Japanische Enzephalitis

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Anzeichen und Symptome

Das Japanische Enzephalitis-Virus (JEV) hat eine Inkubationszeit von 2 bis 15 Tagen und die überwiegende Mehrheit der Infektionen ist asymptomatisch: Nur 1 von 250 Infektionen entwickelt sich zu einer Enzephalitis. Schwere Strapazen können den Ausbruch dieser Krankheit beim Menschen markieren. Fieber, Kopfschmerzen und Unwohlsein sind weitere unspezifische Symptome dieser Krankheit, die zwischen 1 und 6 Tagen andauern können. Anzeichen, die während des akuten enzephalitischen Stadiums auftreten, sind Nackensteifigkeit, Kachexie, Hemiparese, Krämpfe und eine erhöhte Körpertemperatur zwischen 38-41 °C (100.4-105.8 °F). Mentale Retardierung ist in der Regel entwickelt. Die Sterblichkeit dieser Krankheit variiert, ist aber bei Kindern im Allgemeinen viel höher. Transplazente Ausbreitung wurde festgestellt. Lebenslange neurologische Defekte wie Taubheit, emotionale Labilität und Hemiparese können bei Personen auftreten, die am Zentralnervensystem beteiligt waren. In bekannten Fällen können auch Übelkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen und manchmal auch Schwellungen der Hoden auftreten. Eine erhöhte Mikroglia-Aktivierung nach einer Infektion mit Japanischer Enzephalitis beeinflusst das Ergebnis der viralen Pathogenese. Mikroglia sind die residenten Immunzellen des Zentralen Nervensystems (ZNS) und spielen eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von eindringenden Mikroorganismen. Aktivierte Mikroglia sezernieren Zytokine wie Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), die toxische Effekte im Gehirn hervorrufen können. Zusätzlich werden andere lösliche Faktoren wie Neurotoxine, exzitatorische Neurotransmitter, Prostaglandin, reaktiver Sauerstoff und Stickstoffspezies durch aktivierte Mikroglia ausgeschieden. In einem murinen Modell von JE wurde festgestellt, dass im Hippocampus und Striatum die Anzahl der aktivierten Mikroglia mehr war als irgendwo sonst im Gehirn, dicht gefolgt von der im Thalamus. Im Kortex war die Anzahl der aktivierten Mikroglia im Vergleich zu anderen Regionen des Mausgehirns signifikant geringer. Eine allgemeine Induktion der differentiellen Expression von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen aus verschiedenen Hirnregionen während einer progressiven Japanischen Enzephalitis-Infektion wurde ebenfalls beobachtet. Obwohl der Nettoeffekt der proinflammatorischen Mediatoren darin besteht, infektiöse Organismen und infizierte Zellen abzutöten sowie die Produktion von Molekülen zu stimulieren, die die zunehmende Reaktion auf Schäden verstärken, ist es auch offensichtlich, dass in einem nicht regenerierenden Organ wie dem Gehirn eine dysregulierte angeborene Immunantwort schädlich wäre. Bei JE scheint die enge Regulation der Mikroglia-Aktivierung gestört zu sein, was zu einer autotoxischen Schleife der Mikroglia-Aktivierung führt, die möglicherweise zu einer neuronalen Schädigung der Zuschauer führt. Bei Tieren sind Unfruchtbarkeit und Abtreibung bei Schweinen, neurologische Erkrankungen bei Pferden und systemische Symptome wie Fieber, Lethargie und Anorexie wichtige Anzeichen.

Ursache

Es ist eine Krankheit, die durch das durch Mücken übertragene Japanische Enzephalitis-Virus (JEV) verursacht wird.

Virologie

Japanische Enzephalitis
Virus-Klassifizierung
Gruppe: Gruppe IV ((+)ssRNA)
Familie: Flaviviridae
Gattung: Flavivirus
Spezies: Japanisches Enzephalitis-Virus
JEV ist ein Virus aus der Familie der Flaviviridae, Teil des japanischen Enzephalitis-Serokomplexes von 9 genetisch und antigen verwandten Viren, von denen einige bei Pferden besonders schwerwiegend sind, und von denen vier bekannt sind, dass sie Menschen einschließlich des West-Nil-Virus infizieren. Das umhüllte Virus ist eng mit dem West-Nil-Virus und dem St. Louis-Enzephalitis-Virus verwandt. Das positive, einzelsträngige RNA-Genom ist im Kapsid verpackt, das vom Kapsidprotein gebildet wird. Die äußere Hülle besteht aus Hüllprotein und ist das schützende Antigen. Es hilft beim Eindringen des Virus in das Innere der Zelle. Das Genom kodiert auch mehrere nicht-strukturelle Proteine (NS1, NS2a, NS2b, NS3, N4a, NS4b, NS5). NS1 wird auch als sekretorische Form hergestellt. NS3 ist eine vermeintliche Helikase, und NS5 ist die virale Polymerase. Es wurde festgestellt, dass die Japanische Enzephalitis das Lumen des Endoplasmatischen Retikulums (ER) infiziert und schnell erhebliche Mengen an viralen Proteinen für die Japanische Enzephalitis anreichert. Basierend auf dem Hüllgen gibt es fünf Genotypen (I-V). Der Muar-Stamm, der 1952 von einem Patienten in Malaya isoliert wurde, ist der Prototyp des Genotyps V. Genotyp IV scheint der Stamm der Vorfahren zu sein, und das Virus scheint sich in der indonesisch-malaysischen Region entwickelt zu haben. Die ersten klinischen Berichte stammen aus dem Jahr 1870, aber das Virus scheint sich in der Mitte des 16. Jahrhunderts entwickelt zu haben. Über sechzig komplette Genome dieses Virus wurden bis 2010 sequenziert.

Diagnose

Japanische Enzephalitis wird durch kommerziell erhältliche Tests zum Nachweis von JE-Virus-spezifischen IgM-Antikörpern in Serum und/oder Liquor diagnostiziert, z.B. durch IgM-ELISA. JE-Virus-IgM-Antikörper sind in der Regel 3 bis 8 Tage nach Krankheitsbeginn nachweisbar und halten 30 bis 90 Tage an, eine längere Persistenz ist jedoch dokumentiert. Daher können positive IgM-Antikörper gelegentlich eine frühere Infektion oder Impfung widerspiegeln. Serum, das innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Erkrankung gesammelt wurde, hat möglicherweise kein nachweisbares IgM, und der Test sollte an einer rekonvaleszenten Probe wiederholt werden. Bei Patienten mit JE-Virus-IgM-Antikörpern sollte ein bestätigender neutralisierender Antikörpertest durchgeführt werden. Bestätigungstests in den USA sind nur bei CDC und einigen spezialisierten Referenzlabors möglich. In fatalen Fällen kann die Nukleinsäure-Amplifikation und die Viruskultur von Autopsie-Geweben nützlich sein. Virales Antigen kann im Gewebe durch indirekte fluoreszierende Antikörperfärbung nachgewiesen werden.

Prävention

Eine Infektion mit Japanischer Enzephalitis verleiht lebenslange Immunität. Derzeit stehen drei Impfstoffe zur Verfügung: SA14-14-2, IC51 (in Australien und Neuseeland als JESPECT und anderswo als IXIARO vertrieben) und ChimeriVax-JE (als IMOJEV vertrieben). Alle gängigen Impfstoffe basieren auf dem Genotyp III-Virus. Ein Formalin-inaktivierter Maus-Hirn-Impfstoff wurde erstmals in den 1930er Jahren in Japan hergestellt und in den 1960er Jahren für den Einsatz in Taiwan und in den 1980er Jahren in Thailand validiert. Der weit verbreitete Einsatz von Impfstoffen und die Verstädterung hat zur Kontrolle der Krankheit in Japan, Korea, Taiwan und Singapur geführt. Die hohen Kosten dieses Impfstoffs, der in lebenden Mäusen angebaut wird, bedeuten, dass ärmere Länder es sich nicht leisten konnten, ihn im Rahmen eines routinemäßigen Impfprogramms zu geben. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Rötungen und Schmerzen an der Injektionsstelle. Ungewöhnlich ist, dass sich etwa vier Tage nach der Injektion eine urtikarielle Reaktion entwickeln kann. Impfstoffe, die aus dem Gehirn der Maus hergestellt werden, haben ein Risiko von autoimmunen neurologischen Komplikationen von etwa 1 pro Million Impfungen. Wird der Impfstoff jedoch nicht im Gehirn der Maus, sondern in vitro mit Hilfe von Zellkulturen hergestellt, gibt es im Vergleich zu Placebo nur geringe Nebenwirkungen, die Hauptnebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Myalgie. Der neutralisierende Antikörper bleibt mindestens zwei bis drei Jahre im Kreislauf, vielleicht sogar länger. Die Gesamtdauer des Schutzes ist unbekannt, aber da es keine eindeutigen Beweise für einen Schutz über drei Jahre hinaus gibt, werden Booster alle drei Jahre für Personen empfohlen, die weiterhin gefährdet sind. Darüber hinaus liegen auch keine Daten über die Austauschbarkeit anderer JE-Impfstoffe und IXIARO vor. Im September 2012 hat die indische Firma Biological E. Limited einen inaktivierten Zellkultur-Impfstoff auf Basis des SA 14-14-2-Stammes auf den Markt gebracht, der in einem Technologietransferabkommen mit Intercell entwickelt wurde und ein thiomersalfreier Impfstoff ist.

Behandlung

Es gibt keine spezielle Behandlung für Japanische Enzephalitis und die Behandlung ist unterstützend, mit Unterstützung für die Fütterung, Atmung oder Anfallskontrolle nach Bedarf. Erhöhter intrakranieller Druck kann mit Mannitol behandelt werden. Es gibt keine Übertragung von Mensch zu Mensch und somit müssen die Patienten nicht isoliert werden. Ein Durchbruch auf dem Gebiet der Japanischen Enzephalitis-Therapeutika ist die Identifizierung der Beteiligung des Makrophagenrezeptors an der Schwere der Erkrankung. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht einer indischen Gruppe zeigt die Beteiligung des Monozyten- und Makrophagenrezeptors CLEC5A an einer schweren Entzündungsreaktion bei einer Infektion des Gehirns mit Japanischer Enzephalitis. Diese transkriptomische Studie liefert eine Hypothese der Neuroinflammation und einen neuen Vorsprung in der Entwicklung einer geeigneten Therapie gegen Japanische Enzephalitis.

Epidemiologie

Japanische Enzephalitis (JE) ist die Hauptursache für virale Enzephalitis in Asien, mit bis zu 70.000 Fällen pro Jahr. Die Fallzahlen liegen zwischen 0,3% und 60% und sind abhängig von der Bevölkerung und dem Alter. Seltene Ausbrüche in US-Territorien im westlichen Pazifik sind ebenfalls aufgetreten. Bewohner ländlicher Gebiete in endemischen Gebieten sind am stärksten gefährdet; Japanische Enzephalitis tritt normalerweise nicht in städtischen Gebieten auf. Länder, die in der Vergangenheit große Epidemien hatten, die die Krankheit aber hauptsächlich durch Impfungen bekämpft haben, sind China, Südkorea, Japan, Taiwan und Thailand. Andere Länder, die noch immer periodische Epidemien haben, sind Vietnam, Kambodscha, Myanmar, Indien, Nepal und Malaysia. Japanische Enzephalitis wurde auf den Torres Strait Islands und zwei tödliche Fälle wurden 1998 auf dem Festland von Nordaustralien gemeldet. Im Jahr 2013 wurden Fälle im Bundesstaat Kachin, Myanmar, gemeldet. Die Ausbreitung des Virus in Australien ist aufgrund der ungeplanten Einführung von Culex gelidus, einem potenziellen Vektor des Virus, aus Asien von besonderer Bedeutung für die australischen Gesundheitsbehörden. Die derzeitige Präsenz auf dem australischen Festland ist jedoch minimal. In Odisha's rückständigem Malkangiri Distrikt in Indien gab es im Jahr 2016 116 Todesfälle. Menschen, Rinder und Pferde sind Sackgassen, da sich die Krankheit als tödliche Enzephalitis manifestiert. Schweine fungieren als verstärkender Wirt und spielen eine sehr wichtige Rolle in der Epidemiologie der Krankheit. Die Infektion bei Schweinen ist asymptomatisch, außer bei trächtigen Sauen, wenn Abtreibung und fetale Anomalien häufige Folgeerscheinungen sind. Der wichtigste Vektor ist Culex tritaeniorhynchus, der sich bevorzugt von Rindern ernährt. Die natürlichen Wirte des Japanischen Enzephalitis-Virus sind Vögel, nicht Menschen, und viele glauben, dass das Virus daher nie vollständig eliminiert wird. Im November 2011 wurde das Japanische Enzephalitis-Virus in Culex bitaeniorhynchus in Südkorea gemeldet. In jüngster Zeit hat die Erforschung des gesamten Genoms von Neuronen, die mit dem Japanischen Enzephalitis-Virus infiziert sind, gezeigt, dass Neuronen eine wichtige Rolle in ihrer eigenen Abwehr gegen eine Infektion mit Japanischer Enzephalitis spielen. Obwohl dies die seit langem vertretene Ansicht in Frage stellt, dass Neuronen immunologisch ruhig sind, ist ein besseres Verständnis der proinflammatorischen Effekte, die für die immunvermittelte Kontrolle von Virusinfektionen und neuronalen Verletzungen während einer Infektion mit Japanischer Enzephalitis verantwortlich sind, ein wesentlicher Schritt zur Entwicklung von Strategien zur Begrenzung der Schwere der ZNS-Erkrankung. Eine Reihe von Medikamenten wurde untersucht, um entweder die Virusreplikation zu reduzieren oder Neuroprotektion in Zelllinien oder Studien an Mäusen zu ermöglichen. Bei der Behandlung menschlicher Patienten werden derzeit keine befürwortet.
  • Die Verwendung von Rosmarinsäure, Arctigenin und Oligosacchariden mit Polymerisationsgrad 6 von Gracilaria sp. oder Monostroma nitidum hat sich in einem Mausmodell der Japanischen Enzephalitis als wirksam erwiesen.
  • In einer In-vitro-Studie konnte gezeigt werden, dass Curcumin eine Neuroprotektion gegen eine Infektion mit Japanischer Enzephalitis vermittelt. Curcumin wirkt möglicherweise, indem es das Niveau der zellulären reaktiven Sauerstoffspezies senkt, die Integrität der Zellmembran wiederherstellt, die pro-apoptotischen Signalmoleküle verringert und die zellulären Ebenen der stressbedingten Proteine moduliert. Es wurde auch gezeigt, dass die Produktion von infektiösen Viruspartikeln aus zuvor infizierten Neuroblastomzellen reduziert wird, was durch die Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Systems erreicht wird.
  • Minozyklin bei Mäusen führte zu einem deutlichen Rückgang der Werte mehrerer Marker, des Virustiters und der proinflammatorischen Mediatoren und beugt außerdem einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke vor.

Entwicklung

Das Virus scheint Mitte des 19. Jahrhunderts in der Region Indonesien-Malaysia entstanden zu sein und hat sich dort in fünf verschiedene Genotypen entwickelt und über Asien verbreitet. Die mittlere Evolutionsrate wurde auf 4,35×10-4 (Bereich: 3,4906×10-4 bis 5,303×10-4) Nukleotidsubstitutionen pro Standort und Jahr geschätzt.

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