Die meisten Kleinkinder zeigen keine körperlichen Anzeichen von FXS. Erst in der Pubertät beginnen sich die körperlichen Merkmale von FXS zu entwickeln. Abgesehen von der intellektuellen Behinderung können prominente Merkmale des Syndroms ein längliches Gesicht, grosse oder abstehende Ohren, Plattfüsse, grössere Hoden (Makroorchidismus) und ein niedriger Muskeltonus sein. Rezidivierende Otitis media (Mittelohrentzündung) und Sinusitis sind in der frühen Kindheit häufig. Die Sprache kann undeutlich oder nervös sein. Zu den Verhaltensmerkmalen können stereotype Bewegungen (z.B. Händeklatschen) und eine atypische soziale Entwicklung gehören, insbesondere Schüchternheit, eingeschränkter Blickkontakt, Gedächtnisprobleme und Schwierigkeiten bei der Gesichtskodierung. Einige Personen mit dem Fragilen X-Syndrom erfüllen auch die diagnostischen Kriterien für Autismus.
Männer mit einer Vollmutation weisen praktisch eine vollständige Penetranz auf und zeigen daher fast immer Symptome von FXS, während Frauen mit einer Vollmutation im Allgemeinen eine Penetranz von etwa 50% aufweisen, da sie ein zweites, normales X-Chromosom besitzen. Frauen mit FXS können leichte bis schwere Symptome aufweisen, obwohl sie im Allgemeinen weniger betroffen sind als Männer.
Physikalischer Phänotyp
Große, abstehende Ohren (beide)
Langes Gesicht (vertikaler Kieferknochenüberschuss)
Hochgewölbter Gaumen (im Zusammenhang mit dem oben genannten)
Hyperextendierbare Fingergelenke
Überstreckbare ("doppelgelenkige") Daumen
Plattfüße
Weiche Haut
Postpubertärer Makroorchidismus (große Hoden bei Männern nach der Pubertät)
Hypotonie (niedriger Muskeltonus)
Intellektuelle Entwicklung
Personen mit FXS können überall auf einem Kontinuum auftreten, von Lernbehinderungen im Kontext eines normalen Intelligenzquotienten (IQ) bis hin zu schwerer geistiger Behinderung, mit einem durchschnittlichen IQ von 40 bei Männern, die das FMR1-Gen vollständig zum Schweigen gebracht haben. Frauen, die in der Regel weniger betroffen sind, haben im Allgemeinen einen IQ, der normal ist oder an der Grenze zu Lernschwierigkeiten liegt. Die Hauptschwierigkeiten bei Personen mit FXS liegen im Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis, in der exekutiven Funktion, im visuellen Gedächtnis, in visuell-räumlichen Beziehungen und in der Mathematik, wobei verbale Fähigkeiten relativ verschont bleiben.
Daten zur intellektuellen Entwicklung bei FXS sind begrenzt. Es gibt jedoch einige Hinweise darauf, dass der standardisierte IQ in den meisten Fällen mit der Zeit abnimmt, offenbar als Folge einer verlangsamten intellektuellen Entwicklung. Eine Längsschnittstudie, die Geschwisterpaare untersuchte, bei denen ein Kind betroffen war und das andere nicht, ergab, dass betroffene Kinder eine intellektuelle Lernrate hatten, die um 55% langsamer war als bei nicht betroffenen Kindern.
Wenn sowohl Autismus als auch FXS vorhanden sind, wird ein größeres Sprachdefizit und ein niedrigerer IQ im Vergleich zu Kindern mit nur FXS beobachtet.
Autismus
Das Fragile-X-Syndrom tritt in vielen Fällen zusammen mit Autismus auf und ist in diesen Fällen eine vermutete genetische Ursache des Autismus. Dieser Befund hat dazu geführt, dass ein Screening auf die FMR1-Mutation bei Kindern, bei denen Autismus diagnostiziert wurde, als obligatorisch angesehen wird. Von den Personen mit Fragiles-X-Syndrom wurde die Prävalenz der gleichzeitigen Autismus-Spektrum-Störung (ASD) auf 15 bis 60% geschätzt, wobei die Variation auf Unterschiede in den Diagnosemethoden und die hohe Häufigkeit autistischer Merkmale bei Personen mit Fragiles-X-Syndrom zurückzuführen ist, die die DSM-Kriterien für eine ASD nicht erfüllen.
Obwohl Personen mit FXS Schwierigkeiten haben, Freundschaften zu schließen, haben Personen mit FXS und ASD charakteristischerweise auch Schwierigkeiten mit gegenseitigen Gesprächen mit Gleichaltrigen. Soziales Rückzugsverhalten, einschließlich Vermeidung und Gleichgültigkeit, scheinen die besten Prädiktoren für ASS bei FXS zu sein, wobei Vermeidung anscheinend eher mit sozialer Angst korreliert ist, während Gleichgültigkeit stärker mit schwerer ASS korreliert war. Wenn sowohl Autismus als auch FXS vorhanden sind, wird ein größeres Sprachdefizit und ein niedrigerer IQ im Vergleich zu Kindern mit nur FXS beobachtet.
Genetische Mausmodelle von FXS haben ebenfalls autismusähnliche Verhaltensweisen gezeigt.
Soziale Interaktion
FXS ist gekennzeichnet durch soziale Ängste, einschließlich schlechtem Blickkontakt, Blickabneigung, längerer Zeit, um soziale Interaktion zu beginnen, und Herausforderungen bei der Bildung von Peer-Beziehungen. Soziale Angst ist eines der häufigsten Merkmale, die mit FXS assoziiert werden, wobei bis zu 75% der Männer in einer Serie übermäßige Schüchternheit und 50% Panikattacken aufweisen. Soziale Angst bei Personen mit FXS steht in Zusammenhang mit Herausforderungen bei der Gesichtskodierung, der Fähigkeit, ein Gesicht zu erkennen, das man schon einmal gesehen hat.
Es scheint, dass Personen mit FXS an sozialer Interaktion interessiert sind und mehr Einfühlungsvermögen zeigen als Gruppen mit anderen Ursachen für geistige Behinderung, aber Angst und Rückzug zeigen, wenn sie in ungewohnte Situationen mit unbekannten Personen gebracht werden. Dies kann von einem leichten sozialen Rückzug, der vorwiegend mit Schüchternheit verbunden ist, bis zu einem schweren sozialen Rückzug reichen, der mit einer koexistierenden Autismus-Spektrum-Störung in Verbindung gebracht werden kann.
Frauen mit FXS zeigen häufig Schüchternheit, soziale Angst und soziale Meidung oder sozialen Rückzug. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Prämutation bei Frauen mit sozialer Angst assoziiert ist.
Personen mit FXS zeigen eine verminderte Aktivierung in den präfrontalen Regionen des Gehirns.
Psychiatrisch
Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wird bei der Mehrheit der Männer mit FXS und bei 30% der Frauen gefunden, was sie zur häufigsten psychiatrischen Diagnose bei FXS macht. Hyperaktivität und störendes Verhalten erreichen ihren Höhepunkt in den Vorschuljahren und nehmen dann mit dem Alter allmählich ab, obwohl unaufmerksame Symptome in der Regel lebenslang bestehen.
Abgesehen von den charakteristischen Merkmalen der Sozialphobie sind eine Reihe anderer Angstsymptome sehr häufig mit FXS assoziiert, wobei die Symptome typischerweise eine Reihe von psychiatrischen Diagnosen umfassen, aber keines der Kriterien vollständig erfüllen. Verhaltensweisen wie Händeschlagen und -beißen sowie Aggression können Ausdruck von Angst sein. Obwohl nur eine Minderheit die Kriterien für eine Zwangsstörung (OCD) erfüllt, wird eine signifikante Mehrheit Symptome vom Typ der Obsessivität aufweisen. Da jedoch Personen mit FXS diese Verhaltensweisen im Allgemeinen als angenehm empfinden, werden sie im Gegensatz zu Personen mit OCD häufiger als stereotype Verhaltensweisen bezeichnet.
Stimmungssymptome bei Personen mit FXS erfüllen selten die diagnostischen Kriterien für eine schwere Stimmungsstörung, da sie typischerweise nicht von anhaltender Dauer sind. Stattdessen sind sie in der Regel vorübergehend und stehen in Zusammenhang mit Stressoren und können mit labiler (schwankender) Stimmung, Reizbarkeit, Selbstverletzung und Aggression einhergehen.
Bei Personen mit fragilem X-assoziiertem Tremor/Ataxie-Syndrom (FXTAS) kommt es wahrscheinlich zu Kombinationen von Demenz, Stimmungs- und Angststörungen. Bei Männern mit der FMR1-Prämutation und klinischen Anzeichen von FXTAS wurde ein erhöhtes Auftreten von Somatisierung, Zwangsstörung, zwischenmenschlicher Empfindlichkeit, Depression, phobischer Angst und Psychotizismus festgestellt.
Überempfindlichkeit und wiederholtes Verhalten
Kinder mit fragilen X haben eine sehr kurze Aufmerksamkeitsspanne, sind hyperaktiv und zeigen eine Überempfindlichkeit gegenüber visuellen, auditiven, taktilen und olfaktorischen Reizen. Diese Kinder haben aufgrund der lauten Geräusche Schwierigkeiten in großen Menschenmengen, was zu Wutanfällen aufgrund von Hyperarousal führen kann. Kinder mit FXS ziehen sich von leichten Berührungen weg und können Texturen von Materialien als irritierend empfinden. Übergänge von einem Ort zum anderen können für Kinder mit FXS schwierig sein. In einigen Fällen kann eine Verhaltenstherapie eingesetzt werden, um die Empfindlichkeit des Kindes zu verringern.
Beharrlichkeit ist ein häufiges Kommunikations- und Verhaltensmerkmal bei FXS. Kinder mit FXS können eine bestimmte gewöhnliche Aktivität immer und immer wieder wiederholen. Beim Sprechen geht der Trend dahin, nicht nur den gleichen Satz zu wiederholen, sondern auch ständig über das gleiche Thema zu sprechen. Unübersichtliches Sprechen und Selbstgespräche sind häufig anzutreffen. Zum Selbstgespräch gehört das Sprechen mit sich selbst unter Verwendung verschiedener Töne und Tonhöhen.
Vision
Zu den ophthalmologischen Problemen gehört das Schielen. Dies erfordert eine frühzeitige Erkennung, um eine Amblyopie zu vermeiden. Bei frühzeitiger Diagnose sind in der Regel eine Operation oder ein Pflaster zur Behandlung des Schielens erforderlich. Refraktionsfehler bei Patienten mit FXS sind ebenfalls häufig.
Neurologisch
Personen mit FXS sind einem höheren Risiko ausgesetzt, Anfälle zu entwickeln, wobei in der Literatur Raten zwischen 10% und 40% angegeben werden. In größeren Studienpopulationen schwankt die Häufigkeit zwischen 13% und 18%, was im Einklang mit einer kürzlich durchgeführten Umfrage unter Pflegepersonen steht, die ergab, dass 14% der Männer und 6% der Frauen Anfälle hatten. Die Anfälle sind eher partiell, treten im Allgemeinen nicht häufig auf und sind einer medikamentösen Behandlung zugänglich.
Bei Personen, die Träger von Prämutationsallelen sind, besteht ein Risiko für die Entwicklung des Fragilen X-assoziierten Tremor/Ataxie-Syndroms (FXTAS), einer progressiven neurodegenerativen Erkrankung. Sie tritt bei etwa der Hälfte der männlichen Träger im Alter von über 70 Jahren auf, während die Penetranz bei Frauen geringer ist. Typischerweise tritt der Tremor im sechsten Lebensjahrzehnt auf, mit anschließendem Fortschreiten zur Ataxie (Koordinationsverlust) und allmählichem kognitivem Rückgang.
Arbeitsspeicher
Ab ihren 40er Jahren entwickeln Männer mit FXS zunehmend schwerwiegendere Probleme bei der Ausführung von Aufgaben, die die zentrale Exekutive des Arbeitsgedächtnisses erfordern. Das Arbeitsgedächtnis beinhaltet die temporäre Speicherung von Informationen "im Kopf", während die gleichen oder andere Informationen verarbeitet werden. Das phonologische Gedächtnis (oder verbale Arbeitsgedächtnis) verschlechtert sich bei Männern mit zunehmendem Alter, während das visuell-räumliche Gedächtnis nicht direkt mit dem Alter zusammenhängt. Bei Männern kommt es häufig zu einer Beeinträchtigung der Funktion der phonologischen Schleife. Die CGG-Länge ist signifikant mit der zentralen Exekutive und dem visuell-räumlichen Gedächtnis korreliert. Bei einem Prämutationsindividuum ist die CGG-Länge jedoch nur mit der zentralen Exekutive signifikant korreliert, weder mit dem phonologischen noch mit dem visuell-räumlichen Gedächtnis.
Fruchtbarkeit
Etwa 20% der Frauen, die Trägerinnen der Fragilen X-Prämutation sind, sind von einer Fragilen X-bezogenen primären Ovarialinsuffizienz (FXPOI) betroffen, die als Menopause vor dem Alter von 40 Jahren definiert ist. Die Anzahl der CGG-Wiederholungen korreliert mit der Penetranz und dem Alter des Ausbruchs. Die vorzeitige Menopause ist jedoch bei Prämutationsträgern häufiger als bei Frauen mit der vollständigen Mutation, und bei Prämutationen mit mehr als 100 Wiederholungen beginnt das Risiko für FXPOI zu sinken. Die Fragile X-assoziierte primäre Ovarialinsuffizienz (FXPOI) ist eine von drei Fragilen X-assoziierten Störungen (FXD), die durch Veränderungen im FMR1-Gen verursacht werden.FXPOI betrifft weibliche Prämutationsträgerinnen des Fragilen X-Syndroms, das durch das FMR1-Gen verursacht wird, wenn ihre Eierstöcke nicht richtig funktionieren. Frauen mit FXPOI können menopausenähnliche Symptome entwickeln, aber sie sind nicht wirklich klimakterisch. Frauen mit FXPOI können in einigen Fällen trotzdem schwanger werden, weil ihre Eierstöcke gelegentlich lebensfähige Eizellen freisetzen.
Ursachen
Das Fragiles-X-Syndrom ist eine genetische Störung, die als Folge einer Mutation des Gens für fragile X mentale Retardierung 1(FMR1) auf dem X-Chromosom auftritt, am häufigsten eine Erhöhung der Anzahl der CGG-Trinukleotidwiederholungen in der 5'-untranslatierten Region von FMR1. Eine Mutation an dieser Stelle wird bei 1 von etwa 2000 Männern und 1 von etwa 259 Frauen gefunden. Die Inzidenz der Erkrankung selbst liegt bei etwa 1 von 3600 Männern und 1 von 4000-6000 Frauen. Obwohl dies über 98% der Fälle ausmacht, kann FXS auch als Folge von Punktmutationen auftreten, die die FMR1 betreffen.
Bei nicht betroffenen Personen enthält das FMR1-Gen 5-44 Wiederholungen der Sequenz CGG, am häufigsten 29 oder 30 Wiederholungen. Zwischen 45-54 Wiederholungen gilt als "Grauzone", wobei ein Prämutationsallel im Allgemeinen als zwischen 55 und 200 Wiederholungen lang angesehen wird. Personen mit Fragiles-X-Syndrom weisen eine vollständige Mutation des FMR1-Allels auf, mit über 200 CGG-Wiederholungen. Bei diesen Personen mit einer Repeat-Expansion von mehr als 200 gibt es eine Methylierung der CGG-Repeat-Expansion und des FMR1-Promotors, was zur Stummschaltung des FMR1-Gens und zu einem Mangel an dessen Produkt führt.
Es wird angenommen, dass diese Methylierung von FMR1 in der Chromosomenbande Xq27.3 zu einer Einschnürung des X-Chromosoms führt, das unter dem Mikroskop zu diesem Zeitpunkt "zerbrechlich" erscheint, ein Phänomen, das dem Syndrom seinen Namen gab. Eine Studie ergab, dass die FMR1-Silencing durch die FMR1-mRNA vermittelt wird. Die FMR1-mRNA enthält den transkribierten CGG-Wiederholungstrakt als Teil der 5'-untranslatierten Region, die mit dem komplementären CGG-Wiederholungsteil des FMR1-Gens hybridisiert, um einen RNA-DNA-Duplex zu bilden.
Vererbung
Das fragile X-Syndrom gilt traditionell als eine X-chromosomal dominante Erkrankung mit variabler Expressivität und möglicherweise reduzierter Penetranz. Aufgrund der genetischen Antizipation und X-Inaktivierung bei Frauen folgt die Vererbung des Fragilen X-Syndroms jedoch nicht dem üblichen Muster der X-chromosomal-dominanten Vererbung, und einige Wissenschaftler haben vorgeschlagen, die Kennzeichnung von X-chromosomal-dominanten Störungen als dominant oder rezessiv einzustellen. Frauen mit vollständigen FMR1-Mutationen können aufgrund der Variabilität der X-Inaktivierung einen milderen Phänotyp aufweisen als Männer.
Bevor das FMR1-Gen entdeckt wurde, zeigte die Analyse der Stammbäume das Vorhandensein männlicher Träger, die asymptomatisch waren, wobei ihre Enkelkinder häufiger von der Krankheit betroffen waren als ihre Geschwister, was darauf hindeutet, dass eine genetische Antizipation stattfand. Diese Tendenz, dass künftige Generationen häufiger betroffen sind, wurde nach seiner Beschreibung 1985 als Sherman-Paradoxon bekannt. Aus diesem Grund haben männliche Kinder oft einen höheren Grad an Symptomen als ihre Mütter.
Die Erklärung für dieses Phänomen liegt darin, dass männliche Träger ihre Prämutation an alle ihre Töchter weitergeben, wobei die Länge der FMR1-CGG-Wiederholung während der Meiose, der Zellteilung, die zur Produktion von Spermien erforderlich ist, typischerweise nicht zunimmt. Übrigens geben Männer mit einer Vollmutation ihre Prämutationen nur an ihre Töchter weiter. Frauen mit einer Vollmutation sind jedoch in der Lage, diese Vollmutation weiterzugeben, so dass theoretisch eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit besteht, dass ein Kind betroffen sein wird. Darüber hinaus nimmt die Länge der CGG-Wiederholung bei weiblichen Prämutationsträgern während der Meiose aufgrund von Instabilität häufig zu, so dass sie je nach Länge ihrer Prämutation eine Vollmutation an ihre Kinder weitergeben können, die dann betroffen sein werden.
Pathophysiologie
FMRP kommt im gesamten Körper vor, jedoch in höchsten Konzentrationen im Gehirn und in den Hoden. Es scheint in erster Linie für die selektive Bindung an etwa 4% der mRNA in Säugetiergehirnen und deren Transport aus dem Zellkern und zu den Synapsen von Neuronen verantwortlich zu sein. Die meisten dieser mRNA-Targets wurden in den Dendriten von Neuronen gefunden, und Hirngewebe von Menschen mit FXS und Mausmodellen zeigt abnorme dendritische Stacheln, die erforderlich sind, um den Kontakt mit anderen Neuronen zu verstärken. Die darauf folgenden Anomalien in der Bildung und Funktion von Synapsen und der Entwicklung neuronaler Schaltkreise führen zu einer Beeinträchtigung der Neuroplastizität, einem integralen Bestandteil des Gedächtnisses und Lernens. Veränderungen in der Verdrahtung werden seit langem vermutet, dass sie an der sensorischen Pathophysiologie beteiligt sind, und in jüngster Zeit wurde eine Reihe von Veränderungen in den Schaltkreisen gezeigt, die strukturell erhöhte lokale Konnektivität und funktionell verminderte Fernverbindungen beinhalten.
Darüber hinaus war die FMRP an mehreren Signalwegen beteiligt, auf die eine Reihe von Medikamenten abzielt, die sich in klinischen Studien befinden. Der metabotrope Glutamatrezeptor (mGluR)-Signalweg der Gruppe 1, zu dem mGluR1 und mGluR5 gehören, ist an der mGluR-abhängigen Langzeitdepression (LTD) und der Langzeitpotenzierung (LTP) beteiligt, beides wichtige Mechanismen des Lernens. Das Fehlen der FMRP, die die mRNA-Produktion und damit die Proteinsynthese unterdrückt, führt zu einer übertriebenen LTD. FMRP scheint auch die Dopamin-Bahnen im präfrontalen Kortex zu beeinflussen, was vermutlich zu den mit FXS verbundenen Aufmerksamkeitsdefizit-, Hyperaktivitäts- und Impulskontrollproblemen führt. Die Herunterregulierung der GABA-Bahnen, die eine hemmende Funktion haben und am Lernen und Gedächtnis beteiligt sind, könnte ein Faktor bei den Angstsymptomen sein, die bei FXS häufig auftreten.
Diagnose
Die zytogenetische Analyse für das fragile X-Syndrom stand erstmals Ende der 1970er Jahre zur Verfügung, als die Diagnose des Syndroms und des Trägerstatus durch Kultivierung von Zellen in einem folatmangelhaftem Medium und anschließende Beurteilung auf "fragile Stellen" (Diskontinuität der Färbung im Bereich der Trinukleotidwiederholung) auf dem langen Arm des X-Chromosoms bestimmt werden konnte. Diese Technik erwies sich jedoch als unzuverlässig, da die fragile Stelle oft bei weniger als 40% der Zellen eines Individuums gesehen wurde. Bei männlichen Trägern war dies weniger ein Problem, aber bei weiblichen Trägern, bei denen die fragile Stelle im Allgemeinen nur bei 10% der Zellen zu sehen war, konnte die Mutation oft nicht sichtbar gemacht werden.
Seit den 1990er Jahren wurden empfindlichere molekulare Techniken eingesetzt, um den Trägerstatus zu bestimmen. Die fragile X-Anomalie wird jetzt direkt durch Analyse der Anzahl der CGG-Wiederholungen mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und des Methylierungsstatus mittels Southern-Blot-Analyse bestimmt. Durch die Bestimmung der Anzahl der CGG-Wiederholungen auf dem X-Chromosom ermöglicht diese Methode eine genauere Risikoabschätzung für Prämutationsträger im Hinblick auf ihr eigenes Risiko für fragile X-assoziierte Syndrome sowie ihr Risiko, betroffene Kinder zu haben. Da mit dieser Methode nur auf die Erweiterung des CGG-Repeats getestet wird, werden Personen mit FXS aufgrund von Missense-Mutationen oder Deletionen, die FMR1 involvieren, mit diesem Test nicht diagnostiziert und sollten sich daher bei klinischem Verdacht auf FXS einer Sequenzierung des FMR1-Gens unterziehen.
Pränatale Tests mit Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese ermöglichen die Diagnose der FMR1-Mutation, während sich der Fötus in utero befindet und zuverlässig zu sein scheint.
Eine frühe Diagnose des fragilen X-Syndroms oder des Carrier-Status ist wichtig, um bei Kindern oder Föten mit diesem Syndrom frühzeitig intervenieren zu können und eine genetische Beratung hinsichtlich des Potenzials, dass die zukünftigen Kinder eines Paares betroffen sein könnten, zu ermöglichen. Die meisten Eltern stellen bei ihren Kindern in bestimmten Situationen Verzögerungen in der Sprech- und Sprachfähigkeit, Schwierigkeiten im sozialen und emotionalen Bereich sowie Sensibilitätsniveaus fest.
Behandlung
Es gibt keine Heilung für die zugrunde liegenden Defekte von FXS. Das Management von FXS kann Sprachtherapie, Verhaltenstherapie, Ergotherapie zur sensorischen Integration, Sonderpädagogik oder individualisierte Bildungspläne und, falls notwendig, die Behandlung körperlicher Anomalien einschließen. Personen mit einem fragilen X-Syndrom in ihrer Familiengeschichte wird empfohlen, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen, um die Wahrscheinlichkeit zu beurteilen, ob sie betroffene Kinder bekommen und wie schwer etwaige Beeinträchtigungen bei betroffenen Nachkommen sein könnten.
Medikamente
Zu den aktuellen Trends bei der Behandlung der Erkrankung gehören Medikamente für symptombasierte Behandlungen, die darauf abzielen, die mit der Erkrankung verbundenen sekundären Merkmale zu minimieren. Wenn bei einer Person FXS diagnostiziert wird, ist eine genetische Beratung zur Untersuchung von Familienmitgliedern, bei denen ein Risiko besteht, dass sie die vollständige Mutation oder Prämutation tragen, ein entscheidender erster Schritt. Aufgrund einer höheren Prävalenz von FXS bei Jungen sind die am häufigsten verwendeten Medikamente Stimulanzien, die auf Hyperaktivität, Impulsivität und Aufmerksamkeitsprobleme abzielen. Bei komorbiden Störungen mit FXS werden Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) eingesetzt, um die zugrunde liegende Angst, zwanghaft-zwanghaftes Verhalten und Stimmungsstörungen zu behandeln. Nach Antidepressiva werden Antipsychotika wie Risperdal und Seroquel eingesetzt, um hohe Raten von selbstverletzendem, aggressivem und anomalem Verhalten in dieser Population zu behandeln (Bailey Jr et al., 2012). Antikonvulsiva sind eine weitere Reihe pharmakologischer Behandlungen, die zur Kontrolle von Anfällen sowie von Stimmungsschwankungen bei 13%-18% der an FXS leidenden Personen eingesetzt werden. Medikamente, die auf den mGluR5 (metabotrope Glutamatrezeptoren) abzielen, die mit der synaptischen Plastizität verbunden sind, sind besonders vorteilhaft für gezielte Symptome von FXS. Lithium wird derzeit auch in klinischen Studien mit Menschen eingesetzt und zeigt signifikante Verbesserungen der Verhaltensfunktion, des adaptiven Verhaltens und des verbalen Gedächtnisses. Nur wenige Studien schlugen den Einsatz von Folsäure vor, aber aufgrund der geringen Qualität dieser Evidenz sind weitere Forschungen erforderlich. Neben pharmakologischen Behandlungen spielen auch Umwelteinflüsse wie häusliche Umgebung und elterliche Fähigkeiten sowie Verhaltensinterventionen wie Sprachtherapie, sensorische Integration usw. eine Rolle, um die adaptive Funktion bei Personen mit FXS zu fördern.
Die gegenwärtige pharmakologische Behandlung konzentriert sich auf die Behandlung von Problemverhalten und psychiatrischen Symptomen im Zusammenhang mit FXS. Da jedoch nur sehr wenig Forschung in dieser spezifischen Population durchgeführt wurde, ist die Evidenz zur Unterstützung der Anwendung dieser Medikamente bei Personen mit FXS gering.
ADHS, die die Mehrheit der Jungen und 30% der Mädchen mit FXS betrifft, wird häufig mit Stimulanzien behandelt. Allerdings ist die Verwendung von Stimulanzien in der fragilen X-Population mit einer grösseren Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen verbunden, einschliesslich erhöhter Ängstlichkeit, Reizbarkeit und Stimmungslabilität. Angstzustände sowie Stimmungs- und Zwangssymptome können mit SSRIs behandelt werden, obwohl diese auch Hyperaktivität verschlimmern und enthemmtes Verhalten verursachen können. Atypische Antipsychotika können zur Stimmungsstabilisierung und Aggressionskontrolle eingesetzt werden, insbesondere bei Personen mit komorbider ASS. Allerdings ist eine Überwachung metabolischer Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Diabetes sowie von Bewegungsstörungen im Zusammenhang mit extrapyramidalen Nebenwirkungen wie Spätdyskinesie erforderlich. Bei Personen mit koexistierender Anfallserkrankung kann eine Behandlung mit Antikonvulsiva erforderlich sein.
Prognose
Bei einer Überprüfung im Jahr 2013 wurde festgestellt, dass die Lebenserwartung für FXS 12 Jahre niedriger war als in der Allgemeinbevölkerung und dass die Todesursachen ähnlich waren wie in der Allgemeinbevölkerung.
Forschung
Das Fragile-X-Syndrom ist die am häufigsten übersetzte Neuroentwicklungsstörung, die untersucht wird. Das zunehmende Verständnis der molekularen Krankheitsmechanismen bei FXS hat zur Entwicklung von Therapien geführt, die auf die betroffenen Bahnen abzielen. Beweise aus Mausmodellen zeigen, dass mGluR5-Antagonisten (Blocker) dendritische Wirbelsäulenanomalien und Krampfanfälle sowie kognitive und Verhaltensprobleme retten können und bei der Behandlung von FXS vielversprechend sein könnten. Zwei neue Medikamente, AFQ-056 (Mavoglurant) und Dipraglurant, sowie das wiederverwendbare Medikament Fenobam werden derzeit am Menschen für die Behandlung von FXS erprobt. Es gibt auch erste Belege für die Wirksamkeit von Arbaclofen, einem GABAB-Agonisten, bei der Verbesserung des sozialen Rückzugs bei Personen mit FXS und ASS.
Darüber hinaus gibt es Hinweise aus Mausmodellen, dass Minocyclin, ein Antibiotikum zur Behandlung von Akne, Anomalien der Dendriten rettet. Eine offene Studie am Menschen hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt, obwohl es derzeit keine Beweise aus kontrollierten Studien gibt, die den Einsatz dieses Antibiotikums unterstützen.
Die erste vollständige DNA-Sequenz der wiederholten Expansion bei jemandem mit der vollständigen Mutation wurde von Wissenschaftlern im Jahr 2012 mittels SMRT-Sequenzierung erstellt.
Geschichte
1943 beschrieben James Purdon Martin und Julia Bell einen Stammbaum von X-chromosomaler geistiger Behinderung, ohne den Makroorchismus (größere Hoden) zu berücksichtigen. 1969 sichtete Herbert Lubs erstmals ein ungewöhnliches "Marker-X-Chromosom" im Zusammenhang mit geistiger Behinderung. 1970 prägte Frederick Hecht den Begriff "fragile Stelle". Und 1985 skizzierte Felix F. de la Cruz ausführlich die physischen, psychischen und zytogenen Eigenschaften der Betroffenen sowie die Therapiemöglichkeiten. Seine kontinuierliche Fürsprachearbeit brachte ihm später im Dezember 1998 eine Ehrung durch die FRAXA-Forschungsstiftung ein.
