Das Japanische Enzephalitis-Virus (JEV) hat eine Inkubationszeit von 2 bis 15 Tagen, und die überwiegende Mehrheit der Infektionen verläuft asymptomatisch: nur 1 von 250 Infektionen entwickelt sich zu einer Enzephalitis.
Schwere Strenge kann den Ausbruch dieser Krankheit beim Menschen kennzeichnen. Fieber, Kopfschmerzen und Unwohlsein sind weitere unspezifische Symptome dieser Krankheit, die über einen Zeitraum von 1 bis 6 Tagen anhalten können. Anzeichen, die sich während des akuten enzephalitischen Stadiums entwickeln, sind Nackensteifigkeit, Kachexie, Hemiparese, Konvulsionen und eine erhöhte Körpertemperatur zwischen 38-41°C (100.4-105.8°F). In der Regel entwickelt sich eine mentale Retardierung.
Die Mortalität dieser Erkrankung variiert, ist aber im Allgemeinen bei Kindern wesentlich höher. Es wurde eine transplazentare Ausbreitung festgestellt. Lebenslange neurologische Defekte wie Taubheit, emotionale Labilität und Hemiparese können bei Personen mit Beteiligung des Zentralnervensystems auftreten. In bekannten Fällen können auch Übelkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen und manchmal Schwellungen der Hoden auftreten.
Es hat sich gezeigt, dass eine erhöhte Mikrogliaaktivierung nach einer Infektion mit Japanischer Enzephalitis das Ergebnis der viralen Pathogenese beeinflusst. Mikroglia sind die residenten Immunzellen des Zentralnervensystems (ZNS) und spielen eine entscheidende Rolle bei der Abwehr des Wirts gegen eindringende Mikroorganismen. Aktivierte Mikroglia sezernieren Zytokine, wie Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), die toxische Wirkungen im Gehirn verursachen können. Zusätzlich werden andere lösliche Faktoren wie Neurotoxine, exzitatorische Neurotransmitter, Prostaglandin, reaktiver Sauerstoff und Stickstoffspezies durch aktivierte Mikroglia sezerniert.
In einem Mausmodell der JE wurde festgestellt, dass im Hippocampus und im Striatum die Anzahl der aktivierten Mikroglia mehr als irgendwo sonst im Gehirn war, dicht gefolgt von derjenigen im Thalamus. Im Kortex war die Anzahl der aktivierten Mikroglia im Vergleich zu anderen Hirnregionen der Maus signifikant geringer. Eine allgemeine Induktion einer differentiellen Expression von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen aus verschiedenen Hirnregionen während einer progressiven Infektion mit Japanischer Enzephalitis wurde ebenfalls beobachtet.
Obwohl der Nettoeffekt der proinflammatorischen Mediatoren darin besteht, infektiöse Organismen und infizierte Zellen abzutöten sowie die Produktion von Molekülen zu stimulieren, die die zunehmende Reaktion auf die Schädigung verstärken, ist es auch offensichtlich, dass in einem nicht regenerierenden Organ wie dem Gehirn eine dysregulierte angeborene Immunantwort schädlich wäre. Bei JE scheint die enge Regulation der Mikrogliaaktivierung gestört zu sein, was zu einer autotoxischen Schleife der Mikrogliaaktivierung führt, die möglicherweise zu einer Schädigung der Nervenzellen durch Umstehende führt. Bei Tieren umfassen die wichtigsten Anzeichen Unfruchtbarkeit und Aborte bei Schweinen, neurologische Erkrankungen bei Pferden und systemische Anzeichen wie Fieber, Lethargie und Anorexie.
Ursache
Es handelt sich um eine Krankheit, die durch das von Mücken übertragene Japanische Enzephalitis-Virus (JEV) verursacht wird.
Virologie
Japanische Enzephalitis
Virus-Klassifizierung
Gruppe:
Gruppe IV ((+)ssRNA)
Familie:
Flaviviridae
Gattung:
Flavivirus
Art:
Japanische Enzephalitis-Virus
JEV ist ein Virus aus der Familie der Flaviviridae, Teil des Serokomplexes der Japanischen Enzephalitis, der aus 9 genetisch und antigenetisch verwandten Viren besteht, von denen einige bei Pferden besonders schwerwiegend sind und von denen vier bekanntermaßen auch Menschen infizieren, darunter das West-Nil-Virus. Das behüllte Virus ist eng mit dem West-Nil-Virus und dem St. Louis-Enzephalitis-Virus verwandt. Das einzelsträngige RNA-Genom mit positivem Sinn ist im Kapsid verpackt, das vom Kapsidprotein gebildet wird. Die äußere Hülle wird durch das Hüllprotein gebildet und ist das schützende Antigen. Sie unterstützt den Eintritt des Virus in das Innere der Zelle. Das Genom kodiert auch für mehrere Nichtstrukturproteine (NS1, NS2a, NS2b, NS3, N4a, NS4b, NS5). NS1 wird auch als sekretorische Form produziert. NS3 ist eine mutmaßliche Helikase, und NS5 ist die virale Polymerase. Es wurde festgestellt, dass die Japanische Enzephalitis das Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) infiziert und schnell erhebliche Mengen an viralen Proteinen für die Japanische Enzephalitis akkumuliert.
Auf der Grundlage des Hüllgens gibt es fünf Genotypen (I-V). Der Muar-Stamm, der 1952 aus einem Patienten in Malaya isoliert wurde, ist der Prototyp des Genotyps V. Genotyp IV scheint der Vorfahrenstamm zu sein, und das Virus scheint sich in der indonesisch-malaysischen Region entwickelt zu haben. Die ersten klinischen Berichte stammen aus dem Jahr 1870, aber das Virus scheint sich in der Mitte des 16. Jahrhunderts entwickelt zu haben. Bis 2010 waren über sechzig vollständige Genome dieses Virus sequenziert worden.
Diagnose
Die Diagnose der Japanischen Enzephalitis wird durch im Handel erhältliche Tests zum Nachweis von JE-Virus-spezifischen IgM-Antikörpern in Serum und/oder Liquor, z.B. durch IgM-Capture-ELISA, gestellt.
JE-Virus-IgM-Antikörper sind in der Regel 3 bis 8 Tage nach Ausbruch der Erkrankung nachweisbar und persistieren 30 bis 90 Tage, wobei eine längere Persistenz dokumentiert ist. Daher können positive IgM-Antikörper gelegentlich eine frühere Infektion oder Impfung widerspiegeln. Serum, das innerhalb von 10 Tagen nach Ausbruch der Krankheit entnommen wurde, weist möglicherweise kein nachweisbares IgM auf, und der Test sollte an einer Probe von Rekonvaleszenten wiederholt werden. Bei Patienten mit JE-Virus-IgM-Antikörpern sollte ein Bestätigungstest mit neutralisierenden Antikörpern durchgeführt werden.
Bestätigungstests sind in den USA nur beim CDC und einigen wenigen spezialisierten Referenzlabors erhältlich. In tödlichen Fällen können Nukleinsäureamplifikation und Viruskultur von Autopsiegeweben nützlich sein. Virales Antigen kann in Geweben durch indirekte Fluoreszenzantikörper-Färbung nachgewiesen werden.
Prävention
Die Infektion mit Japanischer Enzephalitis verleiht eine lebenslange Immunität. Derzeit stehen drei Impfstoffe zur Verfügung: SA14-14-2, IC51 (in Australien und Neuseeland als JESPECT und anderswo als IXIARO vermarktet) und ChimeriVax-JE (als IMOJEV vermarktet). Alle aktuellen Impfstoffe basieren auf dem Genotyp-III-Virus.
Ein formalininaktivierter Impfstoff aus Mäusehirn wurde erstmals in den 1930er Jahren in Japan hergestellt und in den 1960er Jahren in Taiwan und in den 1980er Jahren in Thailand validiert. Der weit verbreitete Einsatz des Impfstoffs und die Verstädterung haben zur Kontrolle der Krankheit in Japan, Korea, Taiwan und Singapur geführt. Die hohen Kosten dieses Impfstoffs, der in lebenden Mäusen gezüchtet wird, bedeuten, dass es sich ärmere Länder nicht leisten konnten, ihn im Rahmen eines routinemässigen Impfprogramms zu verabreichen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle. Ungewöhnlicherweise kann sich etwa vier Tage nach der Injektion eine Urtikariareaktion entwickeln. Impfstoffe, die aus dem Gehirn von Mäusen hergestellt werden, haben ein Risiko für autoimmune neurologische Komplikationen von etwa 1 pro Million Impfungen. Wird der Impfstoff jedoch nicht im Mäusehirn, sondern in vitro unter Verwendung von Zellkulturen hergestellt, treten im Vergleich zu Placebo kaum Nebenwirkungen auf, die wichtigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Myalgie.
Der neutralisierende Antikörper bleibt mindestens zwei bis drei Jahre, vielleicht sogar länger, im Blutkreislauf erhalten. Die Gesamtdauer des Schutzes ist unbekannt, aber da es keine gesicherten Beweise für einen Schutz über drei Jahre hinaus gibt, werden Auffrischungen alle drei Jahre für Personen empfohlen, die weiterhin gefährdet sind. Darüber hinaus liegen auch keine Daten über die Austauschbarkeit anderer JE-Impfstoffe und IXIARO vor.
Im September 2012 hat die indische Firma Biological E. Limited einen Impfstoff aus inaktivierten Zellkulturen auf der Basis des Stammes SA 14-14-2 auf den Markt gebracht, der im Rahmen einer Technologietransfer-Vereinbarung mit Intercell entwickelt wurde und ein thiomersalfreier Impfstoff ist.
Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung für Japanische Enzephalitis, und die Behandlung ist unterstützend, wobei je nach Bedarf Unterstützung bei der Fütterung, Atmung oder Anfallskontrolle gegeben wird. Erhöhter intrakranialer Druck kann mit Mannitol behandelt werden. Es gibt keine Übertragung von Mensch zu Mensch, so dass die Patienten nicht isoliert werden müssen.
Ein Durchbruch auf dem Gebiet der Japanischen Enzephalitis-Therapeutika ist die Identifizierung der Beteiligung von Makrophagenrezeptoren am Schweregrad der Erkrankung. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht einer indischen Gruppe zeigt die Beteiligung des Monozyten- und Makrophagenrezeptors CLEC5A an der schweren Entzündungsreaktion bei einer Infektion des Gehirns mit Japanischer Enzephalitis. Diese transkriptomische Studie liefert eine Hypothese der Neuroinflammation und einen neuen Anhaltspunkt für die Entwicklung eines geeigneten Therapeutikums gegen Japanische Enzephalitis.
Epidemiologie
Japanische Enzephalitis (JE) ist mit jährlich bis zu 70.000 gemeldeten Fällen die Hauptursache für virale Enzephalitis in Asien. Die Sterblichkeitsrate liegt zwischen 0,3% und 60% und hängt von der Bevölkerung und dem Alter ab. Seltene Ausbrüche sind auch in US-Territorien im westlichen Pazifik aufgetreten. Die Bewohner ländlicher Gebiete in endemischen Gebieten sind am stärksten gefährdet; in städtischen Gebieten tritt Japanische Enzephalitis in der Regel nicht auf.
Zu den Ländern, in denen in der Vergangenheit größere Epidemien aufgetreten sind, die die Krankheit jedoch hauptsächlich durch Impfungen unter Kontrolle gebracht haben, gehören China, Südkorea, Japan, Taiwan und Thailand. Andere Länder, in denen noch immer periodisch Epidemien auftreten, sind Vietnam, Kambodscha, Myanmar, Indien, Nepal und Malaysia. Japanische Enzephalitis wurde auf den Inseln der Torres-Straße gemeldet, und 1998 wurden auf dem nordaustralischen Festland zwei tödliche Fälle gemeldet. Im Jahr 2013 wurden Fälle im Kachin-Staat Myanmar gemeldet. Die Ausbreitung des Virus in Australien ist für die australischen Gesundheitsbehörden wegen der ungeplanten Einschleppung von Culex gelidus, einem potenziellen Überträger des Virus, aus Asien besonders besorgniserregend. Die derzeitige Präsenz auf dem australischen Festland ist jedoch minimal. Im Jahr 2016 waren 116 Todesfälle in Odishas rückständigem Bezirk Malkangiri in Indien gemeldet worden.
Mensch, Vieh und Pferde sind Sackgassenwirte, da sich die Krankheit als tödliche Enzephalitis manifestiert. Schweine fungieren als verstärkender Wirt und spielen eine sehr wichtige Rolle in der Epidemiologie der Krankheit. Die Infektion bei Schweinen verläuft asymptomatisch, außer bei trächtigen Sauen, wo Abtreibung und fetale Anomalien häufige Folgeerscheinungen sind. Der wichtigste Vektor ist Culex tritaeniorhynchus, der sich bevorzugt von Rindern und nicht von Menschen ernährt. Die natürlichen Wirte des Japanischen Enzephalitis-Virus sind Vögel, nicht Menschen, und viele glauben, dass das Virus deshalb nie vollständig eliminiert werden wird. Im November 2011 wurde das Japanische Enzephalitis-Virus bei Culex bitaeniorhynchus in Südkorea gemeldet.
Kürzlich hat die gesamte Genom-Mikroarray-Forschung an Neuronen, die mit dem Japanischen Enzephalitis-Virus infiziert sind, gezeigt, dass Neuronen eine wichtige Rolle bei ihrer eigenen Abwehr gegen die Japanische Enzephalitis-Infektion spielen. Dies stellt zwar die seit langem vertretene Ansicht in Frage, dass Neuronen immunologisch ruhig sind, aber ein besseres Verständnis der proinflammatorischen Effekte, die für die immunvermittelte Kontrolle der Virusinfektion und der neuronalen Schädigung während einer Infektion mit Japanischer Enzephalitis verantwortlich sind, ist ein wesentlicher Schritt zur Entwicklung von Strategien zur Begrenzung des Schweregrades der ZNS-Erkrankung.
Eine Reihe von Medikamenten wurde untersucht, um entweder die Virusreplikation zu reduzieren oder Neuroprotektion in Zelllinien oder Studien an Mäusen zu bieten. Derzeit werden keine davon zur Behandlung menschlicher Patienten befürwortet.
Die Verwendung von Rosmarinsäure, Arctigenin und Oligosacchariden mit Polymerisationsgrad 6 aus Gracilaria sp. oder Monostromanitidum hat sich in einem Mausmodell der japanischen Enzephalitis als wirksam erwiesen.
In einer In-vitro-Studie wurde gezeigt, dass Curcumin eine Neuroprotektion gegen eine Infektion mit Japanischer Enzephalitis vermittelt. Curcumin wirkt möglicherweise, indem es den Gehalt an zellulären reaktiven Sauerstoffspezies senkt, die Integrität der Zellmembran wiederherstellt, pro-apoptotische Signalmoleküle verringert und die zellulären Spiegel stressbedingter Proteine moduliert. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Produktion von infektiösen Viruspartikeln aus zuvor infizierten Neuroblastomzellen reduziert wird, was durch die Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Systems erreicht wird.
Minocyclin führte bei Mäusen zu einer deutlichen Abnahme der Werte verschiedener Marker, des Virustiters und des Niveaus proinflammatorischer Mediatoren und beugt auch einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke vor.
Entwicklung
Das Virus scheint von seinem Vorfahren Mitte des 15. Jahrhunderts in der Region Indonesien-Malaysia entstanden zu sein und sich dort in fünf verschiedene Genotypen entwickelt und über Asien verbreitet zu haben. Die mittlere Evolutionsrate wurde auf 4,35×10-4 (Bereich: 3,4906×10-4 bis 5,303×10-4) Nukleotidsubstitutionen pro Standort und Jahr geschätzt.
