Hormonsezernierende Hypophysenadenome verursachen eine von mehreren Formen des Hypophysenhyperpituitarismus. Die Spezifika hängen von der Art des Hormons ab. Einige Tumoren sezernieren mehr als ein Hormon, wobei die häufigste Kombination GH und Prolaktin ist, die sich als unerwartetes Knochenwachstum und unerwartete Laktation (sowohl bei Männern als auch bei Frauen) bemerkbar macht.
Bei einem Patienten mit Hypophysenadenom kann es zu Gesichtsfelddefekten, klassischerweise zu einer bitemporalen Hemianopsie, kommen. Sie entsteht durch die Kompression des Sehnervs durch den Tumor. Der spezifische Bereich der Sehbahn, in dem die Kompression durch diese Tumoren auftritt, ist das Sehnervenchiasma.
Aufgrund der Anatomie dieser Struktur entsteht durch Druck auf sie ein beidseitiger Defekt im temporalen Gesichtsfeld, der als bitemporale Hemianopsie bezeichnet wird. Wenn sie vom Chiasma opticum superior ausgeht, häufiger bei einem Kraniopharyngiom des Hypophysenstiels, erscheint der Gesichtsfelddefekt zuerst als bitemporale inferiore Quadrantenanopie, wenn er vom Chiasma opticum inferior ausgeht, erscheint der Gesichtsfelddefekt zuerst als bitemporale superior Quadrantenanopie. Die laterale Ausdehnung eines Hypophysenadenoms kann auch den Nervus abducens komprimieren und eine laterale Rectusparese verursachen.
Auch ein Hypophysenadenom kann Symptome eines erhöhten intrakraniellen Drucks verursachen.
Prolaktinome beginnen häufig Symptome zu geben, insbesondere während der Schwangerschaft, wenn das Hormon Progesteron die Wachstumsrate des Tumors erhöht.
Bei Patienten mit hypophysären Adenomen treten häufig verschiedene Arten von Kopfschmerzen auf. Das Adenom kann der primäre ursächliche Faktor für den Kopfschmerz sein oder zur Verschlimmerung eines Kopfschmerzes dienen, der durch andere Faktoren hervorgerufen wird. Zu den Kopfschmerztypen gehören sowohl chronische als auch episodische Migräne und seltener verschiedene unilaterale Kopfschmerzen; primärer stechender Kopfschmerz, kurz andauernde unilaterale neuralgiforme Kopfschmerzattacken mit konjunktivaler Injektion und Reißen (SUNCT) - ein weiterer Typ von stechendem Kopfschmerz, der durch kurze Schmerzstiche gekennzeichnet ist -, Clusterkopfschmerz und Hemicrania continua (HS).
Nicht sezernierende Adenome können über einen längeren Zeitraum unentdeckt bleiben, da keine offensichtlichen Auffälligkeiten beobachtet werden; die allmähliche Reduktion normaler Aktivitäten aufgrund verminderter Hormonproduktion ist eher weniger offensichtlich. Ein unzureichendes adrenokortikotropes Hormon bedeutet zum Beispiel, dass die Nebennieren nicht genügend Cortisol produzieren, was zu einer langsamen Erholung von Krankheit, Entzündung und chronischer Müdigkeit führt; ein unzureichendes Wachstumshormon bei Kindern und Jugendlichen führt zu einer verminderten Statur, was jedoch viele andere Erklärungen haben kann.
Psychiatrisch
Verschiedene psychiatrische Manifestationen wurden mit Hypophysenstörungen einschließlich hypophysärer Adenome in Verbindung gebracht. Es wurden psychiatrische Symptome wie Depression, Angstpathie, emotionale Instabilität, leichte Reizbarkeit und Feindseligkeit festgestellt.
Komplikationen
Akromegalie ist ein Syndrom, das entsteht, wenn die vordere Hirnanhangsdrüse überschüssiges Wachstumshormon (GH) produziert. Ungefähr 90-95% der Akromegalie-Fälle werden durch ein Hypophysenadenom verursacht, und am häufigsten sind Erwachsene mittleren Alters betroffen. Akromegly kann zu schweren Entstellungen, ernsthaften Komplikationen und vorzeitigem Tod führen, wenn sie nicht behandelt wird. Die Erkrankung, die oft auch mit Gigantismus einhergeht, ist im Frühstadium schwer zu diagnostizieren und wird oft viele Jahre lang übersehen, bis sich Veränderungen der äusseren Merkmale, insbesondere des Gesichts, bemerkbar machen, wobei die mittlere Zeit von der Entwicklung der ersten Symptome bis zur Diagnose zwölf Jahre beträgt.
Das Cushing-Syndrom ist eine hormonelle Störung, die einen Hyperkortisolismus, d.h. einen erhöhten Kortisolspiegel im Blut, verursacht. Die Cushing-Krankheit (CD) ist die häufigste Ursache des Cushing-Syndroms und für etwa 70% der Fälle verantwortlich. CD entsteht, wenn ein Hypophysenadenom eine übermäßige Sekretion des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) verursacht, das die Nebennieren zur Produktion übermäßiger Mengen an Cortisol anregt.
Der Morbus Cushing kann zu Müdigkeit, Gewichtszunahme, Fettablagerungen im Bereich des Bauches und des unteren Rückens (Stammfettleibigkeit) und im Gesicht ("Mondgesicht"), Dehnungsstreifen (Striae) auf der Haut des Bauches, der Oberschenkel, der Brüste und der Arme, Bluthochdruck, Glukoseintoleranz und verschiedenen Infektionen führen. Bei Frauen kann es zu übermäßigem Wachstum der Gesichtsbehaarung (Hirsutismus) und bei Männern zu erektiler Dysfunktion führen. Zu den psychiatrischen Manifestationen können Depressionen, Angstzustände, leichte Reizbarkeit und emotionale Instabilität gehören. Es kann auch zu verschiedenen kognitiven Schwierigkeiten führen.
Hypophysenhypertonie ist eine Erkrankung des Hypophysenvorderlappens, die gewöhnlich durch ein funktionelles Hypophysenadenom verursacht wird und zu einer Übersekretion von adenohypophysären Hormonen wie Wachstumshormon, Prolaktin, Thyreotropin, luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon und adrenokortikotropem Hormon führt.
Der Hypophyseninfarkt ist eine Erkrankung, die auftritt, wenn Hypophysenadenome plötzlich innerlich bluten, was zu einer raschen Grössenzunahme führt, oder wenn der Tumor aus der Blutversorgung herauswächst, was eine Gewebenekrose und eine nachfolgende Schwellung des toten Gewebes verursacht. Hypophysenapoplexie geht oft mit Sehverlust und plötzlich auftretenden Kopfschmerzen einher und erfordert eine rechtzeitige Behandlung, oft mit Kortikosteroiden und gegebenenfalls einen chirurgischen Eingriff.
Der zentrale Diabetes insipidus wird durch eine verminderte Produktion des antidiuretischen Hormons Vasopressin verursacht, das starken Durst und eine übermäßige Produktion von sehr verdünntem Urin (Polyurie) verursacht, was zu einer Dehydrierung führen kann. Vasopressin wird im Hypothalamus produziert und dann über den Hypophysenstiel nach unten transportiert und im Hinterlappen der Hirnanhangdrüse gespeichert, der es dann in den Blutkreislauf absondert.
Die Diagnose einer CDI basiert auf den Ergebnissen von Urin- und Bluttests sowie einem Wasserentzugstest, der die Fähigkeit des Körpers, Urin zu konzentrieren, prüft. CDI wird häufig mit Desmopressinacetat behandelt, einem synthetischen Vasopressin, bekannt als DDAVP, das über Nasenspray verabreicht wird.
Da sich die Hirnanhangsdrüse in unmittelbarer Nähe des Gehirns befindet, können invasive Adenome in die Dura mater, den Schädelknochen oder das Keilbein eindringen.
Risikofaktoren
Multiple endokrine Neoplasie
Adenome der vorderen Hirnanhangsdrüse sind ein wichtiges klinisches Merkmal der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1), einem seltenen vererbten endokrinen Syndrom, von dem 1 von 30.000 Menschen betroffen ist. MEN verursacht verschiedene Kombinationen von gutartigen oder bösartigen Tumoren in verschiedenen Drüsen des endokrinen Systems oder kann zu einer Vergrößerung der Drüsen führen, ohne dass sich Tumore bilden. Häufig sind die Nebenschilddrüsen, die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und der vordere Lappen der Hypophyse betroffen. MEN1 kann auch nicht-endokrine Tumoren wie Gesichtsangiofibrome, Kollagenome, Lipome, Meningiome, Ependymome und Leiomyome verursachen. Ungefähr 25 Prozent der Patienten mit MEN1 entwickeln hypophysäre Adenome.
Carney-Komplex
Der Carney-Komplex (CNC), auch bekannt als LAMB-Syndrom und NAME-Syndrom, ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die Myxome des Herzens und der Haut, Hyperpigmentierung der Haut (Lentiginose) und endokrine Überaktivität umfasst und sich von der Carney-Trias unterscheidet. Ungefähr 7% aller kardialen Myxome sind mit dem Carney-Komplex assoziiert. Patienten mit CNC entwickeln Wachstumshormon (GH)-produzierende Hypophysentumore und in einigen Fällen sezernieren dieselben Tumore auch Prolaktin. Es gibt jedoch keine isolierten Prolaktinome oder andere Arten von Hypophysentumoren. Bei einigen Patienten mit CNC ist die Hypophyse durch hyperplastische Bereiche gekennzeichnet, wobei die Hyperplasie höchstwahrscheinlich der Bildung von GH-produzierenden Adenomen vorausgeht.
Familiäres isoliertes Hypophysenadenom
Familiäres isoliertes Hypophysenadenom (FIPA) ist ein Begriff, der verwendet wird, um eine Erkrankung zu identifizieren, die einen autosomal-dominanten Erbgang aufweist und durch das Vorhandensein von zwei oder mehr verwandten Patienten gekennzeichnet ist, die nur von Adenomen der Hypophyse betroffen sind, ohne andere assoziierte Symptome, die bei Multipler endokriner Neoplasie Typ 1 oder Carney-Komplex auftreten. Die FIPA wurde zuerst von der Albert Beckers-Gruppe in Lüttich, Belgien, in einer begrenzten Familienkohorte beschrieben; später wurde die FIPA in einer multizentrischen internationalen Studie mit 64 Familien vollständig charakterisiert. Die FIPA-Familien werden in homogene Familien unterteilt, die bei allen betroffenen Familienmitgliedern den gleichen Typ von Hypophysenadenom aufweisen (z.B. nur Akromegalie, nur Prolaktinom usw.), während heterogene FIPA-Familien bei betroffenen Familienmitgliedern unterschiedliche Hypophysenadenome aufweisen können.
Genetik von FIPA
FIPA hat zwei bekannte genetische Ursachen, Mutationen im Gen für das Aryl hydrocarbon interacting protein(AIP) und Duplikationen im Chromosom Xq26.3, zu denen das Gen GPR101 gehört, das auch das X-chromosomale Akrogigantismus-Syndrom (X-LAG) verursacht. Etwa 15-20% der FIPA-Familien tragen eine Keimbahnmutation oder -deletion des AIP-Gens, und die Krankheit tritt autosomal dominant mit inkompletter Penetranz auf, was bedeutet, dass etwa 20% der Träger der AIP-Mutation ein Hypophysenadenom entwickeln werden. AIP-mutationsassoziierte Hypophysenadenome (die sich entweder als FIPA oder als individuelle, nicht familiäre Fälle darstellen) sind gewöhnlich Wachstumshormon-sezernierende (Akromegalie) oder Prolaktin-sezernierende (Prolaktinom) Adenome, die groß sind (Makroadenome) und häufig bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auftreten. Daly und Kollegen zeigten, dass Akromegalie-Fälle mit AIP-Mutationen etwa 20 Jahre vor Akromegalie-Fällen ohne AIP-Mutationen auftraten und dass diese Tumoren groß und relativ behandlungsresistent sind. Aufgrund ihres jungen Alters zu Beginn sind AIP-Mutationen die häufigste genetische Ursache für Hypophysengigantismus (29% der Fälle).
X-LAG ist ein seltenes Syndrom sehr früh einsetzender Hypophysentumoren/Hyperplasie in der Kindheit, das zu einem Wachstumshormonüberschuss und schwerem Überwuchern und Hypophysengigantismus führt. Bisher wurde über drei FIPA-Familien mit X-LAG berichtet, die alle eine Übertragung einer Chromosom Xq26,3-Duplikation von der betroffenen Mutter auf den betroffenen Sohn aufwiesen. Die Krankheitscharakteristika des sehr früh einsetzenden Hypophysengigantismus führen bei unzureichender Behandlung zu schwerem Überwuchern; viele der größten Menschen in der Geschichte (z.B. Robert Pershing Wadlow; Sandy Allen, André Rousimoff (Andre the Giant), Zeng Jinlian) hatten eine ähnliche klinische Vorgeschichte wie Patienten mit X-LAG-Syndrom. Das größte historische Individuum mit einer bekannten genetischen Ursache war Julius Koch (Geant Constantin), bei dem bei einer genetischen Untersuchung seines Skeletts ein X-LAG festgestellt wurde. X-LAG hat bisher eine 100%ige Penetranz (alle Betroffenen mit der Xq26,3-Duplikation haben die Krankheit, und sie betrifft vorwiegend Frauen. Isolierte, nicht familiäre Fälle von X-LAG können entweder eine konstitutionelle Duplikation eines Chromosoms Xq26.3 einschliesslich GPR101 aufweisen, oder ein Mosaik für die Duplikation (in einer Minderheit von Zellen vorhanden) bei isolierten männlichen Patienten. X-LAG verursacht etwa 10% der Fälle von Hypophysengigantismus.
Mechanismus
Die Hirnanhangdrüse oder Hypophyse wird oft als die "Meisterdrüse" des menschlichen Körpers bezeichnet. Als Teil der Hypothalamus-Hypophysen-Achse steuert sie die meisten endokrinen Funktionen des Körpers über die Ausschüttung verschiedener Hormone in den Blutkreislauf. Die Hypophyse befindet sich unterhalb des Gehirns in einer Vertiefung (Fossa) des als Sella turcica bekannten Keilbeinbeins. Obwohl anatomisch und funktionell mit dem Gehirn verbunden, sitzt die Hypophyse ausserhalb der Blut-Hirn-Schranke. Sie ist durch das Diaphragma sella vom Subarachnoidalraum getrennt, so dass die Arachnoidea mater und damit die Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit nicht in die Sella turcica eindringen kann.
Die Hirnanhangsdrüse ist in zwei Lappen unterteilt, den Vorderlappen (der zwei Drittel des Drüsenvolumens ausmacht) und den Hinterlappen (ein Drittel des Volumens), die durch die Pars intermedia getrennt sind.
Der Hinterlappen (Neurallappen oder Neurohypophyse) der Hirnanhangsdrüse ist trotz seines Namens keine echte Drüse. Der Hinterlappen enthält Axone von Neuronen, die sich vom Hypothalamus aus erstrecken, mit dem er über den Hypophysenstiel verbunden ist. Die Hormone Vasopressin und Oxytocin, die von den Neuronen der supraoptischen und paraventrikulären Kerne des Hypothalamus produziert werden, werden im Hinterlappen gespeichert und aus den Axonendigungen (Dendriten) innerhalb des Lappens freigesetzt.
Der Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse) ist eine echte Drüse, die sechs verschiedene Hormone produziert und absondert: das schilddrüsenstimulierende Hormon (TSH), das adrenokortikotrope Hormon (ACTH), das follikelstimulierende Hormon (FSH), das luteinisierende Hormon (LH), das Wachstumshormon (GH) und das Prolaktin (PRL).
Diagnose
Die Diagnose eines Hypophysenadenoms kann durch eine oben dargestellte Konstellation verwandter Symptome gestellt oder zumindest vermutet werden.
Bei Tumoren, die Sehschwierigkeiten verursachen, handelt es sich wahrscheinlich um ein Makroadenom mit einem Durchmesser von mehr als 10 mm; bei Tumoren unter 10 mm handelt es sich um ein Mikroadenom .
Die Differentialdiagnose schließt das Hypophysentuberkulom ein, insbesondere in Entwicklungsländern und bei immumokompromittierten Patienten. Die Diagnose wird durch Hormonspiegeluntersuchungen und durch Röntgenaufnahmen der Hypophyse (z.B. durch CT oder MRT) bestätigt.
Klassifizierung
Im Gegensatz zu Tumoren der Hypophysenhinterwand werden Hypophysenadenome als endokrine Tumoren (nicht Hirntumoren) klassifiziert. Hypophysäre Adenome werden auf der Grundlage anatomischer, histologischer und funktioneller Kriterien klassifiziert.
Anatomische Hypophysentumoren werden auf der Grundlage radiologischer Befunde nach ihrer Größe klassifiziert; entweder Mikroadenome (weniger als <10 mm) oder Makroadenome (gleich oder größer als ≥10 mm).
Die auf radioanatomischen Befunden basierende Klassifikation ordnet Adenome in 1 von 4 Graden (I-IV) ein:
Stadium I: Mikroadenome (<1 cm) ohne Sella-Ausdehnung.
Stadium II: Makroadenome (≥1 cm) und können über den Sella hinausragen.
Stadium III: Makroadenome mit Vergrößerung und Invasion des Bodens oder suprasellärer Ausdehnung.
Stufe IV ist die Vernichtung der Sella.
Die histologische Klassifikation beruht auf einer immunhistologischen Charakterisierung der Tumore hinsichtlich ihrer Hormonproduktion. In der Vergangenheit wurden sie entweder als basophil, acidophil oder chromophob klassifiziert, je nachdem, ob sie die färbenden Farbstoffe Hämatoxylin und Eosin aufnahmen oder nicht. Diese Klassifikation ist zugunsten einer Klassifizierung, die darauf basiert, welche Art von Hormon vom Tumor ausgeschüttet wird, in Vergessenheit geraten. Ungefähr 20-25 % der Adenome scheiden keine leicht identifizierbaren aktiven Hormone aus ("nicht funktionierende Tumore"), dennoch werden sie manchmal immer noch als "chromophob" bezeichnet.
Die funktionelle Klassifizierung basiert auf der endokrinen Aktivität des Tumors, die durch den Serumhormonspiegel und die zelluläre Hormonsekretion im Hypophysengewebe bestimmt wird, die durch immunhistochemische Färbung nachgewiesen wird. Die Werte des "Prozentsatzes der Fälle von Hormonproduktion" sind die Fraktionen der Adenome, die jedes verwandte Hormon jedes Tumortyps im Vergleich zu allen Fällen von Hypophysentumoren produzieren, und korrelieren nicht direkt mit den Prozentsätzen jedes Tumortyps, da die Inzidenz des Fehlens der Sekretion des erwarteten Hormons kleiner oder grösser ist. Daher können nicht-sekretive Adenome entweder Null-Zell-Adenome oder ein spezifischeres Adenom sein, das jedoch nicht-sekretionsfähig bleibt.
Typ des Adenoms
Sekretion
Färben
Pathologie
Prozentualer Anteil der Fälle von Hormonproduktion
gelegentlich Schilddrüsenüberfunktion, verursacht normalerweise keine Symptome
Weniger als 1%.
Null-Zell-Adenome
keine Hormone absondern
kann positiv für Synaptophysin verfärben
25% der Hypophysen-Adenome sind nicht-sekretionär
Hypophysäre Nebenwirkungen
Hypophysenvorkommen sind Hypophysentumore, die als Zufallsbefund charakterisiert werden. Sie werden häufig durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) entdeckt, die bei der Beurteilung nicht verwandter Erkrankungen wie z.B. bei Verdacht auf ein Kopftrauma, beim Krebs-Staging oder bei der Beurteilung unspezifischer Symptome wie Schwindel und Kopfschmerzen durchgeführt werden. Es ist nicht ungewöhnlich, dass sie bei der Autopsie entdeckt werden. In einer Metaanalyse wurden in postmortalen Studien durchschnittlich 16,7% Adenome gefunden, wobei die meisten Mikroadenome (<10mm) waren; Makrodenome machten nur 0,16% bis 0,2% der Verstorbenen aus. Während nicht sezernierende, nichtinvasive Hypophysen-Mikroadenome im Allgemeinen sowohl buchstäblich als auch klinisch als gutartig angesehen werden, gibt es bisher nur wenige Studien von geringer Qualität, die diese Behauptung untermauern.
In den aktuellen Leitlinien für die klinische Praxis (2011) der Endokrinen Gesellschaft - einer internationalen medizinischen Fachorganisation auf dem Gebiet der Endokrinologie und des Stoffwechsels - wird empfohlen, dass sich alle Patienten mit Hypophysen-Nebenhypophysen-Mikroadenomen einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung sowie Laboruntersuchungen zum Screening auf Hormonhypersekretion und Hypophyse unterziehen. Wenn sich die Läsion in unmittelbarer Nähe der Sehnerven oder des Sehnervenkopfes befindet, sollte eine Gesichtsfelduntersuchung durchgeführt werden. Bei Patienten mit Inzidentalomen, die nicht operativ entfernt werden müssen, sollten klinische Nachuntersuchungen und Neuroimaging sowie Nachuntersuchungen des Gesichtsfeldes auf Inzidentalome, die an den Sehnerv und das Chiasma angrenzen oder diesen komprimieren, und endokrine Nachuntersuchungen auf Makroinzidentalome durchgeführt werden.
Ektopisches Hypophysenadenom
Ein ektopes (an einer abnormen Stelle auftretendes) Hypophysenadenom ist eine seltene Tumorart, die außerhalb der Sella turcica auftritt, am häufigsten in der Keilbeinhöhle, der suprasellären Region, dem Nasen-Rachen-Raum und den kavernösen Nebenhöhlen.
Metastasen der Hypophyse
Karzinome, die in die Hypophyse metastasieren, sind selten und treten typischerweise bei älteren Menschen auf, wobei Lungen- und Brustkrebs am häufigsten vorkommen. Bei Brustkrebspatientinnen treten in etwa 6-8% der Fälle Metastasen in die Hypophyse auf.
Symptomatische Hypophysenmetastasen machen nur 7% der gemeldeten Fälle aus. Bei denjenigen, die symptomatisch sind, tritt Diabetes insipidus häufig mit Raten von etwa 29-71% auf. Weitere häufig berichtete Symptome sind anteriore Hypophysenfunktionsstörungen, Gesichtsfelddefekte, Kopfschmerzen/Schmerzen und Ophthalmoplegie.
Behandlung
Die Behandlungsmöglichkeiten hängen von der Art des Tumors und von seiner Größe ab:
Prolaktinome werden am häufigsten mit Cabergolin oder Quinagolid (beides Dopaminagonisten) behandelt, die sowohl die Tumorgröße verringern als auch die Symptome lindern, gefolgt von einer seriellen Bildgebung zur Erkennung einer Größenzunahme. Eine Behandlung, bei der der Tumor groß ist, kann mit Strahlentherapie, Protonentherapie oder Operation erfolgen, und die Patienten sprechen im Allgemeinen gut an. Es wurden Versuche unternommen, einen Progesteronantagonisten zur Behandlung von Prolaktinomen einzusetzen, die sich jedoch bisher nicht als erfolgreich erwiesen haben.
Somatotrophe Adenome sprechen auf Octreotid, ein langwirksames Somatostatinanalogon, in vielen, aber nicht in allen Fällen an, wie aus einer Durchsicht der medizinischen Literatur hervorgeht. Im Gegensatz zu Prolaktinomen sprechen thyreotrophe Adenome charakteristischerweise schlecht auf die Behandlung mit Dopaminagonisten an.
DieChirurgie ist eine gängige Behandlung von Hypophysentumoren. Der normale Ansatz ist die trans-Sphenoidale Adenektomie, bei der der Tumor in der Regel ohne Beeinträchtigung des Gehirns oder der Sehnerven entfernt werden kann.
