Dieser Defekt führt zu einer multisystemischen Störung des Bindegewebes, der Muskeln, des Zentralnervensystems (ZNS) und des Herz-Kreislauf-Systems. Die Homocystinurie stellt eine Gruppe von erblichen Stoffwechselstörungen dar, die durch eine Anhäufung der Aminosäure Homocystein im Serum und eine erhöhte Ausscheidung von Homocystein im Urin gekennzeichnet ist. Säuglinge scheinen normal zu sein, und Frühsymptome, falls vorhanden, sind vage.
Zu den Anzeichen und Symptomen einer Homocystinurie, die auftreten können, gehören die folgenden:
Eine Familiengeschichte der Homocystinurie
Spülung über die Wangen
Muskel- und Skelettmuskulatur
Großer, dünner Körperbau, der an den Habitus eines Marfanoiden erinnert
Ectopia lentis - im Gegensatz zum Marfan-Syndrom, das eine Ektopie lentis nach oben aufweist, ist die Dislokation nach unten der typische Befund einer Homocystinurie oder Linsen-Subluxation
Sie wird durch den Mangel des Enzyms Cystathionin-Beta-Synthase oder den Mangel an Folsäure, Vitamin B12 und Pyridoxin (Vitamin B6) oder durch Mutationen verwandter Enzyme verursacht.
Diagnose
Der Begriff Homocystinurie beschreibt eine erhöhte Ausscheidung der Thiol-Aminosäure Homocystein im Urin (und übrigens auch eine erhöhte Konzentration im Plasma). Die Quelle dieses Anstiegs kann einer von vielen Stoffwechselfaktoren sein, von denen nur einer ein CBS-Mangel ist. Zu den anderen gehören die Remethylierungsdefekte (Cobalamin-Defekte, Methionin-Sythase-Mangel, MTHFR) und Vitaminmangel (Cobalamin (Vitamin B12)-Mangel, Folat (Vitamin B9)-Mangel, Riboflavin-Mangel (Vitamin B2), Pyridoxalphosphat-Mangel (Vitamin B6)). Angesichts dieser Informationen ist ein kombinierter Ansatz zur Labordiagnose erforderlich, um zu einer Differentialdiagnose zu gelangen.
Der CBS-Mangel kann durch routinemäßige metabolische Biochemie diagnostiziert werden. In erster Linie zeigt die Analyse der Aminosäuren im Plasma oder Urin häufig eine Erhöhung des Methioninspiegels und das Vorhandensein von Homocystein. Viele Neugeborenen-Screening-Programme enthalten Methionin als Metabolit. Anstelle der erhöhten Methionin-Konzentration kann die Störung von den Remethylierungsdefekten (z.B. MTHFR, Methionin-Synthase-Mangel und den Cobalamin-Defekten) unterschieden werden. Zusätzlich sollte eine organische Säureanalyse oder eine quantitative Bestimmung der Methylmalonsäure helfen, Cobalamin (Vitamin B12)-Defekte und Vitamin B12-Mangel differentialdiagnostisch auszuschließen.
Die Laboranalyse von Homocystein selbst ist kompliziert, weil das meiste Homocystein (möglicherweise über 85%) über Disulfidbindungen an andere Thiolaminosäuren und Proteine in Form von Disulfiden (z.B. Cystein in Cystin-Homocystein, Homocystein in Homocystein-Homocystein) gebunden ist. Da der Anteil an freiem Homocysten als Gleichgewichtsprozess variabel ist, ist ein wahrer Wert des Gesamthomocysteins (frei + gebunden) zur Bestätigung der Diagnose und insbesondere zur Überwachung der Behandlungswirksamkeit nützlich. Zu diesem Zweck ist es ratsam, eine Analyse des Gesamthomocysten(e)ins durchzuführen, bei der alle Disulfidbindungen vor der Analyse einer Reduktion unterzogen werden, traditionell durch HPLC nach Derivatisierung mit einem fluoreszierenden Mittel, wodurch ein wahres Abbild der Homocysteinmenge in einer Plasmaprobe erhalten wird.
Behandlung
Für Homocystinurie ist keine spezifische Heilung entdeckt worden; viele Menschen werden jedoch mit hohen Dosen von Vitamin B6 (auch als Pyridoxin bekannt) behandelt. Etwas weniger als 50% sprechen auf diese Behandlung an und müssen für den Rest ihres Lebens zusätzlich Vitamin B6 einnehmen. Diejenigen, die nicht darauf ansprechen, benötigen eine schwefelarme Diät (insbesondere die Überwachung von Methionin), und die meisten werden mit Trimethylglycin behandelt werden müssen. Eine normale Dosis einer Folsäure-Ergänzung und gelegentlich die Zugabe von Cystein zur Ernährung kann hilfreich sein, da Glutathion aus Cystein synthetisiert wird (daher kann die Zugabe von Cystein wichtig sein, um den oxidativen Stress zu reduzieren).
Betain (N,N,N-Trimethylglycin) wird zur Senkung der Homocysteinkonzentration verwendet, indem es die Rückumwandlung von Homocystein in Methionin fördert, d.h. den Fluss durch den Remethylierungsweg unabhängig von Folatderivaten (der hauptsächlich in der Leber und in den Nieren aktiv ist) erhöht. Das neu gebildete Methionin wird dann allmählich durch Einbau in Körperprotein entfernt. Das nicht in Protein umgewandelte Methionin wird in S-Adenosyl-Methionin umgewandelt, das dann wieder Homocystein bildet. Betain ist daher nur dann wirksam, wenn die Menge des zu entfernenden Methionins gering ist. Daher umfasst die Behandlung sowohl Betain als auch eine methioninarme Ernährung. Bei der klassischen Homocystinurie (CBS, oder Cystathionin-Beta-Synthase-Mangel) steigt der Methioninspiegel im Plasma gewöhnlich über den normalen Bereich von 30 Mikromol/L an, und die Konzentrationen sollten überwacht werden, da potenziell toxische Werte (mehr als 400 Mikromol/L) erreicht werden können.
Empfohlene Diät
Bei dieser Erkrankung wird eine eiweißarme Ernährung empfohlen, die Lebensmittel mit einem niedrigen Gehalt an bestimmten Aminosäuren (z.B. Methionin) erfordert.
Prognose
Die Lebenserwartung von Patienten mit Homocystinurie ist nur dann reduziert, wenn sie unbehandelt bleiben. Es ist bekannt, dass vor dem 30. Lebensjahr fast ein Viertel der Patienten an den Folgen thrombotischer Komplikationen (z.B. Herzinfarkt) stirbt.
Gesellschaft und Kultur
Eine Theorie geht davon aus, dass Echnaton, ein Pharao aus der achtzehnten Dynastie Ägyptens, an Homocystinurie gelitten haben könnte.
