnahmen ist die Impfung gegen Hepatitis B. Eine Impfung gegen das Hepatitis C-Virus ist derzeit nicht möglich. Andere Formen der Primärprävention zielen darauf ab, die Übertragung dieser Viren durch die Förderung sicherer Injektionspraktiken, das Screening von Blutspendeprodukten und das Screening asymptomatischer Personen mit hohem Risiko zu begrenzen. Aflatoxinexposition kann durch Interventionen nach der Ernte vermieden werden, um Schimmelpilze zu verhindern, die in Westafrika wirksam waren. Die Verringerung von Alkoholmissbrauch, Fettleibigkeit und Diabetes würde auch die Rate von Leberkrebs senken. Die Diätkontrolle bei Hämochromatose könnte das Risiko einer Eisenüberladung verringern und das Krebsrisiko senken. Die Sekundärprävention umfasst sowohl die Heilung des an der Krebsentstehung beteiligten Mittels (Karzinogenese) als auch die Prävention der Karzinogenese, wenn dies nicht möglich ist. Die Heilung von Virus-infizierten Personen ist nicht möglich, aber die Behandlung mit antiviralen Medikamenten wie Interferon kann das Risiko von Leberkrebs verringern. Chlorophyllin kann die Wirkung von Aflatoxin reduzieren. Die Tertiärprävention umfasst Behandlungen zur Verhinderung des Wiederauftretens von Leberkrebs. Dazu gehört der Einsatz von Chemotherapeutika und antiviralen Medikamenten.

Behandlung

Hepatozelluläres Karzinom

Die partielle chirurgische Resektion ist die optimale Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) bei ausreichender Leberfunktionsreserve. Ein erhöhtes Risiko für Komplikationen wie Leberversagen kann bei der Resektion von Leberzirrhose (d.h. nicht optimal funktionierender Leber) auftreten. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach der Resektion hat sich in den letzten Jahrzehnten massiv verbessert und kann nun mehr als 50% betragen. Allerdings kann die Rezidivrate nach der Resektion 70% übersteigen, sei es durch die Ausbreitung des ursprünglichen Tumors oder durch die Bildung neuer Tumore. Eine Lebertransplantation kann auch bei HCC in Betracht gezogen werden, wenn diese Form der Behandlung toleriert werden kann und der Tumor bestimmte Kriterien erfüllt (z.B. die Mailänder Kriterien). Im Allgemeinen haben Patienten, die für eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden, mehrere Leberläsionen, eine schwere zugrunde liegende Leberfunktionsstörung oder beides. Weniger als 30-40% der Personen mit HCC können operiert und transplantiert werden, da der Krebs oft erst spät erkannt wird. Auch kann HCC während der Wartezeit für Lebertransplantationen voranschreiten, was aufgrund der strengen Kriterien eine Transplantation verhindern kann. Die perkutane Ablation ist die einzige nicht-chirurgische Behandlung, die eine Heilung bieten kann. Es gibt viele Formen der perkutanen Ablation, die darin bestehen, entweder Chemikalien in die Leber zu injizieren (Ethanol oder Essigsäure) oder mittels Radiofrequenzablation, Mikrowellen, Laser oder Kryotherapie extreme Temperaturen zu erzeugen. Von diesen hat die Radiofrequenzablation einen der besten Ruf in der HCC, aber die Einschränkungen beinhalten die Unfähigkeit, Tumore in der Nähe von anderen Organen und Blutgefäßen aufgrund der Wärmeentwicklung bzw. des Kühlkörpereffekts zu behandeln. Darüber hinaus, langfristige Ergebnisse der perkutanen Ablation Verfahren für HCC wurden nicht gut untersucht. Im Allgemeinen ist die Operation die bevorzugte Behandlungsmethode, wenn möglich. Systemische Chemotherapeutika werden bei HCC nicht routinemäßig eingesetzt, obwohl die lokale Chemotherapie in einem als transarterielle Chemoembolisation bekannten Verfahren eingesetzt werden kann. Bei diesem Verfahren werden zytotoxische Medikamente wie Doxorubicin oder Cisplatin mit Lipiodol verabreicht und die die Leber versorgenden Arterien durch Gelatineschwamm oder andere Partikel blockiert. Da die meisten systemischen Medikamente keine Wirksamkeit bei der Behandlung von HCC haben, produzierte die Erforschung der molekularen Abläufe bei der Produktion von Leberkrebs Sorafenib, ein gezieltes Therapeutikum, das die Zellproliferation und das Wachstum von Blutzellen verhindert. Sorafenib erhielt im November 2007 die FDA-Zulassung für die Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms. Dieses Medikament bietet einen Überlebensvorteil für fortgeschrittene HCC. Die Strahlentherapie wird bei HCC nicht oft angewendet, da die Leber nicht strahlenverträglich ist. Obwohl es mit moderner Technologie möglich ist, den Tumor gezielt zu bestrahlen und die Dosis für den Rest der Leber zu minimieren. Doppelbehandlungen der Strahlentherapie plus Chemoembolisation, lokale Chemotherapie, systemische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie Medikamente können Vorteile gegenüber der Strahlentherapie allein zeigen.

Cholangiokarzinom

Resektion ist eine Option beim Cholangiokarzinom, aber weniger als 30% der Fälle von Cholangiokarzinom sind bei der Diagnose resektabel. Nach der Operation liegen die Rezidivraten bei bis zu 60%. Eine Lebertransplantation kann verwendet werden, wenn eine partielle Resektion nicht möglich ist und eine adjuvante Chemotherapie in einigen Fällen von Vorteil sein kann. 60% der Cholangiokarzinome bilden sich im Perihilarbereich und die photodynamische Therapie kann zur Verbesserung der Lebensqualität und Überlebenszeit in diesen inoperablen Fällen eingesetzt werden. Die photodynamische Therapie ist eine neuartige Behandlung, bei der lichtaktivierte Moleküle zur Behandlung des Tumors eingesetzt werden. Die Verbindungen werden in der Tumorregion durch Laserlicht aktiviert, wodurch giftige reaktive Sauerstoffspezies freigesetzt werden, die Tumorzellen abtöten. Systemische Chemotherapien wie Gemcitabin und Cisplatin werden manchmal bei inoperablen Fällen von Cholangiokarzinomen eingesetzt. Radiofrequenzablation, transarterielle Chemoembolisation und interne Strahlentherapie (Brachytherapie) sind vielversprechend bei der Behandlung des Cholangiokarzinoms. Die Strahlentherapie kann im adjuvanten Bereich oder zur palliativen Behandlung des Cholangiokarzinoms eingesetzt werden.

Hepatoblastom

Die Entfernung des Tumors durch chirurgische Resektion oder Lebertransplantation kann zur Behandlung des Hepatoblastoms eingesetzt werden. In einigen Fällen kann eine Operation eine Heilung bieten. Die Chemotherapie kann vor und nach der Operation und der Transplantation angewendet werden. Chemotherapie, einschließlich Cisplatin, Vincristin, Cyclophosphamid und Doxorubicin werden zur systemischen Behandlung von Hepatoblastomen eingesetzt. Von diesen Medikamenten scheint Cisplatin das wirksamste zu sein.

Epidemiologie

Weltweit führte Leberkrebs im Jahr 2010[update] zu 754.000 Todesfällen, gegenüber 460.000 im Jahr 1990, was ihn zur dritthäufigsten Todesursache nach Lungen- und Magenkrebs macht. Im Jahr 2012 stellten sie 7% der Krebsdiagnosen bei Männern dar, der fünfthäufigste diagnostizierte Krebs in diesem Jahr. Von diesen Todesfällen waren 340.000 sekundär zu Hepatitis B, 196.000 sekundär zu Hepatitis C und 150.000 sekundär zu Alkohol. HCC, die häufigste Form von Leberkrebs, weist eine auffällige geografische Verteilung auf. China hat 50% der HCC-Fälle weltweit, und mehr als 80% aller Fälle treten in Afrika südlich der Sahara oder in Ostasien aufgrund des Hepatitis-B-Virus auf. Auch das Cholangiokarzinom hat eine signifikante geografische Verbreitung, wobei Thailand aufgrund des Leberegels weltweit die höchsten Raten aufweist.

UK

Leberkrebs ist der achtzehnthäufigste Krebs im Vereinigten Königreich (etwa 4.300 Menschen wurden im Jahr 2011 mit Leberkrebs diagnostiziert), und er ist die zwölfthäufigste Todesursache (etwa 4.500 Menschen starben 2012 an dieser Krankheit).

Indien

Die Zahl der neuen Fälle von hepatozellulärem Karzinom pro Jahr in Indien liegt bei Männern bei etwa 4,1 und bei Frauen bei 1,2 pro 100.000. Sie tritt typischerweise im Alter zwischen 40 und 70 Jahren auf.

Forschung

Hepcortespenlisimut-L ist eine orale Immuntherapie, die eine klinische Phase 3-Studie für HCC durchläuft.

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