Normalerweise ist es schwierig, einen Fall von Kallmann-Syndrom (KS)/hypogonadotropem Hypogonadismus (HH) von einer einfachen konstitutionellen Verzögerung der Pubertät zu unterscheiden. Wenn die Pubertät jedoch weder im Alter von 14 (Mädchen) noch von 15 (Jungen) Jahren begonnen hat und eines oder mehrere der unten erwähnten nicht-reproduktiven Merkmale vorhanden sind, könnte eine Überweisung an einen Reproduktionsendokrinologen ratsam sein.
Die Merkmale von KS und anderen Formen von HH können in zwei verschiedene Kategorien unterteilt werden: "reproduktiv" und "nicht-reproduktiv".
Reproduktive Eigenschaften
Fehlender Beginn oder vollständiger Abschluss der Pubertät unabhängig vom Geschlecht.
Fehlende Hodenentwicklung bei Männern (Größe < 4 ml, wobei der Normalbereich zwischen 12 und 25 ml liegt).
Primäre Amenorrhoe (Ausbleiben des Menstruationsbeginns).
Schlecht definierte sekundäre Geschlechtsmerkmale unabhängig vom Geschlecht.
Totales Fehlen des Geruchssinns (Anosmie) oder deutlich reduzierter Geruchssinn (Hyposmie). Dies ist das kennzeichnende Merkmal des Kallmann-Syndroms; es tritt bei anderen Fällen von HH nicht auf. Ungefähr 50% der HH-Fälle treten mit Anosmie auf und können als Kallmann-Syndrom bezeichnet werden.
Gaumenspalte, Hasenscharte oder andere kranio-faziale Defekte der Mittellinie.
Die genaue genetische Beschaffenheit jedes einzelnen Falles von KS / HH wird bestimmen, welche, wenn überhaupt, der nicht-reproduktiven Merkmale auftreten werden. Auch der Schweregrad der Symptome wird von Fall zu Fall unterschiedlich sein. Selbst Familienmitglieder werden nicht den gleichen Umfang oder Schweregrad der Symptome aufweisen.
KS / HH tritt am häufigsten von Geburt an auf, aber erwachsene Ausprägungen des Krankheitsbeginns finden sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse) funktioniert bei der Geburt und bis weit in das Erwachsenenleben hinein normal und führt zu einer normalen Pubertät und einer normalen Fortpflanzungsfunktion. Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse versagt dann entweder vollständig oder ist auf ein sehr niedriges Niveau der GnRH-Freisetzung reduziert, im Erwachsenenalter ohne offensichtliche Ursache wie z.B. ein Hypophysentumor. Dies führt zu einem Absinken des Testosteron- oder Östrogenspiegels und zu Unfruchtbarkeit.
Eine funktionelle hypothalamische Amenorrhoe wird bei Frauen beobachtet, wenn die HPG-Achse als Reaktion auf physischen oder psychischen Stress oder Unterernährung unterdrückt wird. Sie ist mit der Entfernung des Stressors reversibel.
Einige Fälle von KS / HH scheinen sich im Laufe des Erwachsenenlebens umzukehren, wenn die HPG-Achse ihre normale Funktion wieder aufnimmt und die GnRH-, LH- und FSH-Werte auf normale Werte zurückkehren. Dies tritt bei schätzungsweise 10 bis 22% der Menschen auf, wobei es sich in erster Linie um normosmische CHH-Fälle und nicht um KS-Fälle handelt und nur bei Menschen auftritt, die sich einer Form von Testosteronersatztherapie unterzogen haben. Normalerweise wird es nur dann entdeckt, wenn sich das Hodenvolumen bei alleiniger Testosteronbehandlung erhöht und der Testosteronspiegel nach Absetzen der Behandlung wieder normal wird. Diese Art von KS / HH tritt selten in Fällen auf, in denen Männer eine Vorgeschichte mit nicht herabgestiegenen Hoden haben.
Betroffene Personen mit KS und anderen Formen von HH werden fast ausnahmslos mit normaler sexueller Differenzierung geboren, d.h. sie sind körperlich männlich oder weiblich. Dies ist auf das humane Choriongonadotropin (hCG) zurückzuführen, das von der Plazenta etwa in der 12. bis 20. Schwangerschaftswoche produziert wird und normalerweise nicht von KS oder CHH betroffen ist.
Menschen mit KS / HH fehlt der Anstieg von GnRH, LH und FSH, der normalerweise zwischen der Geburt und dem sechsten Lebensmonat auftritt. Dieser Anstieg ist besonders wichtig bei Säuglingen, da er beim Abstieg der Hoden in den Hodensack hilft. Der Anstieg von GnRH/LH/FSH bei Kindern, die nicht an KS/HH erkrankt sind, führt zu nachweisbaren Testosteronspiegeln bei Jungen und Östrogen- und Progesteronspiegeln bei Mädchen. Das Ausbleiben dieses Anstiegs kann manchmal als diagnostisches Mittel eingesetzt werden, wenn bei einem neugeborenen Jungen der Verdacht auf KS / HH besteht, aber bei Mädchen normalerweise nicht deutlich genug für die Diagnose ist.
Osteoporose
Eine mögliche Nebenwirkung von KS/CHH ist das erhöhte Risiko, eine sekundäre Osteoporose oder Osteopenie zu entwickeln. Östrogen (Frauen) oder Testosteron (Männer) ist für die Aufrechterhaltung der Knochendichte unerlässlich. Ein Mangel an Testosteron oder Östrogen kann die Geschwindigkeit der Knochenresorption erhöhen und gleichzeitig die Geschwindigkeit der Knochenbildung verlangsamen. Insgesamt kann dies zu geschwächten, brüchigen Knochen führen, die eine höhere Neigung zu Brüchen aufweisen.
Selbst eine kurze Zeit mit niedrigem Östrogen- oder Testosteronspiegel, wie in Fällen einer verzögerten Diagnose von KS/CHH, kann zu einem erhöhten Osteoporoserisiko führen, aber es sind auch andere Risikofaktoren, wie z.B. Rauchen, beteiligt, so dass das Risiko, eine Osteoporose zu entwickeln, von Person zu Person unterschiedlich ist. Zur Überwachung der Knochenmineraldichte werden Knochendichte-Scans empfohlen.
Der Knochendichte-Scan wird als Dual-Energie-Röntgenabsorptiometrie-Scan (DEXA- oder DXA-Scan) bezeichnet. Es handelt sich um einen einfachen Test, der in weniger als 15 Minuten durchgeführt werden kann. Dabei wird eine spezielle Röntgenaufnahme der Wirbelsäule und der Hüften gemacht, die Knochenmineraldichte gemessen und das Ergebnis mit dem Durchschnittswert eines jungen gesunden Erwachsenen aus der Allgemeinbevölkerung verglichen.
Ein ausreichender Kalziumspiegel und wahrscheinlich noch wichtiger der Vitamin-D-Spiegel sind für eine gesunde Knochendichte unerlässlich. Bei einigen Menschen mit KS/CHH werden die Werte überprüft und möglicherweise zusätzliche Vitamin-D-Tabletten oder Injektionen verschrieben, um eine Verschlechterung des Zustands zu verhindern. Die Rolle von Vitamin D für den allgemeinen Gesundheitszustand wird derzeit genau untersucht, wobei einige Forscher behaupten, dass Vitamin-D-Mangel in vielen Bevölkerungsgruppen weit verbreitet ist und mit anderen Krankheitszuständen in Verbindung gebracht werden kann.
Einigen Menschen mit schwerer Osteoporose könnten zusätzlich zu einer Hormonersatztherapie Bisphosphonate zur Erhaltung der Knochenmasse verschrieben werden.
Genetik
Bisher sind mindestens 25 verschiedene Gene daran beteiligt, das Kallmann-Syndrom oder andere Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus durch eine Störung in der Produktion oder Aktivität von GnRH zu verursachen (37). Diese beteiligten Gene decken alle Formen der Vererbung ab, und es hat sich gezeigt, dass kein einziger Gendefekt für alle Fälle gleich ist, was Gentests und die Vorhersage der Vererbung erschwert.
Die Zahl der Gene, von denen bekannt ist, dass sie Fälle von KS / CHH verursachen, nimmt immer noch zu. Darüber hinaus wird angenommen, dass einige Fälle von KS / CHH durch zwei verschiedene Gendefekte verursacht werden, die gleichzeitig auftreten.
Einzelne Gendefekte können mit spezifischen Symptomen assoziiert sein, die bei der Identifizierung der zu testenden Gene helfen können. Zwischen 35-45% der Fälle von KS / CHH haben eine unbekannte genetische Ursache.
Der ANOS1-Gendefekt (früher bekannt als KAL-1) wurde als erster entdeckt und am häufigsten auf ihn getestet. Er verursacht die x-chromosomale Form des Kallmann-Syndroms und ist mit den zusätzlichen Symptomen der Anosmie, der bimanuellen Synkinese und der Nierenagenesie verbunden. Es wird angenommen, dass dieser Defekt für zwischen 5 und 10% aller Fälle des Kallmann-Syndroms / CHH verantwortlich ist.
Pathophysiologie
Die zugrundeliegende Ursache des Kallmann-Syndroms oder anderer Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus ist ein Versagen bei der korrekten Wirkung des Hypothalamushormons GnRH. Dieses Versagen der GnRH-Aktivität kann entweder auf das Fehlen der GnRH-freisetzenden Neuronen im Hypothalamus zurückzuführen sein oder auf die Unfähigkeit des Hypothalamus, GnRH in der richtigen pulsierenden Weise freizusetzen, um die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse zu gewährleisten. HH kann als isolierte Erkrankung auftreten, bei der nur die LH- und FSH-Produktion beeinträchtigt ist, oder es kann bei kombinierten Hypophysenmangelzuständen auftreten.
Der Begriff isolierter GnRH-Mangel (IGD) wird zunehmend zur Beschreibung dieser Gruppe von Erkrankungen verwendet, da er die Hauptursache dieser Zustände hervorhebt und sie von anderen Erkrankungen wie dem Klinefelter-Syndrom oder dem Turner-Syndrom unterscheidet, die einige ähnliche Symptome aufweisen, aber eine völlig andere Ätiologie haben. Der Begriff Hypogonadismus beschreibt ein niedriges Niveau an zirkulierenden Sexualhormonen; Testosteron bei Männern und Östrogen und Progesteron bei Frauen. Hypogonadismus kann durch eine Reihe verschiedener Mechanismen auftreten. Die Verwendung des Begriffs hypogonadotropisch bezieht sich auf die Tatsache, dass der bei HH festgestellte Hypogonadismus durch eine Störung in der Produktion der Gonadotropinhormone verursacht wird, die normalerweise von der vorderen Hirnanhangdrüse, dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem follikelstimulierenden Hormon (FSH), freigesetzt werden.
In den ersten 10 Wochen der normalen Embryonalentwicklung wandern die GnRH-freisetzenden Neuronen von ihrer ursprünglichen Quelle in der Nasenregion ab und landen im Hypothalamus. Diese Neuronen haben ihren Ursprung in einem Bereich des sich entwickelnden Kopfes, dem so genannten Riech-Placode, der zur Nase führt; sie wandern dann zusammen mit den Fasern der Riechnerven durch die kribriforme Platte in das rostrale Vorderhirn. Von dort wandern sie zu dem, was der Hypothalamus werden wird. Jegliche Probleme bei der Entwicklung der Riechnervenfasern verhindern das Fortschreiten der GnRH-freisetzenden Nervenzellen in Richtung Gehirn.
Diagnose
Die Diagnose ist oft eine Ausgrenzung, die bei der Aufarbeitung einer verzögerten Pubertät festgestellt wird.
Eine der größten Herausforderungen bei der Diagnose von KS und anderen Formen von CHH ist die Fähigkeit, zwischen einer normalen konstitutionellen Verzögerung der Pubertät und einem Fall von KS / CHH zu unterscheiden.
Eine postnatale Diagnose von KS / CHH vor dem Alter von 6 Monaten ist manchmal möglich. Der normale postnatale Hormonschub von Gonadotropinen zusammen mit Testosteron oder Östrogen fehlt bei Säuglingen mit KS / CHH. Dieser Mangel an nachweisbaren Hormonen im Blut kann vor allem bei männlichen Säuglingen als diagnostischer Indikator verwendet werden.
Bei Frauen wird die Diagnose manchmal weiter verzögert, da andere Ursachen der Amenorrhoe normalerweise zuerst untersucht werden müssen, bevor ein Fall von KS/CHH in Betracht gezogen wird.
Bei Männern kann die Verwendung altersgerechter Testosteronspiegel helfen, zwischen einem Fall von KS/CHH und einem Fall von verzögerter Pubertät zu unterscheiden. Wenn keine Pubertät erkennbar ist, insbesondere keine Hodenentwicklung, kann eine Überprüfung durch einen Reproduktionsendokrinologen angebracht sein. Wenn im Alter von 16 Jahren noch keine Pubertät erkennbar ist, sollte die Person zur endokrinologischen Untersuchung überwiesen werden.
Die Diagnose von KS / CHH normal umfasst eine Reihe von klinischen, biochemischen und radiologischen Tests, um andere Erkrankungen auszuschließen, die ähnliche Symptome verursachen können.
Klinische Tests
Vergleich der Höhe mit Standardwachstumstabellen.
Bestimmung des Tanner-Stadiums der sexuellen Entwicklung. (Männer mit KS / CHH befinden sich normalerweise im Stadium I oder II mit Genitalien, Frauen im Stadium I mit Brustentwicklung und sowohl Männer als auch Frauen im Stadium III mit Schamhaarentwicklung).
Kontrolle auf Mikropenis und nicht herabgestiegene Hoden (Kryptorchismus) bei Männern.
Messung des Hodenvolumens.
Kontrolle auf Brustentwicklung und Alter bei der Menarche bei Frauen.
Überprüfung des Geruchssinns mit Hilfe eines Geruchsstoffpanels oder des Geruchsidentifikationstests der University of Pennsylvania (UPSIT)
Prüfung auf Hörschäden.
Prüfung auf fehlende Zähne oder Vorhandensein einer Lippen- und/oder Gaumenspalte.
Prüfung auf Pigmentierung von Haut und Haar.
Prüfung auf Spiegelbewegungen der Hände oder Anzeichen einer Verzögerung der neurologischen Entwicklung.
Labortests
Hormonelle Tests am frühen Morgen, einschließlich FSH, LH, Testosteron, Östrogen und Prolaktin.
GnRH und / oder hCG-Stimulationstest zur Bestimmung der Aktivität von Hypothalamus und Hypophyse.
Sperma-Test
Leberfunktions-, Nierenfunktions- und Entzündungsmarker-Tests.
Karyotyp zur Prüfung auf chromosomale Abnormalitäten.
Medizinische Bildgebung
Durchführen einer Röntgenaufnahme des Handgelenks zur Bestimmung des Knochenalters.
Gehirn-MRT, um strukturelle Anomalien im Hypothalamus oder in der Hypophyse auszuschließen und das Vorhandensein von Riechkolben zu überprüfen.
Ultraschall der Nieren, um eine einseitige Nierenagenesie auszuschliessen.
Knochendichtemessung (DXA) zur Überprüfung auf Osteoporose oder Osteopenie.
Behandlung
Sowohl bei Männern als auch bei Frauen ist das anfängliche Ziel der Behandlung die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale, die normalerweise in der Pubertät auftreten. Sobald dies erreicht ist, ist sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine kontinuierliche Hormonersatztherapie erforderlich, um die sexuelle Funktion, die Knochengesundheit, die Libido und das allgemeine Wohlbefinden zu erhalten. Bei Männern ist eine Testosteronersatztherapie zur Erhaltung der normalen Muskelmasse erforderlich.
Bei männlichen Säuglingen mit Verdacht auf KS / CHH ist manchmal eine frühzeitige Behandlung erforderlich, um nicht herabgestiegene Hoden und Mikropenis, falls vorhanden, durch die Anwendung oder Operation oder eine Gonadotropin- oder DHT-Behandlung zu korrigieren. Frauen mit KS / CHH benötigen normalerweise keine Behandlung vor dem Alter der Adoleszenz. Gegenwärtig gibt es keine Behandlungen für den fehlenden Geruchssinn, die Spiegelbewegung der Hände oder das Fehlen einer Niere.
Die Behandlung von Männern und Frauen mit KS / CHH besteht in der Regel aus einer von drei Optionen, die sowohl für eine Hormonersatztherapie als auch für eine Fruchtbarkeitsbehandlung eingesetzt werden können.
Sexualhormonersatz (Testosteron oder Östrogen & Progesteron).
Gonadotropintherapie (Medikamente, die die Aktivität von FSH und LH replizieren).
Pulsierende GnRH-Therapie.
Hormonersatztherapie
Die Behandlungsmethode und -dosis variieren je nach behandeltem Individuum. Bei jüngeren Patienten wird die Erstbehandlung normalerweise mit niedrigeren Dosen durchgeführt, um die sekundären Geschlechtsmerkmale zu entwickeln, bevor die Dosen für Erwachsene erreicht werden.
Bei Männern mit KS / CHH umfassen die Arten der Testosteronabgabe tägliche Pflaster, tägliche Gelanwendung, tägliche Kapseln, subkutane oder intramuskuläre Injektionen oder sechsmonatige Implantate. Es werden verschiedene Testosteronformulierungen verwendet, um sicherzustellen, dass sowohl die anabole als auch die androgene Wirkung von Testosteron erreicht wird. Es wurden nasale Testosteronabgabemethoden entwickelt, deren Einsatz bei der Behandlung von KS / CHH jedoch noch nicht formell evaluiert wurde.
Eine Gonadotropintherapie in Form von Injektionen von humanem Choriongonadotropin (hCG) mit oder ohne Verwendung von FSH kann auch bei männlichen Patienten eingesetzt werden, um die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale bei gleichzeitiger möglicher Fertilitätsinduktion zu induzieren.
Bei Frauen beinhaltet der Hormonersatz die Verwendung von Östrogen und Progesteron. Bei Frauen wird zunächst nur Östrogen in Tabletten- oder Gelform verwendet, um die Brustentwicklung zu maximieren, bevor eine Kombination von Östrogen und Progesteron eingesetzt wird. Zyklisches Progesteron ist normalerweise erforderlich, um das Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) gesund zu erhalten.
Bei Männern erfordert die Überwachung der Behandlung normalerweise die Messung von Serum-Testosteron, Inhibin B, Hämatokrit und Prostata-spezifischem Antigen (PSA). Wenn Injektionen verwendet werden, werden Trogmengen genommen, um sicherzustellen, dass während des gesamten Injektionszyklus ein angemessener Testosteronspiegel erreicht wird.
Bei Frauen besteht die Überwachung normalerweise aus der Messung von Östrogen, FSH, LH, Inhibin B und Anti-Müllerian-Hormon (AMH).
Eine Standard-Hormonersatztherapie führt normalerweise weder bei Männern noch bei Frauen zu Fertilität, und bei Männern findet kein Hodenwachstum statt. Eine frühzeitige Behandlung im Jugendalter kann das psychische Wohlbefinden von Menschen mit KS / CHH verbessern.
Fruchtbarkeitsbehandlungen
Die Gonadotropintherapie kann sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten eingesetzt werden, um bei einigen Menschen Fruchtbarkeit zu erreichen.
Die pulsierende GnRH-Therapie kann auch zur Herbeiführung von Fertilität eingesetzt werden, insbesondere bei Frauen, aber ihr Einsatz ist auf einige wenige spezialisierte Behandlungszentren beschränkt.
Bei Männern mit KS / CHH ist die Unfruchtbarkeit in erster Linie auf die mangelnde Spermienproduktion in den Hoden zurückzuführen. Die Spermienproduktion kann entweder durch die Verwendung von GnRH, das über eine Mikro-Infusionspumpe verabreicht wird, oder durch die Verwendung von Gonadotropin-Injektionen (hCG, FSH, hMG) erreicht werden. Die Zeit, die benötigt wird, um eine ausreichende Spermienproduktion für eine natürliche Empfängnis zu erreichen, ist von Person zu Person unterschiedlich. Wenn die Hoden vor der Behandlung sehr klein sind und es in der Vorgeschichte eine Reihe von nicht abgesunkenen Hoden gegeben hat, kann es länger dauern, bis eine ausreichende Spermienproduktion erreicht wird. In diesen Fällen kann eine assistierte Reproduktionstechnologie wie die Gewinnung von Spermien mittels testikulärer Spermienextraktion (TESE) und/oder intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) erforderlich sein.
Bei Frauen mit KS / CHH ist die Unfruchtbarkeit in erster Linie auf die mangelnde Reifung der Eizellen in den Eierstöcken zurückzuführen. Die Ovulationsinduktion kann entweder mit einer pulsatilen GnRH-Therapie oder alternativ mit Gonadotropin-Injektionen (hCG, FSH, hMG) erreicht werden, die in festgelegten Abständen verabreicht werden, um die Reifung und Freisetzung der Eizelle auszulösen und so eine natürliche Empfängnis zu ermöglichen.
Prognose
In 10% bis 22% der Fälle wurde über eine Umkehrung der Symptome berichtet.
Eine Umkehrung der Symptome wurde sowohl bei KS als auch bei normosmischem CHH beobachtet, scheint jedoch bei KS (bei der auch der Geruchssinn betroffen ist) weniger häufig aufzutreten. Die Umkehrung ist nicht immer dauerhaft, und die genauen genetischen Ursachen sind noch nicht vollständig geklärt.
Epidemiologie
Die Epidemiologie der Kallmannschen Krankheit ist nicht gut verstanden. Einzelne Studien umfassen einen Bericht aus dem Jahr 1986, in dem medizinische Aufzeichnungen in der sardischen Armee überprüft wurden und eine Prävalenz von 1 von 86.000 Männern festgestellt wurde, sowie einen Bericht aus Finnland aus dem Jahr 2011, in dem eine Prävalenz von 1:30.000 bei Männern und 1:125.000 bei Frauen festgestellt wurde.
Sie tritt bei Männern etwa 4-mal häufiger auf als bei Frauen. In familiären Fällen tritt sie bei Männern jedoch nur 2,5-mal häufiger auf.
Geschichte
Das Kallmann-Syndrom wurde erstmals namentlich in einer 1944 veröffentlichten Arbeit des deutsch-amerikanischen Genetikers Franz Josef Kallmann beschrieben. Der Zusammenhang zwischen Anosmie und Hypogonadismus war bereits 1856 von dem spanischen Arzt Aureliano Maestre de San Juan festgestellt worden. In den 1950er Jahren berichteten De Morsier und Gauthier über das teilweise oder vollständige Fehlen des Riechkolbens in den Gehirnen von Männern mit Hypogonadismus.
Terminologie
Die Terminologie, die bei der Beschreibung von Fällen von HH verwendet wird, kann unterschiedlich sein; andere Begriffe, die zur Beschreibung der Erkrankung verwendet werden, umfassen
Kisspeptin ist ein Protein, das die Freisetzung von GnRH aus dem Hypothalamus reguliert, das wiederum die Freisetzung von LH und in geringerem Maße auch von FSH aus der vorderen Hirnanhangsdrüse reguliert. Es ist bekannt, dass Kisspeptin und sein assoziierter Rezeptor KISS1R an der Regulation der Pubertät beteiligt sind. Studien haben gezeigt, dass Kisspeptin in bestimmten Fällen bei der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen wie dem Kallmann-Syndrom und CHH eingesetzt werden kann.
