Es gibt eine bemerkenswerte Vielfalt an Symptomen, die größtenteils vom Alter des Patienten bei der Erstvorstellung abhängt und vom Tod im Mutterleib bis zu relativ leichten Problemen mit dem Gebiss im Erwachsenenalter reicht. Obwohl mehrere klinische Subtypen der Krankheit charakterisiert wurden, basierend auf dem Alter, in dem Skelettläsionen entdeckt werden, kann man die Krankheit am besten als ein einziges kontinuierliches Schweregradspektrum verstehen.
Perinatale Hypophosphatasie
Perinatale Hypophosphatasie ist die tödlichste Form. Eine tiefgreifende Hypomineralisierung führt zu Caput membranaceum (einem weichen Schädeldach), deformierten oder verkürzten Gliedmaßen während der Schwangerschaft und bei der Geburt sowie zum schnellen Tod durch Atemstillstand. Totgeburten sind nicht ungewöhnlich und langfristiges Überleben ist selten. Neugeborene, die es schaffen zu überleben, erleiden zunehmend Atemwegskompromisse durch Aufweichung der Knochen (Osteomalazie) und unterentwickelte Lungen (Hypoplasie). Letztendlich führt dies zu Atemstillstand. Epilepsie (Anfälle) können auftreten und sich als tödlich erweisen. Regionen mit sich entwickelnden, nicht mineralisierten Knochen (Osteoide) können sich ausdehnen und in den Markraum eindringen, was zu myelophthischer Anämie führen kann.
Bei Röntgenuntersuchungen kann man die perinatale Hypophosphatasie selbst von den schwersten Formen der Osteogenesis imperfecta und dem angeborenen Zwergwuchs unterscheiden. Einige totgeborene Skelette weisen fast keine Mineralisierung auf; andere haben eine ausgeprägte Untermineralisierung und schwere Osteomalazie. Gelegentlich kann in einem oder mehreren Wirbeln ein völliges Fehlen der Verknöcherung vorliegen. Im Schädel können einzelne Knochen nur in ihrem Zentrum verkalken. Ein weiteres ungewöhnliches röntgenologisches Merkmal sind knöcherne Ausläufer, die seitlich aus den Schäften der Ellen und Fibeln herausragen. Trotz der beträchtlichen Variabilität von Patient zu Patient und der Vielfalt der Röntgenbefunde kann die Röntgenaufnahme als diagnostisch angesehen werden.
Infantile Hypophosphatasie
Infantile Hypophosphatasie zeigt sich in den ersten 6 Lebensmonaten, mit dem Auftreten von schlechter Ernährung und unzureichender Gewichtszunahme. In dieser Zeit treten oft klinische Manifestationen von Rachitis auf. Obwohl die Schädelnähte breit zu sein scheinen, spiegelt dies eine Hypomineralisierung des Schädels wider, und oft kommt es zu einer "funktionellen" Kraniosynostose. Wenn der Patient das Kleinkindalter überlebt, können diese Nähte dauerhaft verschmelzen. Defekte im Brustkorb, wie z.B. Schlegelbrüche infolge von Rippenbrüchen, führen zu Atemwegskompromittierungen und Lungenentzündungen. Erhöhte Kalziumwerte im Blut (Hyperkalzämie) und Urin (Hypercalcenurie) sind ebenfalls häufig und können die Nierenprobleme und das wiederkehrende Erbrechen erklären, das bei dieser Krankheit beobachtet wird.
Die röntgenologischen Merkmale bei Säuglingen sind im Allgemeinen weniger schwerwiegend als bei perinataler Hypophosphatasie. In den Röhrenknochen gibt es einen abrupten Wechsel von einem normalen Erscheinungsbild im Schaft (Diaphyse) zu nicht verkalkten Regionen in der Nähe der Enden (Metaphyse), was auf das Auftreten einer abrupten Stoffwechselveränderung hindeutet. Darüber hinaus deuten serielle Röntgenuntersuchungen darauf hin, dass Defekte in der Skelettmineralisierung (d.h. Rachitis) fortbestehen und sich verallgemeinern. Die Sterblichkeit wird auf 50% im ersten Lebensjahr geschätzt.
Kindheitshypophosphatasie
Hypophosphatasie in der Kindheit hat einen variablen klinischen Ausdruck. Infolge von Defekten in der Entwicklung des Zahnzements gehen die Milchzähne (Milchzähne) oft schon im Alter von 5 Jahren verloren. Häufig gehen zuerst die Schneidezähne verloren; gelegentlich gehen auch alle Zähne vorzeitig verloren. Zahnärztliche Röntgenaufnahmen können die vergrößerten Pulpakammern und Wurzelkanäle zeigen, die charakteristisch für Rachitis sind.
Die Patienten können verspätetes Gehen, einen charakteristischen watschelnden Gang, Steifheit und Schmerzen sowie Muskelschwäche (vor allem in den Oberschenkeln) aufweisen, die auf eine nicht fortschreitende Myopathie hindeuten. Typischerweise zeigen die Röntgenaufnahmen Verkalkungsdefekte und charakteristische Knochendefekte in der Nähe der Enden der großen Röhrenknochen. Wachstumsverzögerung, häufige Knochenbrüche und niedrige Knochendichte (Osteopenie) sind häufig. Bei schwer betroffenen Säuglingen und Kleinkindern können die Schädelknochen vorzeitig verschmelzen, obwohl auf den Röntgenaufnahmen offene Fontanelle zu sehen sind. Die Illusion von offenen Fontanellen entsteht durch Hypomineralisierung großer Bereiche des Schädelknochens. Eine vorzeitige knöcherne Verschmelzung der Schädelnähte kann den intrakranialen Druck erhöhen.
Hypophosphatasie bei Erwachsenen
Hypophosphatasie bei Erwachsenen kann mit Rachitis, vorzeitigem Verlust der Milchzähne oder vorzeitigem Verlust der Zahnbezahnung bei Erwachsenen und relativ guter Gesundheit in Verbindung gebracht werden. Osteomalazie führt zu schmerzhaften Füßen aufgrund der schlechten Heilung von Frakturen des Mittelfußknochens unter Stress. Beschwerden in den Oberschenkeln oder Hüften aufgrund von Oberschenkel-Pseudofrakturen unterscheiden sich von anderen Arten der Osteomalazie durch ihre Lage in den seitlichen Kortices der Femora.
Einige Patienten leiden an Ablagerungen von Kalzium-Pyrophosphat-Dihydratkristallen mit gelegentlichen Arthritisanfällen (Pseudogout), die anscheinend das Ergebnis eines erhöhten endogenen anorganischen Pyrophosphatspiegels (PPi) sind. Diese Patienten können auch an Gelenkknorpeldegeneration und Pyrophosphat-Arthropathie leiden. Die Röntgenaufnahmen zeigen Pseudofrakturen in den seitlichen Kortices des proximalen Oberschenkelknochens und Stressfrakturen, und die Patienten können an Osteopenie, Chondrocalcinose, Merkmalen der Pyrophosphat-Arthropathie und kalzifischer Periarthritis leiden.
Eine Odontohypophosphatasie liegt vor, wenn eine Zahnkrankheit die einzige klinische Anomalie ist und röntgenologische und/oder histologische Studien keine Anzeichen von Rachitis oder Osteomalazie zeigen. Obwohl erbliche Leukozytenanomalien und andere Störungen normalerweise für diesen Zustand verantwortlich sind, kann die Odontohypophosphatasie einige "früh einsetzende Parodontitis"-Fälle erklären.
Ursachen
Hypophosphatasie ist mit einem molekularen Defekt im Gen für die unspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP) des Gewebes verbunden. TNSALP ist ein Enzym, das an die äußere Oberfläche der Osteoblasten und Chondrozyten gebunden ist. TNSALP hydrolysiert verschiedene Substanzen, darunter anorganisches Pyrophosphat (PPi) und Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), eine Hauptform von Vitamin B6.
Wenn TSNALP niedrig ist, reichert sich anorganisches Pyrophosphat (PPi) außerhalb der Zellen an und hemmt die Bildung von Hydroxylapatit, einem der Hauptbestandteile der Knochen, was zu Rachitis bei Säuglingen und Kindern und Osteomalazie (weiche Knochen) bei Erwachsenen führt. PLP ist die Hauptform von Vitamin B6 und muss durch TNSALP dephosphoryliert werden, bevor es die Zellmembran durchqueren kann. Ein Mangel an Vitamin B6 im Gehirn beeinträchtigt die Synthese von Neurotransmittern, was zu Anfällen führen kann. In einigen Fällen kann eine Anhäufung von Kalziumpyrophosphat-Dihydrat-Kristallen (CPPD) im Gelenk einen Pseudogout verursachen.
Vererbung
Perinatale und infantile Hypophosphatasie werden als autosomal rezessive Merkmale mit Homozygotie oder Compound-Heterozygotie für zwei defekte TNSALP-Allele vererbt. Der Vererbungsmodus für kindliche, erwachsene und odonto Formen der Hypophosphatasie kann entweder autosomal dominant oder rezessiv sein. Die autosomale Übertragung erklärt die Tatsache, dass die Krankheit Männer und Frauen mit gleicher Häufigkeit betroffen sind. Die genetische Beratung wird durch das variable Vererbungsmuster der Krankheit und durch das unvollständige Eindringen des Merkmals erschwert.
Hypophosphatasie ist eine seltene Krankheit, von der weltweit berichtet wird und die anscheinend Individuen aller Ethnien betrifft. Die Prävalenz der schweren Hypophosphatasie wird auf 1:100.000 in einer Bevölkerung größtenteils angelsächsischen Ursprungs geschätzt. Die Häufigkeit von leichter Hypophosphatasie ist schwieriger einzuschätzen, da die Symptome unbemerkt bleiben oder falsch diagnostiziert werden können. Die höchste Inzidenz von Hypophosphatasie wurde in der mennonitischen Bevölkerung in Manitoba, Kanada, berichtet, wo eines von 25 Individuen als Überträger angesehen wird und eines von 2.500 Neugeborenen eine schwere Krankheit aufweist. Hypophosphatasie gilt als besonders selten bei Menschen afrikanischer Abstammung in den USA.
Diagnose
Zahnärztliche Befunde
Hypophosphatasie wird oft durch den frühen Verlust von Milchzähnen (Baby- oder Milchzähne) bei intakter Wurzel entdeckt. Forscher haben kürzlich eine positive Korrelation zwischen Zahnanomalien und dem klinischen Phänotyp dokumentiert. Schlechtes Gebiss wird auch bei Erwachsenen festgestellt.
Laboruntersuchungen
Das Symptom, das die Hypophosphatasie am besten charakterisiert, ist die niedrige Serumaktivität des alkalischen Phosphatase-Enzyms (ALP). Im Allgemeinen korrelieren niedrigere Enzymaktivitäten mit schwerwiegenderen Symptomen. Die Abnahme der ALP-Aktivität führt zu einem Anstieg des Pyridoxal-5'-Phosphats (PLP) im Blut und korreliert mit der Schwere der Krankheit. Die anorganischen Pyrophosphatwerte (PPi) im Urin sind bei den meisten Hypophosphatasie-Patienten erhöht, und obwohl es sich hierbei nur um eine Forschungstechnik handelt, wurde berichtet, dass durch diesen Anstieg die Träger der Krankheit genau erkannt werden können. Darüber hinaus haben die meisten Patienten einen erhöhten Gehalt an Phosphoethanolamin (PEA) im Urin. Tests auf den ALP-Spiegel im Serum sind Teil des standardmäßigen umfassenden Stoffwechselpanels (CMP), das bei Routineuntersuchungen verwendet wird.
Radiographie
Trotz der Variabilität von Patient zu Patient und der Vielfalt der Röntgenbefunde ist das Röntgen bei kindlicher Hypophosphatasie diagnostisch. Skelettdefekte finden sich bei fast allen Patienten und umfassen Hypomineralisation, rachitische Veränderungen, unvollständige Verknöcherung der Wirbeltiere und gelegentlich seitliche Knochensporne an Elle und Fibula.
Bei Neugeborenen lassen sich Hypophosphatasie durch Röntgenstrahlen leicht von Osteogenesis imperfecta und angeborenem Zwergwuchs unterscheiden. Einige totgeborene Skelette zeigen fast keine Mineralisierung; andere haben eine deutliche Untermineralisierung und starke rachitische Veränderungen. Gelegentlich kann es merkwürdig sein, dass die Verknöcherung in einem oder mehreren Wirbeln ganz oder teilweise fehlt. Im Schädel können einzelne häutige Knochen nur in ihrer Mitte verkalken, was den Anschein erweckt, als ob die Bereiche des nicht verknöcherten Kalvarienbeckens kraniale Nähte hätten, die weit auseinander liegen, wenn sie in Wirklichkeit funktionell geschlossen sind. Kleine Vorsprünge (oder "Zungen") von Strahlendurchlässigkeit reichen oft von den Metaphysen bis in den Knochenschaft.
Bei Säuglingen sind die röntgenologischen Merkmale der Hypophosphatasie auffällig, wenn auch im Allgemeinen weniger schwerwiegend als bei der perinatalen Hypophosphatasie. Bei einigen neu diagnostizierten Patienten gibt es einen abrupten Übergang von relativ normal erscheinenden Diaphysen zu nicht verkalkten Metaphasen, was darauf hindeutet, dass eine abrupte Stoffwechselveränderung stattgefunden hat. Serien-Röntgenuntersuchungen können das Fortbestehen einer gestörten Skelettmineralisierung (d.h. Rachitis), Fälle von Sklerose und eine allmähliche generalisierte Demineralisierung aufdecken.
Bei Erwachsenen können die Röntgenaufnahmen bilaterale femorale Pseudofrakturen in der lateralen subtrochantären Diaphyse aufdecken. Diese Pseudofrakturen können jahrelang bestehen bleiben, aber sie können nicht heilen, bis sie vollständig brechen oder der Patient eine intramedulläre Fixierung erhält. Bei diesen Patienten kann es auch zu wiederkehrenden Mittelfußknochenfrakturen kommen.
Genetische Analyse
Alle klinischen Unterformen der Hypophosphatasie wurden auf genetische Mutationen im Gen für TNSALP zurückgeführt, das beim Menschen auf dem Chromosom 1p36.1-34 lokalisiert ist (ALPL; OMIM#171760). Ungefähr 204 verschiedene Mutationen sind im TNSALP-Gen beschrieben worden. Eine aktuelle Liste der Mutationen ist online verfügbar unter The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database. Ungefähr 80% der Mutationen sind Missense-Mutationen. Die Anzahl und Vielfalt der Mutationen führt zu einer sehr variablen phänotypischen Ausprägung, und es scheint eine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp bei Hypophosphatasie zu geben". Mutationsanalysen sind möglich und in 3 Labors verfügbar.
Behandlung
Seit Oktober 2015 ist Asfotase alfa (Strensiq) von der FDA für die Behandlung von Hypophosphatasie zugelassen. Die derzeitige Behandlung besteht in der Linderung der Symptome, der Aufrechterhaltung des Kalziumgleichgewichts und der Anwendung körperlicher, beruflicher, zahnmedizinischer und orthopädischer Eingriffe, falls erforderlich.
Hyperkalzämie bei Säuglingen kann eine Einschränkung der Kalziumzufuhr in der Nahrung oder die Verabreichung von Kalziumpräparaten erfordern. Dies sollte mit Vorsicht geschehen, um die Entmineralisierung des Skeletts, die durch die Krankheit selbst entsteht, nicht zu verstärken. Vitamin-D-Sterole und Mineralstoffzusätze, die traditionell bei Rachitis oder Osteomalazie verwendet werden, sollten nur bei einem Mangel verwendet werden, da der Gehalt an Kalziumionen (Ca2+), anorganischem Phosphat (Pi) und Vitamin-D-Metaboliten im Blut normalerweise nicht reduziert wird.
Craniosynostose, der vorzeitige Verschluss von Schädelnähten, kann zu intrakraniellem Bluthochdruck führen und erfordert möglicherweise einen neurochirurgischen Eingriff, um Hirnschäden bei Säuglingen zu vermeiden.
Knochendeformationen und -brüche werden durch die fehlende Mineralisierung und das gestörte Skelettwachstum bei diesen Patienten kompliziert. Frakturen und Korrekturosteotomien (Knochenschneiden) können heilen, aber die Heilung kann sich verzögern und einen längeren Gips oder eine Stabilisierung mit orthopädischer Hardware erfordern. Ein lastverteilender intramedullärer Nagel oder Stab ist die beste chirurgische Behandlung für komplette Frakturen, symptomatische Pseudofrakturen und progressive asymptomatische Pseudofrakturen bei erwachsenen Hypophosphatasie-Patienten.
Zahnprobleme: Kinder profitieren besonders von einer fachkundigen Zahnpflege, da ein früher Zahnverlust zu Unterernährung führen und die Sprachentwicklung hemmen kann. Zahnprothesen können letztendlich notwendig sein. Zahnärzte sollten die Zahnhygiene der Patienten sorgfältig überwachen und Prophylaxeprogramme einsetzen, um eine Verschlechterung der Gesundheit und Parodontalerkrankungen zu vermeiden.
Körperliche Beeinträchtigungen und Schmerzen: Rachitis und Knochenschwäche in Verbindung mit Hypophosphatasie können die Beweglichkeit einschränken oder ausschließen, die funktionelle Ausdauer beeinträchtigen und die Fähigkeit zur Ausführung von Aktivitäten des täglichen Lebens vermindern. Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente können schmerzbedingte körperliche Beeinträchtigungen verbessern und können helfen, die Gehstrecke zu verbessern].
Bei einem Säugling hatte Bisphosphonat (ein synthetisches Analogon von Pyrophosphat) keine erkennbare Wirkung auf das Skelett, und die Krankheit des Säuglings schritt bis zum Tod im Alter von 14 Monaten fort.
Die Knochenmarkzelltransplantation bei zwei schwer betroffenen Säuglingen führte zu einer röntgenologischen und klinischen Verbesserung, obwohl der Wirkungsmechanismus nicht vollständig verstanden ist und eine erhebliche Morbidität fortbestand.
Eine Enzymersatztherapie mit normalem oder ALP-reichem Serum von Patienten mit der Knochenkrankheit Paget war nicht vorteilhaft.
Die klinischen Versuche der Phase 2 der knochenspezifischen Enzymersatztherapie zur Behandlung von Hypophosphatasie bei Säuglingen und Jugendlichen sind abgeschlossen, und eine Phase-2-Studie bei Erwachsenen ist im Gange.
Geschichte
Es wurde ursprünglich 1936 entdeckt, wurde aber 1948 von dem kanadischen Kinderarzt John Campbell Rathbun (1915-1972) bei der Untersuchung und Behandlung eines kleinen Jungen mit sehr niedrigem Gehalt an alkalischer Phosphatase vollständig benannt und dokumentiert. Die genetische Grundlage der Krankheit wurde erst etwa 40 Jahre später aufgeklärt. Dieser Zustand wird manchmal nach seinem Hauptdokumentarfilmer "Rathbun-Syndrom " genannt.
