Hämochromatose

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Anzeichen und Symptome

Organe, die am häufigsten von Hämochromatose betroffen sind, sind die Leber, das Herz und die endokrinen Drüsen. Die Hämochromatose kann bei folgenden klinischen Syndromen auftreten:
  • Chronische Lebererkrankung und Leberzirrhose
  • Herzbeteiligung: Herzinsuffizienz, unregelmäßiger Herzrhythmus
  • Hormonelle Probleme: Diabetes (siehe unten) und Hypogonadismus (Unzulänglichkeit der Sexualhormon produzierenden Drüsen), was zu niedrigem Sexualtrieb und/oder Verlust der Fruchtbarkeit bei Männern und Verlust des Menstruationszyklus bei Frauen führt.
Diabetes bei Menschen mit Eisenüberladung entsteht durch selektive Eisenablagerung in Insel-Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die zu Funktionsausfall und Zelltod führt. Arthritis, von Kalzium-Pyrophosphat-Ablagerungen in Gelenken, die zu Gelenkschmerzen führen. Die am häufigsten betroffenen Gelenke sind die der Hände, insbesondere die Knöchel des zweiten und dritten Fingers. Bronzieren der Haut. Diese tiefe Bräunung, in Verbindung mit Insulininsuffizienz aufgrund von Pankreasschäden, ist die Quelle eines Spitznamens für diesen Zustand: "Bronze-Diabetes".

Ursachen und Formen

Man unterscheidet zwischen Primärfällen (erblich oder genetisch bedingt) und weniger häufigen Sekundärfällen (im Laufe des Lebens erworben). Menschen keltischer (irischer, schottischer, walisischer, kornischer, bretonischer usw.), englischer und skandinavischer Herkunft haben eine besonders hohe Inzidenz, von denen etwa 10% Träger der C282Y-Mutation auf dem mit HLA-A3 assoziierten HFE-Gen sind und 1% die Krankheit haben.

Primäre Hämochromatose

Jahrhundert bekannt war, dass die meisten Fälle von Hämochromatose vererbt wurden, wurde jedoch fälschlicherweise angenommen, dass sie von einem einzigen Gen abhängen. Die überwiegende Mehrheit hängt von den 1996 entdeckten Mutationen des HFE-Gens ab, aber seither wurden andere entdeckt und werden manchmal als "nicht-klassische hereditäre Hämochromatose", "nicht-HFE-bezogene hereditäre Hämochromatose" oder "nicht-HFE-Hämochromatose" zusammengefasst.
Beschreibung OIM Mutation
Hämochromatose Typ 1: "klassische" Hämochromatose 235200 HFE
Hämochromatose Typ 2A: juvenile Hämochromatose 602390 Haemojuvelin ("HJV", auch bekannt als RGMc und HFE2)
Hämochromatose Typ 2B: juvenile Hämochromatose 606464 Hepcidin antimikrobielles Peptid (HAMP) oder HFE2B
Hämochromatose Typ 3 604250 Transferrin-Rezeptor-2 (TFR2 oder HFE3)
Hämochromatose Typ 4/
Afrikanische Eisenüberladung
604653 Ferroportin (SLC11A3/SLC40A1)
Neonatale Hämochromatose 231100 (unbekannt)
Akaeruloplasminaemie (sehr selten) 604290 Caeruloplasmin
Angeborene Atransferrinaemie (sehr selten) 209300 Transferrin
GRACILE-Syndrom (sehr selten) 603358 BCS1L
Die meisten Arten der hereditären Hämochromatose haben eine autosomal rezessive Vererbung, während Typ 4 eine autosomal dominante Vererbung aufweist.

Sekundäre Hämochromatose

  • Schwere chronische Hämolyse jeglicher Ursache, einschließlich intravaskulärer Hämolyse und unwirksamer Erythropoese (Hämolyse im Knochenmark).
  • Mehrfache häufige Bluttransfusionen (entweder Vollblut oder nur rote Blutkörperchen), die normalerweise entweder von Personen mit erblicher Anämie (wie Beta-Thalassämie major, Sichelzellenanämie und Diamond-Blackfan-Anämie) oder von älteren Patienten mit schwerer erworbener Anämie wie bei myelodysplastischen Syndromen benötigt werden.
  • Überschüssige parenterale Eisenpräparate, z.B. was bei einer Eisenvergiftung akut passieren kann.
  • Überschüssiges diätetisches Eisen
  • Einige Erkrankungen verursachen in der Regel keine Hämochromatose, können aber bei Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren auftreten. Dazu gehören Zirrhose (insbesondere im Zusammenhang mit Alkoholmissbrauch), Steatohepatitis jeglicher Ursache, Porphyria cutanea tarda, verlängerte Hämodialyse und Post-Portacaval Shunting.

Diagnose

Für die Diagnose und Überwachung der Eisenbelastung stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Bluttests sind in der Regel der erste Test, wenn ein klinischer Verdacht auf Eisenüberladung besteht. Der Serumferritin-Test ist eine kostengünstige, leicht zugängliche und minimal-invasive Methode zur Beurteilung der Eisenspeicher des Körpers. Das Hauptproblem bei der Verwendung als Indikator für Eisenüberladung ist jedoch, dass es bei einer Reihe anderer Erkrankungen, die nicht mit dem Eisenspiegel zusammenhängen, erhöht werden kann, einschließlich Infektionen, Entzündungen, Fieber, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen und Krebs. Auch die gesamte Eisenbindungskapazität kann gering, aber auch normal sein. Serumferritin: Bei Männern und postmenopausalen Frauen zeigt ein Serumferritinwert von über 300 ng/ml (670 pmol/L) eine Eisenüberladung an. Bei prämenopausalen Frauen zeigt ein Serumferritinwert von über 150 oder 200 ng/mL (330 oder 440 pmol/L) eine Eisenüberladung an. Wenn die Person in der Lage ist, die Symptome zu zeigen, müssen sie möglicherweise mehr als einmal in ihrem Leben als Vorsichtsmaßnahme getestet werden, am häufigsten bei Frauen nach der Menopause. Die Transferrinsättigung ist ein spezifischerer Test. DNA/Screening: Der Standard in der Diagnostik der Hämochromatose setzt auf Gentests. Die positive HFE-Analyse bestätigt die klinische Diagnose der Hämochromatose bei asymptomatischen Personen mit Bluttests, die erhöhte Eisenspeicher zeigen, oder für die prädiktive Untersuchung von Personen mit einer Familiengeschichte der Hämochromatose. Die durch die HFE-Genanalyse ausgewerteten Allele sind bei ~80% der Patienten mit Hämochromatose evident; ein negativer Befund für das HFE-Gen schließt eine Hämochromatose nicht aus. Verwandte ersten Grades von Personen mit primärer Hämochromatose sollten untersucht werden, um festzustellen, ob sie Träger sind oder ob sie die Krankheit entwickeln könnten. Dadurch können vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden. Ein Screening der Allgemeinbevölkerung wird nicht empfohlen. Die Leberbiopsie ist die Entnahme einer kleinen Probe zur Untersuchung und kann die Ursache einer Entzündung oder Zirrhose bestimmen. Bei jemandem mit negativem HFE-Gentest, erhöhtem Eisenstatus aus keinem anderen offensichtlichen Grund und familiärer Vorgeschichte einer Lebererkrankung ist eine zusätzliche Bewertung der Eisenkonzentration in der Leber angezeigt. In diesem Fall basiert die Diagnose der Hämochromatose auf der biochemischen Analyse und der histologischen Untersuchung einer Leberbiopsie, wobei die Beurteilung des hepatischen Eisenindex (HII) als "Goldstandard" für die Diagnose der Hämochromatose gilt. Die Magnetresonanztomographie (MRT) wird als nicht-invasive Methode zur genauen Abschätzung der Eisenablagerungen in der Leber sowie in Herz, Gelenken und Hirnanhangsdrüse eingesetzt.

Behandlung

Phlebotomie/Venenschnitt: Die routinemäßige Behandlung besteht aus regelmäßigen Phlebotomien (Aderlass oder Erythrozytapherese). Bei der ersten Diagnose können die Phlebotomien jede Woche oder vierzehn Tage durchgeführt werden, bis der Eisenspiegel in den normalen Bereich gebracht werden kann. Sobald die Serumferritin- und Transferrinsättigung im normalen Bereich liegt, können Behandlungen alle zwei bis drei Monate geplant werden, abhängig von der Rate der Eisenresorption. Bei einer Phlebotomie-Sitzung werden typischerweise zwischen 450 und 500 ml Blut entnommen. Eine eisenarme Diät wird generell empfohlen, hat aber im Vergleich zur Venensektion wenig Wirkung. Die menschliche Ernährung enthält Eisen in zwei Formen - Häm-Eisen und Nicht-Häm-Eisen. Heme Eisen ist die am leichtesten absorbierende Form von Eisen. Menschen mit Eisenüberladung kann empfohlen werden, Nahrungsmittel mit hohem Häm-Eisengehalt zu meiden. Am höchsten in Häm-Eisen ist rotes Fleisch wie Rindfleisch, Wild, Lamm, Büffel und Fisch wie Roten Thun. Eine strenge eisenarme Ernährung ist in der Regel nicht notwendig. Nicht-Häm-Eisen wird nicht so leicht in das menschliche System aufgenommen und kommt in pflanzlichen Lebensmitteln wie Getreide, Bohnen, Gemüse, Früchten, Nüssen und Samen vor. Medikamente: Für diejenigen, die routinemäßige Blutentnahmen nicht vertragen, stehen Chelatbildner zur Verfügung. Das Medikament Deferoxamin bindet Eisen im Blutkreislauf und fördert seine Ausscheidung im Urin und Kot. Eine typische Behandlung bei chronischer Eisenüberlastung erfordert eine subkutane Injektion über einen Zeitraum von 8-12 Stunden täglich. Zwei neuere Eisenchelatbildner, die für den Einsatz bei Patienten zugelassen sind, die regelmäßig Bluttransfusionen zur Behandlung von Thalassämie erhalten (und damit eine Eisenüberladung entwickeln), sind deferasirox und deferipron.

Prognose

Im Allgemeinen sollten die Patienten, sofern keine Leberschäden aufgetreten sind, eine normale Lebenserwartung erwarten, wenn sie ausreichend mit einer Aderlassbehandlung behandelt werden. Ist das Serumferritin bei der Diagnose größer als 1000 ug/L, besteht die Gefahr von Leberschäden und Leberzirrhose, die das Leben verkürzen können. Die Anwesenheit von Zirrhose erhöht das Risiko eines Leberzellkarzinoms.

Epidemiologie

Sie ist in bestimmten europäischen Bevölkerungen (wie den Iren und Norwegern) am weitesten verbreitet und kommt in 0,6% der Bevölkerung vor. Männer mit der Krankheit sind 24-mal häufiger betroffen als Frauen.

Geschichte

Steinzeit

Es wird angenommen, dass zwei Faktoren großen Einfluss auf die Mutation von Genen im Zusammenhang mit der Eisenüberladung während der Steinzeit hatten: Ernährung und Umwelt. Beginnend in der Mittelsteinzeit lebten die Menschen in einer Umgebung, die ziemlich sonnig und warm war und das trockene Klima des Nahen Ostens hatte. Die meisten der Menschen, die zu dieser Zeit lebten, waren Förster und ihre Ernährung bestand hauptsächlich aus der Jagd, dem Sammeln und sogar dem Fischen, wenn sich die Gelegenheit ergab. Mit den Archäologen, die Zahnbelag studieren und die Annahmen darüber, was den Menschen aufgrund ihrer Umgebung zur Verfügung gestanden hätte, führt zu den Theorien der mesolithischen Förster, die Substanzen wie Knollen, Nüsse, Wegeriche, Gras und einen Großteil der Nahrung zu sich nahmen, waren sehr reich an Eisen. Über Jahrhunderte hinweg war der Körper sehr gut an den hohen Eisengehalt im Verzehr angepasst. Wenn wir uns in der Zeit vorwärts bewegen und die Jungsteinzeit studieren, die am Ende der Steinzeit war, sehen wir ernsthafte Fortschritte sowohl in der Umwelt als auch in der Ernährung der reisenden Menschen. Während des europäischen Neolithikums begannen einige Sammlergemeinschaften nach Norden zu wandern. Der Lebensstil und die Umwelt begannen sich zu ändern und die Temperaturen zu senken und die Landschaft zu verändern, an die sich die Förster nun anpassen mussten. Als die Menschen begannen, ihren Gebrauch von Werkzeugen zu entwickeln und weiterzuentwickeln und neue Wege der Nahrungsmittelproduktion zu erlernen, war die Jagd und das Sammeln nicht mehr die Hauptquelle, sondern auch die Landwirtschaft begann sich langsam zu entwickeln. Die Veränderung, auf die die Reisenden gestoßen sind, hätte zu einer ernsten Belastung des Körpers und einem Rückgang des eisenreichen Konsums geführt. Dieser Übergang ist ein Schlüsselfaktor, bei dem die Forscher beginnen können, den Zusammenhang zwischen der Ernährung der Reisenden, der Umwelt und den Mutationen der Gene zu erkennen, insbesondere derjenigen, die die Eisenaufnahme im Körper regulieren. Das Eisen, das 70% unserer roten Blutkörperchen ausmacht, ist ein kritischer Mikronährstoff für eine effektive Thermoregulation im Körper. Wenn der Körper auf einen Mangel an Mikronährstoffen, in diesem Fall Eisen, stößt, führt dies zu einem Absinken der Kerntemperatur. Als die Reisenden auf die viel kühleren und feuchteren Gegenden Europas trafen, war das zusätzliche Eisen aus der Nahrung eine Notwendigkeit, ihre Temperaturen zu regulieren - aber ohne die Eisenergänzungen aus der Nahrung hätte der menschliche Körper ernsthaften Stress erlitten, um das verlorene Eisen auszugleichen und hätte begonnen, Eisen in höheren Raten als normal zu lagern. Diese Theorie geht davon aus, dass der Druck, der durch die Migration verursacht wird, die Einleitung der Genmutation ist, die es dem Körper erlaubt, höhere Eisenmengen aufzunehmen und zu speichern. Es gibt keine Möglichkeit zu wissen, zu welchem Zeitpunkt das Gen mutiert ist oder an welchem Ort sich diese Menschen befanden, als es geschah. Als jedoch der Zeitrahmen, in dem die Wanderer begonnen hätten, sich nach Norden zu bewegen, und die zunehmende Wahrscheinlichkeit, dass sich die Körper der Menschen anpassen, zu der Annahme führten, dass sich die Reisenden während der Bronzezeit bewegt und zur Entwicklung des keltischen Reiches beigetragen hätten. Diese Theorie würde auch eine Erklärung dafür liefern, warum der Name"Keltischer Fluch" zu einer bekannten Alternative/einem Spitznamen für Hämochromatose wurde.

Wikinger-Hypothese

Viele Studien und Erhebungen werden durchgeführt, um die Häufigkeit der Erkrankung in den Ländern zu bestimmen und auch herauszufinden, wie die Mutation um den Globus wanderte. Die Theorie, dass sich diese Krankheit ursprünglich von Reisenden, die nach Norden wanderten, entwickelt hatte, half zu verstehen, wie sie sich ursprünglich hätte entwickeln können. Durch die Erhebungen und Zählungen der Betroffenen gab es ein ganz besonderes Verbreitungsmuster der Krankheit, in dem es große Cluster und Häufigkeiten der Genmutationen entlang der europäischen Küste gibt. Dieses Muster hat zur Entwicklung der "Wikinger-Hypothese" geführt. Die Standorte von Clustern und kartierten Mustern dieser Mutation stehen in einem sehr engen Zusammenhang mit der Migration von Wikingern und Standorten von Wikingersiedlungen in Europa, die um die Zeit von ca. 700 n. Chr. bis ca. 1100 n. Chr. stattfand. Die Wikinger kamen ursprünglich aus den drei Ländern Skandinaviens (Norwegen, Schweden und Dänemark) und hatten an Land mehrere Königreiche und ihre Lebensweise entwickelte sich hauptsächlich um Landwirtschaft und Handel. Als die Nordmänner ans Meer gingen, erhielten sie den Namen"Wikinger", der sich aus der altnordischen Sprache entwickelte und"Piraten" bedeutete. Die Wikingerschiffe machten sich auf die Suche nach Handel, Reichtum, Land und Völkerwanderung entlang der europäischen Küste. Die bisherigen genetischen Studien und die extrem hohen Frequenzmuster in einigen europäischen Ländern lassen vermuten, dass die Mutation leicht von den Wikingern & später von den Normannen verbreitet worden sein könnte. Und damit ein Hinweis auf eine genetische Verbindung zwischen erblicher Hämochromatose und Wikingerabstammung.

Moderne Zeiten

1865 war Armand Trousseau (ein französischer Internist) einer der ersten, der viele der Symptome eines Diabetikers mit Leberzirrhose beschrieb und eine bronzierte Hautfarbe hatte. Der Begriff Hämochromatose wurde von dem deutschen Pathologen Friedrich Daniel von Recklinghausen erstmals 1890 verwendet, als er eine Eisenansammlung im Körpergewebe einführte. 1935 beschrieb der britische Arzt J.H. Sheldon erstmals den pathophysiologischen Mechanismus des Eisenstoffwechsels. 1996 identifizierten Felder und Kollegen das Hämochromatose-Gen, das HFE-Gen. Felder fand heraus, dass das HFE-Gen zwei Hauptmutationen aufweist, C282Y und H63D, die die Hauptursache für die hereditäre Hämochromatose waren. Im nächsten Jahr förderten die CDC und das Nationale Humangenomforschungsinstitut eine Untersuchung der Hämochromatose nach der Entdeckung des HFE-Gens, die zu den heute noch verwendeten Populationsscreenings und Schätzungen führte.

Terminologie

Historisch gesehen wurde der Begriff Hämochromatose (im amerikanischen Englisch Hämochromatose genannt) zunächst für das verwendet, was heute als Hämochromatose Typ 1 (oder HFE-bezogene erbliche Hämochromatose) bezeichnet wird. Derzeit wird die Hämochromatose (ohne weitere Spezifizierung) meist als Eisenüberladung mit erblicher oder primärer Ursache oder als Folge einer Stoffwechselstörung definiert. Allerdings wird der Begriff derzeit auch breiter verwendet, um jede Form von Eisenüberladung zu bezeichnen, was eine Angabe der Ursache, z.B. der erblichen Hämochromatose, erfordert. Die hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal rezessive Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz in der Bevölkerung von 1:200 bei Patienten mit europäischer Abstammung und einer geringeren Inzidenz in anderen ethnischen Gruppen. Das für die hereditäre Hämochromatose verantwortliche Gen (bekannt als HFE-Gen) befindet sich auf Chromosom 6; die Mehrheit der erblichen Hämochromatose-Patienten hat Mutationen in diesem HFE-Gen. Die hereditäre Hämochromatose ist gekennzeichnet durch eine beschleunigte Eisenaufnahme im Darm und eine fortschreitende Eisenablagerung in verschiedenen Geweben. Dies äußert sich typischerweise in den dritten bis fünften Jahrzehnten des Lebens, kann aber auch bei Kindern auftreten. Die häufigste Darstellung ist die Leberzirrhose in Kombination mit Hypophyse, Kardiomyopathie, Diabetes, Arthritis oder Hyperpigmentierung. Wegen der schweren Folgen dieser Erkrankung, wenn sie unbehandelt bleibt, und der Erkenntnis, dass die Behandlung relativ einfach ist, ist eine frühzeitige Diagnose vor dem Auftreten von Symptomen oder Anzeichen wichtig. Im Allgemeinen wird der Begriff Hämosiderose verwendet, um die pathologische Wirkung der Eisenansammlung in einem bestimmten Organ anzugeben, die hauptsächlich in Form des Eisenspeicherkomplexes Hämosiderin auftritt. Manchmal wird stattdessen der einfachere Begriff Siderose verwendet. Andere Definitionen, die eine Hämochromatose oder Hämosiderose unterscheiden und gelegentlich verwendet werden, sind unter anderem
  • Hämosiderose ist eine Hämochromatose, die durch übermäßige Bluttransfusionen verursacht wird, d.h. Hämosiderose ist eine Form der sekundären Hämochromatose.
  • Hämosiderose ist Hämosiderinablagerung in Zellen, während Hämochromatose Hämosiderin in Zellen und Interstitium ist.
  • Die Hämosiderose ist eine Eisenüberladung, die keine Gewebeschäden verursacht, die Hämochromatose hingegen schon.
  • Die Hämosiderose unterscheidet sich willkürlich von der Hämochromatose durch die reversible Art der Eisenansammlung im retikuloendothelialen System.
  • The American Heritage Medical Dictionary, 2004 von Houghton Mifflin Company
  • McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine. 2002
  • Dorlands Medizinisches Wörterbuch für Gesundheitskonsumenten, 2007
  • Mosby's Medizinisches Wörterbuch, 8. Auflage. 2009
  • Jonas: Mosby's Wörterbuch der Komplementär- und Alternativmedizin. 2005.
  • The American Heritage Medical Dictionary, 2004 von Houghton Mifflin Company
  • Mosby's Medizinisches Wörterbuch, 8. Auflage.
  • Gale Enzyklopädie der Medizin. Urheberrecht 2008
  • Dorlands Medizinisches Wörterbuch für Gesundheitskonsumenten, 2007
  • Mosby's Dental Dictionary, 2. Auflage.
  • Saunders umfassendes Veterinärwörterbuch, 3. Auflage 2007
  • McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine. 2002

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