Hypogonadismus

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Klassifizierung

Ein Mangel an Sexualhormonen kann bei Erwachsenen zu einer gestörten primären oder sekundären sexuellen Entwicklung oder zu Entzugserscheinungen (z.B. vorzeitige Menopause) führen. Eine fehlerhafte Ei- oder Samenzellentwicklung führt zu Unfruchtbarkeit. Der Begriff Hypogonadismus bedeutet in der Regel eher permanente als vorübergehende oder reversible Defekte und impliziert in der Regel einen Mangel an Reproduktionshormonen, mit oder ohne Fruchtbarkeitsstörungen. Weniger häufig wird der Begriff für Unfruchtbarkeit ohne Hormonmangel verwendet. Es gibt viele mögliche Arten von Hypogonadismus und mehrere Möglichkeiten, sie zu kategorisieren. Hypogonadismus wird von Endokrinologen auch nach der Ebene des Reproduktionssystems kategorisiert, das defekt ist. Ärzte messen Gonadotropine (LH und FSH), um zwischen primärem und sekundärem Hypogonadismus zu unterscheiden. Beim primären Hypogonadismus sind die LH und/oder FSH in der Regel erhöht, was bedeutet, dass das Problem in den Hoden liegt, während beim sekundären Hypogonadismus beide normal oder niedrig sind, was darauf hindeutet, dass das Problem im Gehirn liegt.

Betroffenes System

  • Hypogonadismus infolge von Defekten an den Keimdrüsen wird traditionell als primärer Hypogonadismus bezeichnet. Beispiele sind das Klinefelter-Syndrom und das Turner-Syndrom. Mumps ist als Ursache für Hodenversagen bekannt und wurde in den letzten Jahren in den USA dagegen geimpft. Auch eine Varikozele kann die Hormonproduktion reduzieren.
  • Hypogonadismus infolge von Hypothalamus- oder Hypophysendefekten werden als sekundärer Hypogonadismus oder zentraler Hypogonadismus (bezogen auf das zentrale Nervensystem) bezeichnet.
  • Ein Beispiel für einen Hypogonadismus infolge fehlender Hormonreaktion ist das Androgeninsensitivitätssyndrom, bei dem es keine ausreichenden Rezeptoren gibt, um das Testosteron zu binden, was zu unterschiedlichen klinischen Phänotypen der Geschlechtsmerkmale trotz XY-Chromosomen führt.

Primär oder sekundär

  • Primär - der Defekt ist innerhalb der Gonade inhärent: z.B. Noonan-Syndrom, Turner-Syndrom (45X,0), Klinefelter-Syndrom (47XXY), XY mit SRY-Gen-Immunität
  • Sekundär - der Defekt liegt außerhalb der Gonade: z.B. Polyzystisches Ovarsyndrom, und Kallmann-Syndrom, auch hypogonadotroper Hypogonadismus genannt. Auch Hämochromatose und Diabetes mellitus können Ursachen dafür sein.

Angeborene vs. erworbene

  • Beispiele für angeborene Ursachen von Hypogonadismus, d.h. Ursachen, die bei der Geburt vorhanden sind:
    • Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom. Es ist auch eines der Zeichen des CHARGE-Syndroms.
  • Beispiele für erworbene Ursachen von Hypogonadismus:
    • Opioidinduzierter Androgenmangel (infolge des anhaltenden Konsums von Medikamenten der Opioidklasse, z.B. Codein, Dihydrocodein, Morphin, Oxycodon, Methadon, Fentanyl, Hydromorphon usw.)
    • Anaboler steroidinduzierter Hypogonadismus (ASIH)
    • Mumps in der Kindheit
    • Kinder von Müttern, die das endokrine Disruptor Diethylstilbestrol eingenommen hatten, werden wegen einer möglichen Fehlgeburt geboren
    • Traumatische Hirnverletzung, auch in der Kindheit
    • Bei Männern führt das normale Altern zu einem Rückgang der Androgene, der manchmal auch als "männliche Menopause" (auch unter der Prägung "Manopause" bekannt), spät einsetzender Hypogonadismus (LOH) und Andropause oder Androgenrückgang beim alternden Mann (ADAM) neben anderen Namen bezeichnet wird.
    • Es ist ein Symptom der hereditären Hämochromatose

Hormone vs. Fruchtbarkeit

Hypogonadismus kann nur die Hormonproduktion oder nur die Fruchtbarkeit betreffen, am häufigsten jedoch beides.
  • Beispiele für Hypogonadismus, die die Hormonproduktion stärker beeinflussen als die Fruchtbarkeit, sind Hypophituitarismus und Kallmann-Syndrom; in beiden Fällen ist die Fruchtbarkeit bis zum Ersatz von Hormonen reduziert, kann aber allein durch Hormonersatz erreicht werden.
  • Beispiele für Hypogonadismus, die die Fruchtbarkeit stärker beeinträchtigen als die Hormonproduktion, sind das Klinefelter-Syndrom und das Kartagener-Syndrom.

Anzeichen und Symptome

Frauen mit Hypogonadismus beginnen nicht mit der Menstruation und es kann ihre Größe und Brustentwicklung beeinflussen. Das Einsetzen bei Frauen nach der Pubertät führt zum Ausbleiben der Menstruation, zu verminderter Libido, Verlust von Körperbehaarung und Hitzewallungen. Bei Jungen führt es zu einer Beeinträchtigung der Muskel- und Bartentwicklung und zu einer verminderten Körpergröße. Bei Männern kann es zu verminderter Körperbehaarung und reduziertem Bart, vergrößerten Brüsten, Muskelschwund und sexuellen Schwierigkeiten führen. Ein Hirntumor (zentraler Hypogonadismus) kann Kopfschmerzen, Sehstörungen, milchigen Ausfluss aus der Brust und Symptome, die durch andere Hormonprobleme verursacht werden, mit sich bringen.

Hypogonadotropher Hypogonadismus

Zu den Symptomen des hypogonadotrophen Hypogonadismus, einer Unterform des Hypogonadismus, gehören eine späte, unvollständige oder fehlende Entwicklung in der Pubertät und manchmal eine geringe Statur oder die Unfähigkeit zu riechen; bei Frauen ein Mangel an Brüsten und Menstruationsperioden und bei Männern eine fehlende sexuelle Entwicklung, z.B. Gesichtsbehaarung, Penis- und Hodenvergrößerung, sich vertiefende Stimme.

Mechanismus

Diagnose

Männer

Ein niedriger Testosteronspiegel kann durch einen einfachen Bluttest festgestellt werden, der von einem Labor durchgeführt und von einem Gesundheitsversorger angeordnet wird. Das Blut für den Test muss in den Morgenstunden entnommen werden, wenn die Werte am höchsten sind, da die Werte im Laufe des Tages um bis zu 13% sinken können und alle normalen Referenzbereiche auf den morgendlichen Werten basieren. Ein niedriger Testosteronspiegel in Abwesenheit jeglicher Symptome muss jedoch nicht unbedingt behandelt werden. Normale Gesamt-Testosteronspiegel hängen vom Alter des Mannes ab, liegen aber im Allgemeinen zwischen 240-950 ng/dL (Nanogramm pro Deziliter) oder 8,3-32,9 nmol/L (Nanomol pro Liter). Einige Männer mit normalem Gesamttestosteron haben niedrige freie oder bioverfügbare Testosteronspiegel, die noch immer für ihre Symptome verantwortlich sein könnten. Männer mit niedrigen Serum-Testosteronspiegeln sollten andere Hormone untersuchen lassen, insbesondere das luteinisierende Hormon, um festzustellen, warum ihre Testosteronspiegel niedrig sind, und um die Wahl der am besten geeigneten Behandlung zu erleichtern (vor allem ist Testosteron normalerweise nicht für sekundäre oder tertiäre Formen des männlichen Hypogonadismus geeignet, bei denen die LH-Spiegel in der Regel reduziert sind). Die Behandlung wird häufig bei Gesamttestosteronspiegeln unter 230 ng/dL mit Symptomen verschrieben. Wenn der Gesamttestosteronspiegel im Serum zwischen 230 und 350 ng/dL liegt, sollte freies oder bioverfügbares Testosteron überprüft werden, da sie häufig niedrig sind, wenn der Gesamttestosteronspiegel marginal ist. Der angegebene Standardbereich basiert auf stark variierenden Altersangaben, und da der Testosteronspiegel mit zunehmendem Alter des Menschen natürlich abnimmt, sollten altersgruppenspezifische Durchschnittswerte berücksichtigt werden, wenn die Behandlung zwischen Arzt und Patient besprochen wird. Bei Männern sinkt der Testosteronspiegel jedes Jahr um etwa 1 bis 3 Prozent. Bluttests In einer Positionserklärung der Endokrinen Gesellschaft wurde die Unzufriedenheit mit den meisten Assays für totales, freies und bioverfügbares Testosteron zum Ausdruck gebracht. Insbesondere hat die Forschung die Gültigkeit von üblicherweise verabreichten Assays für freies Testosteron mittels Radioimmunoassay in Frage gestellt. Der freie Androgenindex, im Wesentlichen eine Berechnung auf der Grundlage des Gesamttestosteron- und Sexualhormon-bindenden Globulinspiegels, hat sich als der schlechteste Prädiktor für den freien Testosteronspiegel erwiesen und sollte nicht verwendet werden. Die Messung durch Gleichgewichtsdialyse oder Massenspektroskopie ist im Allgemeinen für genaue Ergebnisse erforderlich, insbesondere für freies Testosteron, das normalerweise in sehr geringen Konzentrationen vorhanden ist.

Frauen

Die Bestimmung der LH- und FSH-Werte im Serum wird häufig zur Beurteilung von Hypogonadismus bei Frauen verwendet, insbesondere wenn man glaubt, dass die Wechseljahre bevorstehen. Diese Werte ändern sich während des normalen Menstruationszyklus einer Frau, so dass die Tatsache, dass die Menstruation in der Vorgeschichte aufgehört hat, in Verbindung mit hohen Werten die Diagnose einer Menopause erleichtert. Im Allgemeinen wird die Frau nach der Menopause nicht als hypogonadal bezeichnet, wenn sie im typischen Menopausenalter ist. Im Gegensatz zu einer jungen Frau oder einem Teenager, die eher einen Hypogonadismus als eine Menopause haben würde. Dies liegt daran, dass Hypogonadismus eine Anomalie ist, während es sich bei der Menopause um eine normale Veränderung des Hormonspiegels handelt. In jedem Fall steigen die LH- und FSH-Spiegel in Fällen von primärem Hypogonadismus oder Menopause an, während sie bei Frauen mit sekundärem oder tertiärem Hypogonadismus niedrig sind. Hypogonadismus wird oft bei der Beurteilung einer verzögerten Pubertät entdeckt, aber eine gewöhnliche Verzögerung, die schliesslich zu einer normalen Pubertät führt, wobei die Reproduktionsfunktion als konstitutionelle Verzögerung bezeichnet wird. Er kann sowohl bei Männern als auch bei Frauen bei der Beurteilung der Unfruchtbarkeit entdeckt werden.

Behandlung

Männer mit primärem oder hypergonadogropem Hypogonadismus werden häufig mit einer Testosteronersatztherapie behandelt, wenn sie nicht versuchen, schwanger zu werden. Zu den unerwünschten Wirkungen der Testosteronersatztherapie gehören erhöhte kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Schlaganfälle und Herzinfarkte) und Tod. Die Food and Drug Administration (FDA) stellte 2015 fest, dass weder der Nutzen noch die Sicherheit von Testosteron bei altersbedingt niedrigen Testosteronspiegeln nachgewiesen ist. Die FDA hat verlangt, dass pharmazeutische Etiketten von Testosteron Warninformationen über die Möglichkeit eines erhöhten Herzinfarkt- und Schlaganfallrisikos enthalten müssen. Häufig verwendete Testosteron-Ersatztherapien sind transdermale (durch die Haut) mit einem Pflaster oder Gel, Injektionen oder Pellets. Orales Testosteron wird in den USA nicht mehr verwendet, da es in der Leber abgebaut und inaktiv gemacht wird; es kann auch schwere Leberschäden verursachen. Wie bei vielen Hormontherapien finden Veränderungen im Laufe der Zeit statt. Im Optimalfall kann es bis zu 2-3 Monate dauern, bis die Symptome, insbesondere Wortfindung und kognitive Funktionsstörungen, abgeklungen sind. Der Testosteronspiegel im Blut sollte untersucht werden, um sicherzustellen, dass der Anstieg ausreichend ist. Werte zwischen 400 und 700 ng/dl gelten als angemessene mittlere Dosiswerte. Die Behandlung beginnt in der Regel mit 200 mg intramuskulärem Testosteron, die alle 14 Tage wiederholt wird. In der Vergangenheit wurden Männer mit Prostatakrebsrisiko zwar vor einer Testosterontherapie gewarnt, doch das hat sich als Mythos erwiesen. Andere Nebenwirkungen können eine Erhöhung des Hämatokrits auf Werte sein, die eine Blutentnahme (Phlebotomie) erfordern, um Komplikationen durch zu dickes Blut zu verhindern. Gynäkomastie (Wachstum der Brüste bei Männern) tritt manchmal auf. Schliesslich befürchten einige Ärzte, dass sich die obstruktive Schlafapnoe unter einer Testosterontherapie verschlechtern könnte und überwacht werden sollte. Eine weitere Behandlung des Hypogonadismus ist humanes Choriongonadotropin (hCG). Dieses stimuliert den LH-Rezeptor und fördert dadurch die Testosteronsynthese. Dies wird bei Männern, die einfach kein Testosteron mehr bilden können (primärer Hypogonadismus), nicht wirksam sein, und das Versagen der hCG-Therapie ist eine weitere Unterstützung für das Vorliegen eines echten Hodenversagens bei einem Patienten. Sie ist besonders bei Männern mit Hypogonadismus angezeigt, die ihre Fruchtbarkeit erhalten wollen, da sie die Spermatogenese nicht wie die Testosteronersatztherapie unterdrückt. Sowohl für Männer als auch für Frauen ist eine Alternative zum Testosteronersatz eine niedrig dosierte Clomifen-Behandlung, die den Körper zu einer natürlichen Erhöhung des Hormonspiegels anregen kann, wobei Unfruchtbarkeit und andere Nebenwirkungen, die sich aus einer direkten Hormonersatztherapie ergeben können, vermieden werden. Diese Therapie hat sich nur bei Männern mit sekundärem Hypogonadismus als hilfreich erwiesen. Neuere Studien haben gezeigt, dass sie eine sichere und wirksame Monotherapie für bis zu 2 Jahre bei Patienten mit intakter Hodenfunktion und eingeschränkter Funktion der HPTA sein kann (http://www.nature.com/ijir/journal/v15/n3/full/3900981a.html). Clomifen blockiert die Bindung von Östrogen an einige Östrogenrezeptoren im Hypothalamus und bewirkt dadurch eine erhöhte Freisetzung von gNRH und in der Folge von LH aus der Hypophyse. Clomifen ist ein selektiver Östrogen-Wiederaufnahmemodulator (SERM). Im Allgemeinen hat Clomifen bei den zu diesem Zweck verwendeten Dosen keine nachteiligen Auswirkungen. Clomifen in viel höheren Dosen wird zur Auslösung des Eisprungs verwendet und hat in einer solchen Situation erhebliche nachteilige Auswirkungen. Bei Frauen mit Hypogonadismus werden Estradiol und Progesteron häufig ersetzt. Einige Arten von Fruchtbarkeitsstörungen können behandelt werden, andere nicht. Einige Ärzte geben den Frauen auch Testosteron, hauptsächlich zur Steigerung der Libido.

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