Die Hauptfolge einer gestörten Ziliarfunktion ist eine verminderte oder fehlende Schleimbeseitigung aus der Lunge und eine Anfälligkeit für chronisch-rezidivierende Atemwegsinfektionen, einschließlich Sinusitis, Bronchitis, Lungenentzündung und Mittelohrentzündung. Progressive Schädigungen des Atmungssystems sind weit verbreitet, einschließlich progressiver Bronchiektasen, die in der frühen Kindheit beginnen, und Sinuserkrankungen (die bei Erwachsenen manchmal schwerwiegend werden). Die Diagnose wird jedoch trotz der charakteristischen Anzeichen und Symptome oft schon früh im Leben versäumt. Bei Männern kann die Unbeweglichkeit der Spermien zu Unfruchtbarkeit führen, obwohl eine Empfängnis durch In-vitro-Fertilisation weiterhin möglich ist und darüber hinaus Fälle berichtet wurden, in denen sich die Spermien bewegen konnten. Studien haben auch gezeigt, dass die Fruchtbarkeit bei Frauen, die am Kartagener-Syndrom leiden, aufgrund einer Funktionsstörung der Eileiterzilien deutlich abnimmt.
Viele Betroffene sind schwerhörig und zeigen Symptome einer Mittelohrentzündung, die eine unterschiedliche Reaktion auf das Einführen von Myringotomiekanülen oder Tüllen zeigen. Einige Patienten haben einen schlechten Geruchssinn, der vermutlich mit einer hohen Schleimproduktion in den Nebenhöhlen einhergeht (obwohl andere von einer normalen - oder sogar akuten - Geruchs- und Geschmacksempfindlichkeit berichten). Der klinische Verlauf der Erkrankung ist variabel, wobei in schweren Fällen eine Lungentransplantation erforderlich ist. Die Anfälligkeit für Infektionen kann durch eine frühe Diagnose drastisch reduziert werden. Es wurde beobachtet, dass die Behandlung mit verschiedenen Brustkorb-Physiotherapie-Techniken die Inzidenz von Lungeninfektionen verringert und das Fortschreiten der Bronchiektase drastisch verlangsamt. Es wird angenommen, dass eine aggressive Behandlung der Sinuskrankheit, die im frühen Alter beginnt, die langfristige Sinusschädigung verlangsamt (obwohl dies noch nicht ausreichend dokumentiert ist). Aggressive Massnahmen zur Verbesserung der Schleimbeseitigung, zur Verhinderung von Atemwegsinfektionen und zur Behandlung bakterieller Superinfektionen wurden beobachtet, um das Fortschreiten der Lungenkrankheit zu verlangsamen. Obwohl die tatsächliche Inzidenz der Krankheit unbekannt ist, wird sie auf 1 zu 32.000 geschätzt, obwohl die tatsächliche Inzidenz möglicherweise 1 zu 15.000 beträgt.
Genetik
Die PCD ist eine genetisch heterogene Erkrankung, die die beweglichen Flimmerhärchen betrifft, die aus etwa 250 Proteinen bestehen. Etwa 90% der Personen mit PCD haben ultrastrukturelle Defekte, die Protein(e) in den äußeren und/oder inneren Dynein-Armen betreffen, die den Flimmerhärchen ihre Beweglichkeit verleihen, wobei etwa 38% dieser Defekte durch Mutationen in zwei Genen, DNAI1 und DNAH5, verursacht werden, die beide für Proteine kodieren, die im äußeren Dynein-Arm der Flimmerhärchen vorkommen.
Es gibt internationale Bestrebungen, Gene zu identifizieren, die für Proteine des inneren Dynein-Arms oder für Proteine anderer mit der PCD assoziierter Ziliarstrukturen (radiale Speichen, zentraler Apparat usw.) kodieren. Die Rolle von DNAH5 bei Heterotaxie-Syndromen und Links-Rechts-Asymmetrie wird ebenfalls untersucht.
Geben Sie ein.
OMIM
Gen
Ort
CILD1
244400
DNAI1
9p21-p13
CILD2
606763
?
19q13,3-qter
CILD3
608644
DNAH5
5p
CILD4
608646
?
15q13
CILD5
608647
?
16p12
CILD6
610852
TXNDC3
7p14-p13
CILD7
611884
DNAH11
7p21
CILD8
612274
?
15q24-q25
CILD9
612444
DNAI2
17q25
CILD10
612518
KTU
14q21.3
CILD11
612649
RSPH4A
6q22
CILD12
612650
RSPH9
6p21
CILD13
613190
LRRC50
16q24.1
Pathophysiologie
Dieser Zustand wird genetisch vererbt. Strukturen, aus denen die Flimmerhärchen bestehen, wie z.B. innere und/oder äußere Dynein-Arme, Zentralapparat, Radialspeichen usw. fehlen oder sind dysfunktional, so dass die Axonemstruktur nicht beweglich ist. Axoneme sind die länglichen Strukturen, aus denen Flimmerhärchen und Geißeln bestehen. Zusätzlich kann es chemische Defekte geben, die die Funktion der Zilien bei Vorhandensein einer adäquaten Struktur stören. Unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache beginnt die Dysfunktion der Flimmerhärchen während der embryologischen Entwicklungsphase und wirkt sich auf diese aus.
Spezialisierte Monocilien sind der Kern dieses Problems. Ihnen fehlen die zentral-paarigen Mikrotubuli der normalen beweglichen Zilien, so dass sie sich im Uhrzeigersinn drehen, anstatt zu schlagen; im primitiven Knoten am vorderen Ende des primitiven Streifens im Embryo sind diese nach hinten gewinkelt, so dass sie eher eine D-Form als einen Kreis vorgeben. Es hat sich gezeigt, dass dies bei Maus- und Kükenembryonen einen Nettofluss nach links erzeugt, der das Protein nach links streicht und eine normale asymmetrische Entwicklung auslöst.
Bei einigen Personen mit PCD führen jedoch Mutationen, von denen angenommen wird, dass sie im Gen für das Schlüsselstrukturprotein Dynein links-rechts(lrd) liegen, zu Monocilien, die nicht rotieren. Es wird also kein Fluss im Knoten erzeugt, Shh bewegt sich willkürlich in ihm, und 50% der Betroffenen entwickeln einen Situs inversus, der mit oder ohne Dextrokardie auftreten kann, wobei die Lateralität der inneren Organe das Spiegelbild des Normalen ist. Die Betroffenen haben daher das Kartagener-Syndrom. Dies ist bei einigen PCD-bedingten genetischen Mutationen nicht der Fall: Mindestens 6% der PCD-Population leiden an einem Zustand, der als Situs ambiguus oder Heterotaxie bezeichnet wird, bei dem die Organplatzierung oder -entwicklung weder typisch (Situs solitus) noch völlig umgekehrt (Situs inversus totalis) ist, sondern eine Mischform aus beidem darstellt. Milzanomalien wie Polysplenie, Asplenie und komplexe angeborene Herzfehler kommen häufiger bei Personen mit Situs ambiguus und PCD vor, wie bei allen Personen mit Situs ambiguus.
Die genetischen Kräfte, die das Versagen von Knotenmonocilien und Situsfragen miteinander verbinden, und die Beziehung dieser Kräfte zur PCD sind Gegenstand intensiven Forschungsinteresses. Gegenwärtig gibt es zahlreiche Hypothesen - einige, wie die obige, sind allgemein anerkannt. Das Wissen auf diesem Gebiet nimmt jedoch ständig zu.
Beziehung zu anderen seltenen genetischen Störungen
Neuere Erkenntnisse in der genetischen Forschung legen nahe, dass eine große Anzahl genetischer Störungen, sowohl genetische Syndrome als auch genetische Krankheiten, die in der medizinischen Literatur bisher nicht als verwandt identifiziert wurden, tatsächlich in hohem Maße mit der genetischen Grundursache der sehr unterschiedlichen, phänotypisch beobachteten Störungen zusammenhängen könnten. Die PCD ist also eine Ziliopathie. Weitere bekannte Ziliopathien sind das Bardet-Biedl-Syndrom, polyzystische Nieren- und Lebererkrankungen, Nephronophthese, Alstrom-Syndrom, Meckel-Gruber-Syndrom und einige Formen der Netzhautdegeneration.
Diagnose
Es wurden mehrere diagnostische Tests für diesen Zustand vorgeschlagen. Dazu gehören nasale Stickstoffmonoxidwerte, Lichtmikroskopie von Biopsien zur Bestimmung des Ziliarschlagmusters und der Frequenz sowie eine elektronenmikroskopische Untersuchung der Dynein-Arme. Es wurden auch genetische Tests vorgeschlagen, aber dies ist schwierig, da mehrere Gene beteiligt sind.
Klassifizierung
In Verbindung mit der Kombination von Situs inversus (Umkehrung der inneren Organe), chronischer Sinusitis und Bronchiektasie wird es als Kartagener-Syndrom bezeichnet (nur 50% der primären ziliären Dyskinesien beinhalten Situs inversus).
Behandlung
Es gibt keine standardisierten wirksamen Behandlungsstrategien für die Erkrankung. Es kann sich eine schwere tödliche Ateminsuffizienz entwickeln; eine Langzeitbehandlung mit Makroliden wie Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin wurde in Japan zur Behandlung der primären ziliären Dyskinesie empirisch angewandt, obwohl sie aufgrund der Wirkung der Medikamente umstritten ist.
Prognose
In einem Bericht aus dem Jahr 1998 wurde festgestellt, dass die Lebenserwartung in der Regel normal ist, dass es jedoch gelegentlich zu Todesfällen bei Neugeborenen aufgrund von PCD gekommen ist. In einer 2016 durchgeführten Längsschnittstudie wurden 151 Erwachsene mit PCD über einen Median von 7 Jahren beobachtet. Innerhalb dieser Spanne starben 7 Personen mit einem Medianalter von 65 Jahren.
Geschichte
Die klassische Symptomkombination im Zusammenhang mit der PCD wurde erstmals 1904 von A. K. Zivert beschrieben, während Kartagener 1933 seinen ersten Bericht zu diesem Thema veröffentlichte.
