Gliome werden nach Zelltyp, Grad und Lokalisation klassifiziert.
Nach Zellentyp
Gliome werden nach dem spezifischen Zelltyp benannt, mit dem sie histologische Merkmale gemeinsam haben, aber nicht unbedingt, von dem sie stammen. Die Haupttypen von Gliomen sind:
Ependymome: Ependymale Zellen
Astrozytome: Astrozyten (Glioblastoma multiforme ist ein malignes Astrozytom und der häufigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen).
Gliom des Sehnervs: entwickelt sich im oder um den Sehnerv
Gemischte Gliome, wie zum Beispiel Oligoastrozytome, enthalten Zellen aus verschiedenen Gliaarten
Nach Klasse
Gliome werden weiter nach ihrem Grad kategorisiert, der durch die pathologische Beurteilung des Tumors bestimmt wird. Die neuropathologische Beurteilung und Diagnostik von Hirntumorproben erfolgt nach der WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems.
Geringgradige Gliome [WHO Grad II] sind gut differenziert (nicht anaplastisch); diese neigen zu gutartigen Tendenzen und lassen eine bessere Prognose für den Patienten erwarten. Sie weisen jedoch eine einheitliche Rezidivrate und eine Zunahme des Grades im Laufe der Zeit auf und sollten daher als bösartig eingestuft werden.
Hochgradige [WHO Grad III-IV] Gliome sind undifferenziert oder anaplastisch; sie sind bösartig und haben eine schlechtere Prognose.
Von den zahlreichen verwendeten Einstufungssystemen ist das am weitesten verbreitete das Einstufungssystem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Astrozytome, nach dem die Tumore von I (am wenigsten fortgeschrittene Erkrankung - beste Prognose) bis IV (am weitesten fortgeschrittene Erkrankung - schlechteste Prognose) eingestuft werden.
Nach Standort
Gliome können danach klassifiziert werden, ob sie oberhalb oder unterhalb einer Membran im Gehirn liegen, die als Tentorium bezeichnet wird. Das Tentorium trennt das Großhirn (oben) vom Kleinhirn (unten).
Das Supratentorial befindet sich oberhalb des Tentoriums, im Großhirn, und kommt vor allem bei Erwachsenen vor (70%).
Das Infratentorial befindet sich unterhalb des Tentoriums, im Kleinhirn, und kommt vor allem bei Kindern vor (70%).
Die pontinischen Tumoren befinden sich in den Pons des Hirnstamms. Der Hirnstamm besteht aus drei Teilen (Pons, Mittelhirn und Medulla); der Pons steuert kritische Funktionen wie die Atmung, was eine Operation an diesen Tumoren extrem gefährlich macht.
Anzeichen und Symptome
Die Symptome von Gliomen hängen davon ab, welcher Teil des Zentralnervensystems betroffen ist. Ein Hirngliom kann Kopfschmerzen, Erbrechen, Krampfanfälle und Störungen der Hirnnerven infolge eines erhöhten intrakraniellen Drucks verursachen. Ein Gliom des Sehnervs kann zu Sehverlust führen. Rückenmarksgliome können Schmerzen, Schwäche oder Taubheit in den Extremitäten verursachen. Gliome metastasieren nicht über die Blutbahn, aber sie können sich über den Liquor ausbreiten und "Tropfenmetastasen" in das Rückenmark verursachen.
Bei einem Kind, bei dem eine subakute Störung des Zentralnervensystems vorliegt, die kraniale Nervenanomalien (insbesondere des Hirnnervs VII und der unteren bulbären Nerven), langstreckige Anzeichen, instabilen Gang infolge von Spastizität und einige Verhaltensänderungen hervorruft, ist es am wahrscheinlichsten, dass es ein pontines Gliom hat.
Ursachen
Die genauen Ursachen von Gliomen sind nicht bekannt. Erblich bedingte genetische Störungen wie Neurofibromatosen (Typ 1 und Typ 2) und der tuberöse Sklerosekomplex sind als prädisponierend für ihre Entwicklung bekannt. Verschiedene Onkogene können bei der Entstehung von Gliomen zusammenarbeiten.
Einige Studien zur Ernährung und Vitaminsupplementierung scheinen darauf hinzuweisen, dass diätetische N-Nitroso-Verbindungen das Risiko von Hirntumoren sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen beeinflussen könnten. Forscher haben in einigen Studien beobachtet, dass Hirntumorpatienten (oder ihre Mütter) im Allgemeinen mehr gepökelte Lebensmittel (auch als Pökeln bekannt) verzehrt haben als die Kontrollgruppen. Kürzlich stellten Dr. Lee, Dr. Wrensch und andere fest, dass Erwachsene mit Gliom häufiger Diäten mit hohem Gehalt an Pökelnahrung und wenig Vitamin C-reichem Obst und Gemüse sowie Diäten mit hohem Gehalt an Nitriten und wenig Vitamin C verzehrten. Das Muster eines erhöhten Risikos bei erhöhtem Verzehr von Pökelwaren und eines verringerten Risikos bei erhöhtem Verzehr von Obst, Gemüse und antioxidativen Vitaminen ist jedoch mit anderen Krebsstudien vereinbar, die zeigen, dass ein erhöhter Verzehr von Gemüse und möglicherweise von Obst mit einem verringerten Krebsrisiko verbunden ist.
Gliome wurden mit der elektromagnetischen Strahlung von Mobiltelefonen korreliert, und eine Verbindung zwischen dem Krebs und der Mobiltelefonnutzung wurde für möglich gehalten, obwohl mehrere große Studien keine schlüssigen Beweise gefunden haben, wie die Überprüfung des Themas durch das National Cancer Institute des NIH und seine zahlreichen Zitate sowie die FCC zusammenfassen. Es werden jedoch noch weitere Untersuchungen durchgeführt, um robustere Beweise zu erhalten und um zu überprüfen, dass es keinen Zusammenhang gibt (in der jüngsten Pressemitteilung des National Institute of Environmental Health Sciences des NIH wurde eine laufende Studie diskutiert, die leicht positive Ergebnisse zeigte, obwohl es anscheinend Probleme mit der Kontrollgruppe gab, die vorzeitig starb).
Die meisten Glioblastome sind mit dem Zytomegalievirus infiziert, das die Entwicklung von Tumoren beschleunigt. Obwohl einige Studien gezeigt haben, dass Landwirte im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung höhere Raten von Gliomen aufweisen, ist die Exposition gegenüber Nutztieren oder Dung nicht mit Gliomen assoziiert. Spätere Studien haben keinen Zusammenhang zwischen Landwirtschaft und Gliomen gefunden; ähnliche widersprüchliche Daten betreffen Lehrer und Gliome. Konsistentere Daten zeigen, dass Architekten, Vermessungsingenieure, Einzelhandelsangestellte, Metzger und Ingenieure höhere Raten von Gliomen aufweisen. Die meisten Studien haben festgestellt, dass die Pestizidbelastung wahrscheinlich keine Ursache für Gliome ist, obwohl eine Minderheit von Studien einen Zusammenhang gefunden hat.
Keimbahn-(vererbte) Polymorphismen der DNA-Reparaturgene ERCC1, ERCC2(XPD) und XRCC1 erhöhen das Risiko für Gliome. Dies deutet darauf hin, dass eine veränderte oder mangelhafte Reparatur von DNA-Schäden zur Bildung von Gliomen beiträgt. DNA-Schäden sind wahrscheinlich eine der Hauptursachen für das Fortschreiten von Krebs im Allgemeinen. Überschüssige DNA-Schäden können zu Mutationen durch Translationssynthese führen. Darüber hinaus kann eine unvollständige DNA-Reparatur zu epigenetischen Veränderungen oder Epimutationen führen. Solche Mutationen und Epimutationen können einer Zelle einen proliferativen Vorteil verschaffen, der dann durch einen Prozess der natürlichen Selektion zum Fortschreiten zum Krebs führen kann.
Eine epigenetische Unterdrückung von DNA-Reparaturgenen findet sich häufig bei der Progression zu einem sporadischen Glioblastom. Zum Beispiel wurde die Methylierung des MGMT-Promotors des DNA-Reparaturgens bei 51% bis 66% der Glioblastom-Proben beobachtet. Darüber hinaus ist bei einigen Glioblastomen das MGMT-Protein aufgrund einer anderen Art von epigenetischer Veränderung defizient. Die Expression des MGMT-Proteins kann auch aufgrund erhöhter Spiegel einer mikroRNA reduziert sein, die die Fähigkeit der MGMT-Boten-RNA zur Produktion des MGMT-Proteins hemmt. Zhang et al. stellten bei den Glioblastomen ohne methylierte MGMT-Promotoren fest, dass der Spiegel der mikroRNA miR-181d umgekehrt mit der Proteinexpression von MGMT korreliert ist und dass das direkte Ziel von miR-181d die MGMT-mRNA 3'UTR (die drei wichtigsten untranslatierten Bereiche der MGMT-Boten-RNA ) ist.
Epigenetische Reduktionen der Expression eines anderen DNA-Reparaturproteins, ERCC1, wurden in einem Sortiment von 32 Gliomen gefunden. Bei 17 der 32 (53%) der getesteten Gliome war die Expression des ERCC1-Proteins reduziert oder fehlte. Bei 12 Gliomen (37,5%) war diese Reduktion auf die Methylierung des ERCC1-Promotors zurückzuführen. Bei den anderen 5 Gliomen mit reduzierter ERCC1-Proteinexpression könnte die Reduktion auf epigenetische Veränderungen in den mikroRNAs zurückzuführen sein, die die ERCC1-Expression beeinflussen.
Wenn die Expression von DNA-Reparaturgenen reduziert ist, häufen sich DNA-Schäden in den Zellen auf einem höheren als dem normalen Niveau an, und solche überschüssigen Schäden verursachen erhöhte Mutationsfrequenzen. Mutationen in Gliomen treten häufig entweder in den Genen der Isocitratdehydrogenase(IDH) 1 oder 2 auf. Eine dieser Mutationen (meist in IDH1) tritt bei etwa 80% der niedriggradigen Gliome und der sekundären hochgradigen Gliome auf. Wang et al. wiesen darauf hin, dass IDH1- und IDH2-Mutantenzellen ein überschüssiges metabolisches Zwischenprodukt, 2-Hydroxyglutarat, produzieren, das an katalytische Stellen in Schlüsselenzymen bindet, die für die Veränderung der Methylierung von Histon und DNA-Promotor wichtig sind. So erzeugen Mutationen in IDH1 und IDH2 einen "DNA-CpG-Inselmethylator-Phänotyp oder CIMP", der eine Promotor-Hypermethylierung und die gleichzeitige Ausschaltung von Tumorsuppressorgenen wie den DNA-Reparaturgenen MGMT und ERCC1 bewirkt. Auf der anderen Seite wiesen Cohen et al. und Molenaar et al. darauf hin, dass Mutationen in IDH1 oder IDH2 erhöhten oxidativen Stress verursachen können. Ein erhöhter oxidativer Schaden an der DNA könnte mutagen sein. Dies wird durch eine erhöhte Anzahl von DNA-Doppelstrangbrüchen in IDH1-mutierten Gliomzellen unterstützt. Somit wirken IDH1- oder IDH2-Mutationen als treibende Mutationen in der Gliomkarzinogenese, obwohl nicht klar ist, welche Rolle sie in erster Linie spielen. Eine Studie mit 51 Patienten mit Hirngliomen, bei denen im Laufe der Zeit zwei oder mehr Biopsien durchgeführt wurden, zeigte, dass die Mutation im IDH1-Gen vor dem Auftreten einer p53-Mutation oder einem 1p/19q-Heterozygotieverlust auftrat, was darauf hindeutet, dass eine IDH1-Mutation eine frühe Treibermutation ist.
Pathophysiologie
Hochgradige Gliome sind hochgradig vaskuläre Tumoren und haben eine Tendenz zur Infiltration. Sie weisen ausgedehnte Bereiche mit Nekrose und Hypoxie auf. Häufig führt das Tumorwachstum zu einem Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke in der Nähe des Tumors. Hochgradige Gliome wachsen in der Regel auch nach vollständiger chirurgischer Entfernung fast immer wieder nach, so dass sie gemeinhin als rezidivierender Hirnkrebs bezeichnet werden.
Umgekehrt wachsen geringgradige Gliome langsam, oft über viele Jahre hinweg, und können ohne Behandlung verfolgt werden, sofern sie nicht wachsen und Symptome verursachen.
Es wurden mehrere erworbene (nicht vererbte) genetische Mutationen in Gliomen gefunden. Das Tumorsuppressorprotein 53 (p53) ist in einem frühen Stadium der Erkrankung mutiert. p53 ist der "Wächter des Genoms", der während der DNA- und Zellvervielfältigung dafür sorgt, dass die DNA korrekt kopiert wird und die Zelle zerstört (Apoptose), wenn die DNA mutiert ist und nicht fixiert werden kann. Wenn p53 selbst mutiert ist, können andere Mutationen überleben. Phosphatase- und Tensin-Homolog (PTEN), ein weiteres Tumorsuppressor-Gen, geht selbst verloren oder ist mutiert. Der Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors, ein Wachstumsfaktor, der normalerweise die Zellen zur Teilung anregt, wird verstärkt und regt die Zellen dazu an, sich zu stark zu teilen. Zusammen führen diese Mutationen dazu, dass sich die Zellen unkontrolliert teilen, was ein Kennzeichen von Krebs ist. Kürzlich wurde festgestellt, dass Mutationen in IDH1 und IDH2 Teil dieses Mechanismus sind und mit einer günstigeren Prognose verbunden sind.
Behandlung
Die Behandlung von Hirngliomen hängt von der Lokalisation, dem Zelltyp und dem Grad der Bösartigkeit ab. Häufig ist die Behandlung ein kombinierter Ansatz aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Die Strahlentherapie erfolgt in Form einer externen Bestrahlung oder des stereotaktischen Ansatzes mittels Radiochirurgie. Rückenmarkstumoren können durch Operation und Bestrahlung behandelt werden. Temozolomid, ein Chemotherapeutikum, ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke wirksam zu überwinden und wird derzeit in der Therapie von hochgradigen Tumoren eingesetzt.
Feuerfeste Krankheit
Bei rezidivierenden hochgradigen Glioblastomen haben neuere Studien angiogene Blocker wie Bevacizumab in Kombination mit konventioneller Chemotherapie mit ermutigenden Ergebnissen eingesetzt.
Relative Wirksamkeit
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 verglich die chirurgische Resektion mit der Biopsie als erste chirurgische Behandlungsoption für eine Person mit einem geringgradigen Gliom. Die Ergebnisse zeigen, dass die Evidenz nicht ausreicht, um eine zuverlässige Entscheidung zu treffen. Die relative Wirksamkeit der chirurgischen Resektion im Vergleich zur Biopsie bei Menschen mit einem malignen Gliom (hochgradiges Gliom) ist unbekannt.
Für hochgradige Gliome wurde in einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2003 die Strahlentherapie mit Strahlentherapie und Chemotherapie verglichen. Sie zeigte eine kleine, aber deutliche Verbesserung gegenüber einer Chemotherapie mit Strahlentherapie.
Temozolomid ist bei der Behandlung des Glioblastoma Multiforme (GBM) im Vergleich zur Strahlentherapie allein wirksam. Eine 2013 durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass Temozolomid das Überleben verlängert und die Progression verzögert, jedoch mit einem Anstieg der Nebenwirkungen wie Blutkomplikationen, Müdigkeit und Infektionen verbunden ist. Bei Menschen mit rezidivierendem GBM kann es beim Vergleich von Temozolomid mit einer Chemotherapie zu einer Verbesserung der Zeit bis zur Progression und der Lebensqualität der Person kommen, aber keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die Behandlung mit Temozolomid.
Eine Mutationsanalyse von 23 initial-niedriggradigen Gliomen und rezidivierenden Tumoren derselben Patienten hat den Nutzen und die Anwendung von Temozolomid in Frage gestellt. Die Studie zeigte, dass bei der Entfernung von niedriggradigen Hirntumoren von Patienten, die mit Temozolomid weiterbehandelt werden, 6 von 10 Malen der rezidivierenden Tumoren aggressiver waren und eine Alternative und mehr Mutationen erworben haben. Wie einer der letzten Autoren, Costello, feststellte: "Sie hatten eine 20- bis 50-fache Zunahme der Zahl der Mutationen. Ein Patient, der allein operiert wurde, könnte 50 Mutationen im Ausgangstumor und 60 im Rezidiv gehabt haben. Aber Patienten, die TMZ erhielten, könnten 2.000 Mutationen im Rezidiv haben". Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass neue Mutationen bekannte Signaturen von Temozolomid-induzierten Mutationen tragen. Die Forschung legt nahe, dass Temozolomid für die Behandlung bestimmter Hirntumoren gründlich überlegt werden sollte. Ein unbedachter Einsatz von Temozolomid könnte die Prognose der Patienten weiter senken oder ihre Belastung erhöhen. Ein weiteres Verständnis der Mechanismen der durch Temozolomid induzierten Mutationen und neue Kombinationsansätze könnten vielversprechend sein.
Prognose
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Letzte Aktualisierung: (siehe PMID 24711712 für eine bessere Quelle) ( September 2014)
Gliome sind selten heilbar. Die Prognose für Patienten mit hochgradigen Gliomen ist in der Regel schlecht, insbesondere bei älteren Patienten. Von 10.000 Amerikanern, bei denen jedes Jahr ein bösartiges Gliom diagnostiziert wird, ist etwa die Hälfte ein Jahr nach der Diagnose noch am Leben, 25 % nach zwei Jahren. Diejenigen mit anaplastischem Astrozytom überleben etwa drei Jahre. Das Glioblastoma multiforme hat eine schlechtere Prognose mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von weniger als 12 Monaten nach der Diagnose, die sich jedoch bei neueren Behandlungen auf 14 Monate verlängert hat.
Niedrige Qualität
Bei geringgradigen Tumoren ist die Prognose etwas optimistischer. Patienten, bei denen ein geringgradiges Gliom diagnostiziert wird, sterben 17-mal häufiger als Patienten, die in der Allgemeinbevölkerung zusammenpassen.
Die altersstandardisierte relative 10-Jahres-Überlebensrate betrug 47%. Eine Studie berichtete, dass niedriggradige Oligodendrogliom-Patienten eine mediane Überlebenszeit von 11,6 Jahren haben; eine andere berichtete von einer medianen Überlebenszeit von 16,7 Jahren.
Hochwertiger
Diese Gruppe umfasst anaplastische Astrozytome und Glioblastoma multiforme. Während das mediane Gesamtüberleben der anaplastischen Gliome (WHO Grad III) etwa 3 Jahre beträgt, hat das Glioblastoma multiforme ein schlechtes medianes Gesamtüberleben von ca. 15 Monaten.
Diffuses intrinsisches pontines Gliom
Das diffuse intrinsische pontine Gliom betrifft in erster Linie Kinder, in der Regel im Alter zwischen 5 und 7 Jahren. Die mediane Überlebenszeit mit DIPG liegt unter 12 Monaten. Ein chirurgischer Eingriff zur Tumorentfernung ist bei DIPG in der Regel nicht möglich oder ratsam. Von Natur aus dringen diese Tumore diffus in den Hirnstamm ein und wachsen zwischen normalen Nervenzellen. Ein aggressiver chirurgischer Eingriff würde schwere Schäden an neuronalen Strukturen verursachen, die für Arm- und Beinbewegungen, Augenbewegungen, Schlucken, Atmung und sogar das Bewusstsein lebenswichtig sind. Versuche mit Arzneimittelkandidaten waren bisher erfolglos. Die Krankheit wird in erster Linie allein mit Strahlentherapie behandelt.
