Organe, die am häufigsten von der Hämochromatose betroffen sind, sind Leber, Herz und endokrine Drüsen.
Die Hämochromatose kann mit den folgenden klinischen Syndromen auftreten:
Hormonelle Probleme: Diabetes (siehe unten) und Hypogonadismus (Unzulänglichkeit der Geschlechtshormon produzierenden Drüsen), die bei Männern zu geringem Sexualtrieb und/oder Verlust der Fruchtbarkeit und bei Frauen zum Verlust des Menstruationszyklus führen
Diabetes bei Menschen mit Eisenüberladung tritt als Folge einer selektiven Eisenablagerung in den Beta-Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse auf, die zu Funktionsausfall und Zelltod führt.
Arthritis, durch Kalziumpyrophosphatablagerungen in den Gelenken, die zu Gelenkschmerzen führen. Die am häufigsten betroffenen Gelenke sind die der Hände, insbesondere die Knöchel des zweiten und dritten Fingers.
Bräunung der Haut. Diese tiefe Bräunung in Verbindung mit einer Insulininsuffizienz aufgrund einer Schädigung der Bauchspeicheldrüse ist die Quelle eines Spitznamens für diese Erkrankung: "Bronzediabetes".
Ursachen und Formen
Bei den Ursachen kann zwischen primären Fällen (erblich oder genetisch bedingt) und weniger häufigen sekundären Fällen (im Laufe des Lebens erworben) unterschieden werden. Menschen keltischer (irischer, schottischer, walisischer, kornischer, bretonischer usw.), englischer und skandinavischer Herkunft haben eine besonders hohe Inzidenz, von denen etwa 10% Träger der C282Y-Mutation auf dem mit HLA-A3 assoziierten HFE-Gen sind und 1% die Erkrankung haben.
Primäre Hämochromatose
Obwohl man den größten Teil des 20. Jahrhunderts wusste, dass die meisten Fälle von Hämochromatose vererbt werden, wurde fälschlicherweise angenommen, dass sie von einem einzigen Gen abhängen. Die überwältigende Mehrheit hängt von Mutationen des HFE-Gens ab, die 1996 entdeckt wurden, aber seitdem wurden auch andere entdeckt und manchmal als "nicht-klassische erbliche Hämochromatose", "nicht-HFE-assoziierte erbliche Hämochromatose" oder "nicht-HFE-Hämochromatose" zusammengefasst.
Beschreibung
OMIM
Mutation
Hämochromatose Typ 1: "klassische" Hämochromatose
235200
HFE
Hämochromatose Typ 2A: juvenile Hämochromatose
602390
Haemojuvelin ("HJV", auch bekannt als RGMc und HFE2)
Hämochromatose Typ 2B: juvenile Hämochromatose
606464
antimikrobielles Hepcidin-Peptid(HAMP) oder HFE2B
Hämochromatose Typ 3
604250
Transferrin-Rezeptor-2 (TFR2 oder HFE3)
Hämochromatose Typ 4/
Afrikanische Eisenüberladung
Die meisten Typen der hereditären Hämochromatose werden autosomal rezessiv vererbt, während Typ 4 autosomal dominant vererbt wird.
Sekundäre Hämochromatose
Schwere chronische Hämolyse jeglicher Ursache, einschließlich intravaskulärer Hämolyse und ineffektiver Erythropoese (Hämolyse im Knochenmark)
Mehrfache häufige Bluttransfusionen (entweder Vollblut oder nur rote Blutkörperchen), die in der Regel entweder von Personen mit erblichen Anämien (wie Beta-Thalassämie major, Sichelzellenanämie und Diamond-Blackfan-Anämie) oder von älteren Patienten mit schweren erworbenen Anämien, wie bei myelodysplastischen Syndromen, benötigt werden
Überschüssige parenterale Eisenpräparate, z.B. was bei Eisenvergiftungen akut passieren kann
Überschüssiges Eisen in der Nahrung
Einige Erkrankungen verursachen die Hämochromatose normalerweise nicht von selbst, können dies aber in Gegenwart anderer prädisponierender Faktoren tun. Dazu gehören Zirrhose (insbesondere im Zusammenhang mit Alkoholmissbrauch), Steatohepatitis jeglicher Ursache, Porphyria cutanea tarda, verlängerte Hämodialyse und post-portacavalem Shunting.
Diagnose
Es gibt mehrere Methoden zur Diagnose und Überwachung der Eisenbelastung.
Blutuntersuchungen sind in der Regel der erste Test, wenn ein klinischer Verdacht auf Eisenüberladung besteht. Serum-Ferritin-Tests sind eine kostengünstige, leicht zugängliche und minimal invasive Methode zur Beurteilung der Eisenspeicher des Körpers. Das Hauptproblem bei der Verwendung als Indikator für eine Eisenüberladung besteht jedoch darin, dass sie bei einer Reihe anderer Erkrankungen erhöht sein kann, die nicht mit dem Eisengehalt in Zusammenhang stehen, darunter Infektionen, Entzündungen, Fieber, Leber- und Nierenerkrankungen sowie Krebs. Auch die Gesamteisenbindungskapazität kann niedrig, aber auch normal sein. Serumferritin: Bei Männern und postmenopausalen Frauen weist ein Serumferritinwert von über 300ng/mL (670 pmol/L) auf eine Eisenüberladung hin. Bei prämenopausalen Frauen weist ein Serumferritinwert von über 150 oder 200 ng/mL (330 oder 440 pmol/L) auf eine Eisenüberladung hin. Wenn die Person in der Lage ist, die Symptome zu zeigen, müssen sie vorsichtshalber im Laufe ihres Lebens mehr als einmal getestet werden, am häufigsten bei Frauen nach der Menopause. Die Transferrinsättigung ist ein spezifischerer Test.
DNA/Screening: Der Standard der Praxis bei der Diagnose der Hämochromatose legt den Schwerpunkt auf genetische Tests. Eine positive HFE-Analyse bestätigt die klinische Diagnose der Hämochromatose bei asymptomatischen Personen mit Bluttests, die erhöhte Eisenspeicher aufweisen, oder für prädiktive Tests bei Personen mit einer familiären Vorgeschichte von Hämochromatose. Die durch HFE-Genanalyse evaluierten Allele sind bei ~80% der Patienten mit Hämochromatose nachweisbar; ein negativer Bericht für das HFE-Gen schliesst eine Hämochromatose nicht aus. Verwandte ersten Grades von Patienten mit primärer Hämochromatose sollten einem Screening unterzogen werden, um festzustellen, ob sie Träger der Krankheit sind oder ob sie die Krankheit entwickeln könnten. Auf diese Weise können vorbeugende Maßnahmen getroffen werden. Ein Screening der Allgemeinbevölkerung wird nicht empfohlen.
Eine Leberbiopsie ist die Entnahme einer kleinen Probe zur Untersuchung und kann die Ursache einer Entzündung oder Leberzirrhose feststellen. Bei einer Person mit negativem HFE-Gen-Test, erhöhtem Eisenstatus ohne anderen offensichtlichen Grund und einer familiären Vorgeschichte einer Lebererkrankung ist eine zusätzliche Beurteilung der Eisenkonzentration in der Leber angezeigt. In diesem Fall basiert die Diagnose der Hämochromatose auf einer biochemischen Analyse und der histologischen Untersuchung einer Leberbiopsie. Die Bestimmung des hepatischen Eisenindex (HII) gilt als "Goldstandard" für die Diagnose der Hämochromatose.
Die Magnetresonanztomographie (MRT) wird als nicht-invasive Methode zur genauen Abschätzung der Eisenablagerungen in der Leber sowie in Herz, Gelenken und Hypophyse eingesetzt.
Behandlung
Phlebotomie/Venesektion: Die Routinebehandlung besteht aus regelmäßig geplanten Aderlässen (Aderlass oder Erythrozytapherese). Bei der Erstdiagnose können die Aderlässe wöchentlich oder vierzehntägig durchgeführt werden, bis die Eisenwerte in den Normalbereich gebracht werden können. Sobald die Ferritin- und Transferrinsättigung des Serums im Normbereich liegt, können Behandlungen je nach der Geschwindigkeit der Eisenresorption alle zwei bis drei Monate durchgeführt werden. Bei einer Phlebotomiesitzung werden typischerweise zwischen 450 und 500 ml Blut entnommen.
Eine eisenarme Diät wird im Allgemeinen empfohlen, hat aber im Vergleich zur Venenentfernung wenig Wirkung. Die menschliche Ernährung enthält Eisen in zwei Formen - Hämeisen und Nicht-Hämeisen. Häm-Eisen ist die am leichtesten resorbierbare Form von Eisen. Menschen mit einer Eisenüberladung kann empfohlen werden, Nahrungsmittel mit hohem Gehalt an Hämeisen zu meiden. Am eisenreichsten ist rotes Fleisch wie Rind, Hirsch, Lamm, Büffel und Fisch wie Roter Thunfisch. Eine strikt eisenarme Ernährung ist normalerweise nicht notwendig. Nicht-Häm-Eisen wird im menschlichen System nicht so leicht absorbiert und kommt in pflanzlichen Lebensmitteln wie Getreide, Bohnen, Gemüse, Obst, Nüssen und Samen vor.
Medikamente: Für diejenigen, die routinemäßige Blutabnahmen nicht vertragen, stehen Chelatbildner zur Verfügung. Das Medikament Deferoxamin bindet sich im Blutkreislauf an Eisen und fördert dessen Ausscheidung im Urin und Kot. Eine typische Behandlung der chronischen Eisenüberladung erfordert eine subkutane Injektion über einen Zeitraum von 8-12 Stunden täglich. Zwei neuere Eisenchelatbildner, die für die Anwendung bei Patienten zugelassen sind, die regelmäßig Bluttransfusionen zur Behandlung von Thalassämie erhalten (und dadurch eine Eisenüberladung entwickeln), sind Deferasirox und Deferipron.
Prognose
Im Allgemeinen sollten die Patienten, sofern kein Leberschaden vorliegt, mit einer normalen Lebenserwartung rechnen, wenn sie adäquat durch Venensektion behandelt werden. Wenn das Ferritin im Serum zum Zeitpunkt der Diagnose über 1000 ug/L liegt, besteht das Risiko eines Leberschadens und einer Leberzirrhose, die letztendlich die Lebenserwartung verkürzen kann. Das Vorliegen einer Leberzirrhose erhöht das Risiko eines Leberzellkarzinoms.
Epidemiologie
Sie ist in bestimmten europäischen Bevölkerungsgruppen (wie den Iren und Norwegern) am weitesten verbreitet und kommt bei 0,6 % der Bevölkerung vor. Männer mit dieser Krankheit haben eine 24-mal höhere Wahrscheinlichkeit, Symptome zu entwickeln, als betroffene Frauen.
Geschichte
Steinzeit
Es wird angenommen, dass zwei Faktoren großen Einfluss auf die Mutation von Genen im Zusammenhang mit der Eisenüberladung während der Steinzeit hatten: die Ernährung und die Umwelt. Seit der Mesolithikum-Ära lebten die Gemeinschaften von Menschen in einer Umgebung, die ziemlich sonnig und warm war und das trockene Klima des Nahen Ostens hatte. Die meisten Menschen, die zu dieser Zeit lebten, waren Jäger, und ihre Ernährung bestand hauptsächlich darin, Wild zu jagen, zu sammeln und sogar zu fischen, wenn sich die Gelegenheit dazu bot. Das Studium der Zahnbeläge durch die Archäologen und die Annahmen darüber, was den Menschen aufgrund ihrer Umgebung zur Verfügung gestanden hätte, führte zu den Theorien der Jäger aus dem Mesolithikum, die Substanzen wie Knollen, Nüsse, Kochbananen, Gras aßen, und ein Großteil der Nahrung wäre sehr eisenreich gewesen. Der Körper war über Hunderte von Jahren sehr gut an den hohen Eisengehalt beim Verzehr angepasst. Wenn wir uns in der Zeit vorwärts bewegen und die Jungsteinzeit untersuchen, also das Ende der Steinzeit, sehen wir ernsthafte Fortschritte sowohl in der Umwelt als auch in der Ernährung der reisenden Menschen. Während der europäischen Jungsteinzeit begannen einige Gemeinschaften von Futtersammlern nach Norden zu wandern. Der Lebensstil und die Umwelt begannen sich zu verändern, und zwar durch einen Rückgang der Temperaturen und eine Veränderung der Landschaftsgestaltung, an die sich die Förster nun anpassen mussten. Als die Menschen begannen, ihren Gebrauch von Werkzeugen zu entwickeln und voranzutreiben und neue Wege der Nahrungsmittelproduktion zu erlernen, war das Jagen und Sammeln nicht mehr die Hauptquelle, aber auch die Landwirtschaft begann sich langsam zu entwickeln. Die Veränderung, auf die die Reisenden trafen, hätte zu ernsthaftem Stress für den Körper und einem Rückgang des eisenreichen Konsums geführt. Dieser Übergang ist ein Schlüsselfaktor, bei dem Forscher beginnen können, den Zusammenhang zwischen der Ernährung der Reisenden, der Umwelt und den Mutationen von Genen zu erkennen, insbesondere jenen, die die Eisenaufnahme im Körper regulieren. Das Eisen, das 70% unserer Zusammensetzung der roten Blutkörperchen ausmacht, ist ein kritischer Mikronährstoff für eine wirksame Thermoregulation im Körper. Wenn der Körper auf einen Mangel an seinen Mikronährstoffen, in diesem Fall Eisen, stößt, führt dies zu einer Senkung der Kerntemperatur. Als die Reisenden auf die viel kühlere und feuchtere Umgebung in Europa trafen, war das zusätzliche Eisen aus der Nahrung eine Notwendigkeit, um die Temperatur zu regulieren - ohne die Eisenpräparate aus der Nahrung hätte der menschliche Körper jedoch ernsthaften Stress erfahren, um das verlorene Eisen auszugleichen, und hätte begonnen, Eisen mit einer höheren als der normalen Rate zu speichern. Diese Theorie geht von der Hypothese aus, dass der durch die Migration verursachte Druck der Auslöser für die Genmutation wäre, die es dem Körper ermöglicht hätte, höhere Eisenmengen aufzunehmen und zu speichern. Es gibt keine Möglichkeit, den genauen Zeitpunkt, zu dem das Gen mutiert ist, oder den Ort, an dem sich diese Menschen befanden, als es geschah, zu kennen. Der Zeitpunkt, zu dem die Wanderer begonnen hätten, sich nach Norden zu bewegen, und die zunehmende Wahrscheinlichkeit, dass sich die Körper der Menschen anpassen, lassen jedoch vermuten, dass die Reisenden sich bewegt und zur Entwicklung des Keltischen Reiches während der Bronzezeit beigetragen hätten. Diese Theorie würde auch eine Erklärung dafür bieten, warum der Name "Keltischer Fluch" eine bekannte Alternative/Spitzname für Hämochromatose wurde.
Wikinger-Hypothese
Es werden viele Studien und Erhebungen durchgeführt, um die Häufigkeit der Krankheit in den Ländern zu bestimmen und auch um herauszufinden, wie die Mutation um den Globus gewandert ist. Die Theorie, dass diese Krankheit ursprünglich durch Reisende entstand, die nach Norden wanderten, trug dazu bei, ein Verständnis dafür zu vermitteln, wie sie sich ursprünglich entwickelt haben könnte. Durch die Erhebungen und Zählungen der Betroffenen ergab sich ein ganz besonderes Verteilungsmuster der Krankheit, bei dem entlang der europäischen Küsten große Cluster und Häufigkeiten der Genmutationen zu finden sind. Dies ist das Muster, das festgestellt wurde und zur Entwicklung der "Wikinger-Hypothese" geführt hat. Die Standorte der Cluster und die kartographischen Muster dieser Mutation haben eine sehr enge Korrelation mit der Wanderung der Wikinger und den Standorten der Wikingersiedlungen in Europa, die um die Zeit von ca. 700 n. Chr. bis ca. 1100 n. Chr. stattfand. Die Wikinger stammten ursprünglich aus den drei Ländern Skandinaviens (Norwegen, Schweden und Dänemark) und wenn sie an Land waren, hatten sie mehrere Königreiche, und ihre Lebensweise entwickelte sich hauptsächlich um Landwirtschaft und Handel. Als die Nordmänner zur See fuhren, erhielten sie den Namen "Wikinger", der sich aus der altnordischen Sprache entwickelte und "Piraten" bedeutete. Die Wikingerschiffe zogen auf der Suche nach Handel, Reichtümern, Land und der Wanderung ihres Volkes entlang der europäischen Küstenlinie. Die bisherigen genetischen Studien zusammen mit den extrem häufigen Mustern in einigen europäischen Ländern führen zu der Vermutung, dass die Mutation leicht durch Wikinger & später durch die Normannen verbreitet worden sein könnte. Und damit ein Hinweis auf eine genetische Verbindung zwischen erblicher Hämochromatose & Wikingerabstammung.
Moderne Zeiten
1865 beschrieb Armand Trousseau (ein französischer Internist) als einer der ersten viele der Symptome eines diabetischen Patienten mit Leberzirrhose und brünierter Hautfarbe.
Der Begriff Hämochromatose wurde erstmals 1890 von dem deutschen Pathologen Friedrich Daniel von Recklinghausen verwendet, als er eine Eisenansammlung im Körpergewebe einführte.
1935 beschrieb J.H. Sheldon, ein britischer Arzt, erstmals den pathophysiologischen Mechanismus, der mit dem Eisenstoffwechsel zusammenhängt.
1996 identifizierten Felder und Kollegen das Hämochromatose-Gen, das HFE-Gen. Felder fand heraus, dass das HFE-Gen zwei Hauptmutationen aufweist, C282Y und H63D, die die Hauptursache der erblich bedingten Hämochromatose sind. Im darauffolgenden Jahr förderten die CDC und das Nationale Institut für Humangenomforschung eine Untersuchung der Hämochromatose nach der Entdeckung des HFE-Gens, die zu den bis heute angewandten Populationsscreenings und Schätzungen führte.
Terminologie
Historisch gesehen wurde der Begriff Hämochromatose (im amerikanischen Englisch buchstabiert Hämochromatose ) zunächst für das verwendet, was heute spezifischer als Hämochromatose Typ 1 (oder HFE-bezogene hereditäre Hämochromatose) bezeichnet wird. Gegenwärtig wird die Hämochromatose (ohne weitere Spezifizierung) meist als Eisenüberladung definiert, die eine erbliche oder primäre Ursache hat oder von einer Stoffwechselstörung herrührt. Gegenwärtig wird der Begriff jedoch auch weiter gefasst und bezieht sich auf jede Form der Eisenüberladung, so dass eine Spezifizierung der Ursache, z.B. der hereditären Hämochromatose, erforderlich ist. Die hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal rezessive Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz in der Bevölkerung von 1 zu 200 unter Patienten europäischer Abstammung, mit geringerer Inzidenz in anderen ethnischen Gruppen. Das für die hereditäre Hämochromatose verantwortliche Gen (bekannt als HFE-Gen) befindet sich auf Chromosom 6; die Mehrheit der Patienten mit hereditärer Hämochromatose weist Mutationen in diesem HFE-Gen auf.
Die hereditäre Hämochromatose ist durch eine beschleunigte Eisenabsorptionsrate im Darm und eine progressive Eisenablagerung in verschiedenen Geweben gekennzeichnet. Diese beginnt sich typischerweise im dritten bis fünften Lebensjahrzehnt auszudrücken, kann aber auch bei Kindern auftreten. Die häufigste Erscheinungsform ist eine Leberzirrhose in Kombination mit Hypophituitarismus, Kardiomyopathie, Diabetes, Arthritis oder Hyperpigmentierung. Wegen der schweren Folgeerscheinungen dieser Erkrankung, wenn sie unbehandelt bleibt, und weil die Behandlung relativ einfach ist, ist eine frühe Diagnose wichtig, bevor Symptome oder Anzeichen auftreten.
Im Allgemeinen wird der Begriff Hämosiderose verwendet, um die pathologische Wirkung der Eisenakkumulation in einem bestimmten Organ zu bezeichnen, die hauptsächlich in Form des Eisenspeicherkomplexes Hämosiderin auftritt. Manchmal wird stattdessen der einfachere Begriff Siderose verwendet.
Andere Definitionen zur Unterscheidung von Hämochromatose oder Hämosiderose, die gelegentlich verwendet werden, sind
Die Hämosiderose ist eine durch übermäßige Bluttransfusionen verursachte Hämochromatose, d.h. die Hämosiderose ist eine Form der sekundären Hämochromatose.
Hämosiderose ist Hämosiderinablagerung in den Zellen, während Hämochromatose Hämosiderin in den Zellen und im Interstitium ist.
Hämosiderose ist eine Eisenüberladung, die keine Gewebeschädigung verursacht, während die Hämochromatose eine solche verursacht.
Die Hämosiderose unterscheidet sich von der Hämochromatose willkürlich durch die reversible Natur der Eisenakkumulation im retikuloendothelialen System.
Das American Heritage Medical Dictionary, 2004 von Houghton Mifflin Company
McGraw-Hill Prägnantes Wörterbuch der modernen Medizin. 2002
Dorlands Medizinisches Wörterbuch für Gesundheitskonsumenten, 2007
Mosby's Medical Dictionary, 8. Auflage. 2009
Jonas: Mosby's Wörterbuch der Komplementär- und Alternativmedizin. 2005.
Das American Heritage Medical Dictionary, 2004 von der Houghton Mifflin Company
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Orkan-Enzyklopädie der Medizin. Urheberrecht 2008
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