FA ist charakterisiert durch Knochenmarksversagen, AML, solide Tumore und Entwicklungsanomalien. Zu den klassischen Merkmalen gehören abnorme Daumen, fehlende Radien, Kleinwüchsigkeit, Hautüberpigmentierung, einschließlich Café-a-Lait-Flecken, abnorme Gesichtszüge (dreieckiges Gesicht, Mikrozephalie), abnorme Nieren und verminderte Fruchtbarkeit. Viele FA-Patienten (ca. 30%) haben keinen der klassischen körperlichen Befunde, aber ein Diepoxybutan-Chromosomen-Fragility-Assay, der erhöhte Chromosomenbrüche zeigt, kann die Diagnose stellen. Etwa 80% der FA entwickeln bis zum Alter von 20 Jahren eine Knochenmarksinsuffizienz.
Das erste Anzeichen eines hämatologischen Problems sind in der Regel Petechien und Blutergüsse, mit späterem Auftreten von bleichem Aussehen, Müdigkeitsgefühl und Infektionen. Da einer Makrozytose in der Regel eine niedrige Thrombozytenzahl vorausgeht, sollten Patienten mit typischen angeborenen Anomalien im Zusammenhang mit FA auf ein erhöhtes mittleres Korpuskelvolumen der roten Blutkörperchen untersucht werden.
Genetik
FA ist primär eine autosomal rezessive genetische Störung. Das bedeutet, dass zwei mutierte Allele (eines von jedem Elternteil) erforderlich sind, um die Krankheit zu verursachen. Das Risiko liegt bei 25%, dass jedes nachfolgende Kind FA hat. Etwa 2% der FA-Fälle sind X-chromosomal rezessiv, d.h. wenn die Mutter ein mutiertes Fanconi-Anämie-Allel auf einem X-Chromosom trägt, besteht eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, dass männliche Nachkommen an Fanconi-Anämie erkranken.
Wissenschaftler haben 17 FA oder FA-ähnliche Gene identifiziert: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2), FANCP (SLX4), FANCS (BRCA1), RAD51C und XPF. FANCB ist die einzige Ausnahme von FA, die autosomal rezessiv ist, da dieses Gen auf dem X-Chromosom liegt. Diese Gene sind an der DNA-Reparatur beteiligt.
Die Trägerfrequenz in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung liegt bei etwa einem von 90. Genetische Beratung und genetische Tests werden für Familien empfohlen, die Träger einer Fanconi-Anämie sein könnten.
Da sich die hämatologischen Komponenten - weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen - nicht entwickeln können, sind die Fähigkeiten des Körpers, Infektionen zu bekämpfen, Sauerstoff zu liefern und Blutgerinnsel zu bilden, vermindert.
Pathogenese
Klinisch sind hämatologische Anomalien die schwerwiegendsten Symptome bei FA. Bis zum Alter von 40 Jahren werden 98% der FA-Patienten irgendeine Art von hämatologischer Anomalie entwickelt haben. Es sind jedoch einige wenige Fälle aufgetreten, in denen ältere Patienten gestorben sind, ohne sie jemals zu entwickeln. Die Symptome treten progressiv auf und führen häufig zu einem vollständigen Knochenmarkversagen. Während das Blutbild bei der Geburt in der Regel normal ist, ist die Makrozytose/megaloblastische Anämie, definiert als ungewöhnlich grosse rote Blutkörperchen, die erste erkannte Anomalie, oft innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts (mittleres Alter des Auftretens ist 7 Jahre). Innerhalb der nächsten 10 Jahre werden über 50% der Patienten mit hämatologischen Anomalien eine Panzytopenie entwickelt haben, definiert als Anomalien in zwei oder mehr Blutzelllinien. Dies steht im Gegensatz zur Diamant-Schwarzfan-Anämie, die nur die Erythrozyten betrifft, und zum Shwachman-Diamond-Syndrom, das in erster Linie eine Neutropenie verursacht. Meistens geht eine niedrige Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie) einer niedrigen Neutrophilenzahl (Neutropenie) voraus, wobei beide mit relativ gleicher Häufigkeit auftreten. Die Defizite verursachen ein erhöhtes Risiko für Blutungen bzw. rezidivierende Infektionen.
Da inzwischen bekannt ist, dass die FA die DNA-Reparatur, insbesondere die homologe Rekombination, beeinflusst, und angesichts des derzeitigen Wissens über die dynamische Zellteilung im Knochenmark, ist es nicht überraschend, dass Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit an Knochenmarksversagen, myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie (AML) erkranken.
Myelodysplastische Syndrome
MDSs, früher als Präleukämie bekannt, sind eine Gruppe von neoplastischen Knochenmarkerkrankungen, die viele der morphologischen Merkmale der AML mit einigen wichtigen Unterschieden gemeinsam haben. Erstens liegt der Prozentsatz undifferenzierter Vorläuferzellen, der Blastzellen, immer unter 20%, mit deutlich mehr Dysplasie, definiert als zytoplasmatische und nuklearmorphologische Veränderungen in erythroiden, granulozytären und megakaryozytären Vorläufern, als dies üblicherweise bei der AML der Fall ist. Diese Veränderungen spiegeln eine verzögerte Apoptose oder ein Versagen des programmierten Zelltods wider. Unbehandelt kann MDS in etwa 30% der Fälle zur AML führen. Aufgrund der Art der FA-Pathologie kann die MDS-Diagnose nicht allein durch eine zytogenetische Analyse des Knochenmarks gestellt werden. Erst die morphologische Analyse der Knochenmarkzellen ermöglicht es, die Diagnose eines MDS zu stellen. Bei der Untersuchung zeigen MDS-erkrankte FA-Patienten viele klonale Variationen, die entweder vor oder nach dem MDS auftreten. Darüber hinaus weisen die Zellen Chromosomenaberrationen auf, wobei die häufigste Monosomie 7 und partielle Trisomien des Chromosoms 3q 15 sind. Die Beobachtung von Monosomie 7 im Knochenmark ist gut korreliert mit einem erhöhten Risiko, eine AML zu entwickeln, und mit einer sehr schlechten Prognose, wobei der Tod im Allgemeinen innerhalb von 2 Jahren eintritt (es sei denn, eine allogene allogene hämatopoetische Vorläuferzelltransplantation ist eine Option).
Akute myeloische Leukämie
FA-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer AML, definiert als das Vorhandensein von 20% oder mehr myeloischer Blasten im Knochenmark oder 5 bis 20% myeloischer Blasten im Blut. Alle Subtypen der AML können bei FA mit Ausnahme der Promyelozytose auftreten. Myelomonozytär und akut monozytär sind jedoch die am häufigsten beobachteten Subtypen. Viele Erkrankungen von MDS-Patienten entwickeln sich zur AML, wenn sie lange genug überleben. Darüber hinaus steigt das Risiko, eine AML zu entwickeln, mit dem Beginn des Knochenmarkversagens.
Obwohl das Risiko, vor dem Alter von 20 Jahren entweder MDS oder AML zu entwickeln, nur 27% beträgt, steigt dieses Risiko bis zum Alter von 30 Jahren auf 43% und bis zum Alter von 40 Jahren auf 52%. In der Vergangenheit ist selbst bei einer Knochenmarktransplantation etwa ein Viertel der FA-Patienten, bei denen MDS/ALS diagnostiziert wurde, innerhalb von zwei Jahren an MDS/ALS-bedingten Ursachen gestorben, obwohl neuere veröffentlichte Erkenntnisse darauf hindeuten, dass eine frühere allogene hämatopoetische Vorläuferzelltransplantation bei Kindern mit FA im Laufe der Zeit zu besseren Ergebnissen führt.
Knochenmarkversagen
Die letzte große hämatologische Komplikation im Zusammenhang mit FA ist das Knochenmarkversagen, definiert als unzureichende Blutzellproduktion. Mehrere Arten des Versagens werden bei FA-Patienten beobachtet und gehen im Allgemeinen MDS und AML voraus. Der Nachweis eines abnehmenden Blutbildes ist im Allgemeinen das erste Anzeichen, das zur Beurteilung der Notwendigkeit einer Behandlung und einer möglichen Transplantation herangezogen wird. Zwar sprechen die meisten FA-Patienten anfänglich auf eine Androgentherapie und hämopoetische Wachstumsfaktoren an, doch hat sich gezeigt, dass diese, insbesondere bei Patienten mit klonalen zytogenetischen Anomalien, Leukämie fördern und schwere Nebenwirkungen haben, darunter hepatische Adenome und Adenokarzinome. Die einzige verbleibende Behandlung wäre eine Knochenmarktransplantation; eine solche Operation hat jedoch bei FA-Patienten eine relativ geringe Erfolgsrate, wenn der Spender nicht verwandt ist (30% 5-Jahres-Überlebensrate). Daher ist die Transplantation von einem HLA-identischen Geschwisterkind unbedingt erforderlich. Darüber hinaus kann die Konditionierung vor der Transplantation aufgrund der erhöhten Anfälligkeit von FA-Patienten für Chromosomenschäden keine hohen Dosen von Bestrahlungs- oder Immunsuppressiva beinhalten, wodurch sich die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Patienten eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit entwickeln. Wenn alle Vorsichtsmassnahmen getroffen werden und die Knochenmarkstransplantation innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts durchgeführt wird, kann die Zwei-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu 89% betragen. Wenn die Transplantation jedoch in einem Alter von mehr als 10 Jahren durchgeführt wird, sinkt die Zwei-Jahres-Überlebensrate auf 54%.
In einem kürzlich erschienenen Bericht von Zhang et al. wird der Mechanismus des Knochenmarkversagens bei FANCC-/- Zellen untersucht. Sie stellen die Hypothese auf und zeigen erfolgreich, dass kontinuierliche Zyklen der Hypoxie-Regeneration, wie sie von hämopoetischen und Vorläuferzellen bei der Migration zwischen hyperoxischem Blut und hypoxischem Knochenmarkgewebe beobachtet werden, zu einer vorzeitigen zellulären Seneszenz und damit zu einer Hemmung der hämopoetischen Funktion führen. Die Seneszenz kann zusammen mit der Apoptose einen Hauptmechanismus der hämopoetischen Zelldepletion darstellen, die bei Knochenmarkversagen auftritt.
Molekulare Basis
Rekombinationelle Reparatur von DNA-Doppelstrangschäden - einige Schlüsselschritte. ATM (ATM) ist eine Proteinkinase, die durch DNA-Doppelstrangbrüche rekrutiert und aktiviert wird. DNA-Doppelstrangschäden aktivieren auch den Fanconi-Anämie-Kernkomplex (FANCA/B/C/E/F/F/G/L/M). Der FA-Kernkomplex monoubiquitiniert die Downstream-Ziele FANCD2 und FANCI. ATM aktiviert (Phosphorylate) CHEK2 und FANCD2 CHEK2 Phosphorylate BRCA1. Ubiquitinierte FANCD2-Komplexe mit BRCA1 und RAD51. Das PALB2-Protein fungiert als Hub, der BRCA1, BRCA2 und RAD51 an der Stelle eines DNA-Doppelstrangbruchs zusammenführt, und bindet auch an RAD51C, ein Mitglied des RAD51-Paralogenkomplexes RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 (BCDX2). Der BCDX2-Komplex ist für die Rekrutierung oder Stabilisierung von RAD51 an Schadensstellen verantwortlich. RAD51 spielt eine wichtige Rolle bei der homologen rekombinatorischen Reparatur der DNA während der Doppelstrangbruchreparatur. In diesem Prozess findet ein ATP-abhängiger DNA-Strangaustausch statt, bei dem ein Einzelstrang in basengepaarte Stränge homologer DNA-Moleküle eindringt. RAD51 ist an der Suche nach Homologie und Strangpaarungsstadien des Prozesses beteiligt.
Es gibt 19 Gene, die für FA verantwortlich sind, eines davon ist das Brustkrebs-Anfälligkeitsgen BRCA2. Sie sind an der Erkennung und Reparatur von beschädigter DNA beteiligt; bei genetischen Defekten sind sie nicht in der Lage, die DNA zu reparieren. Der FA-Kernkomplex aus 8 Proteinen wird normalerweise aktiviert, wenn die DNA aufgrund von Schäden aufhört, sich zu replizieren. Der Kernkomplex fügt Ubiquitin hinzu, ein kleines Protein, das sich mit BRCA2 in einem weiteren Cluster verbindet, um die DNA zu reparieren (siehe Abbildung Rekombinationelle Reparatur von DNA-Doppelstrangschäden). Am Ende des Prozesses wird das Ubiquitin entfernt.
Jüngste Studien haben gezeigt, dass acht dieser Proteine, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L und -M, sich zu einem Kern-Proteinkomplex im Kern zusammensetzen. Nach den derzeitigen Modellen bewegt sich der Komplex vom Zytoplasma in den Kern, nachdem FANCA und FANCE Signale zur Kernlokalisierung empfangen haben. Die Assemblierung wird durch replikativen Stress aktiviert, insbesondere durch DNA-Schäden, die durch Vernetzungsmittel (wie Mitomycin C oder Cisplatin) oder reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursacht werden, die durch das FANCM-Protein detektiert werden.
Nach dem Zusammenbau aktiviert der Proteinkernkomplex das FANCL-Protein, das als E3-Ubiquitin-Ligase fungiert, und monoubiquitiniert FANCD2.
Das monoubiquitinierte FANCD2, auch als FANCD2-L bekannt, interagiert dann mit einem BRCA1/BRCA2-Komplex (siehe Abbildung Rekombinationelle Reparatur von DNA-Doppelstrangschäden). Details sind nicht bekannt, aber ähnliche Komplexe sind an der Genomüberwachung beteiligt und mit einer Vielzahl von Proteinen assoziiert, die an der DNA-Reparatur und der chromosomalen Stabilität beteiligt sind. Bei einer lähmenden Mutation in irgendeinem FA-Protein des Komplexes ist die DNA-Reparatur viel weniger effektiv, wie die Reaktion auf Schäden durch Vernetzungsmittel wie Cisplatin, Diepoxybutan und Mitomycin C zeigt. Das Knochenmark reagiert besonders empfindlich auf diesen Defekt.
Bei einem anderen Signalweg, der auf ionisierende Strahlung reagiert, wird angenommen, dass FANCD2 durch den Proteinkomplex ATM/ATR phosphoryliert wird, der durch Doppelstrang-DNA-Brüche aktiviert wird, und nimmt an der S-Phasen-Kontrollpunktkontrolle teil. Dieser Signalweg wurde bei Patienten mit FA-D1 oder FA-D2 durch das Vorhandensein strahlenresistenter DNA-Synthese, dem Markenzeichen eines Defekts am S-Phasen-Kontrollpunkt, nachgewiesen. Ein solcher Defekt führt leicht zu einer unkontrollierbaren Replikation von Zellen und könnte auch die erhöhte Häufigkeit der AML bei diesen Patienten erklären.
Spermatogenese
Beim Menschen ist Unfruchtbarkeit eines der Merkmale von Individuen mit Mutationsdefekten in den FANC-Genen. Bei Mäusen sind Spermatogonien, Präleptoten-Spermatozyten und Spermatozyten in den meiotischen Stadien von Leptotän, Zygotän und frühem Pachyten mit FANC-Proteinen angereichert. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass rekombinatorische Reparaturprozesse, die durch die FANC-Proteine vermittelt werden, während der Keimzellentwicklung, insbesondere während der Meiose, aktiv sind und dass Defekte in dieser Aktivität zu Unfruchtbarkeit führen können.
Neuronale Stammzell-Homöostase
Mikrophthalmie und Mikrozephalie sind häufige angeborene Defekte bei FA-Patienten. Der Verlust von FANCA und FANCG bei Mäusen führt sowohl während der frühen Entwicklungsneurogenese als auch später während der adulten Neurogenese zur Apoptose der neuralen Vorläuferzellen. Dies führt mit zunehmendem Alter zur Erschöpfung des neuralen Stammzellpools. Ein Großteil des Phänotyps der Fanconi-Anämie könnte als Ausdruck einer vorzeitigen Alterung der Stammzellen interpretiert werden.
Behandlung
Die erste Therapielinie sind Androgene und hämatopoetische Wachstumsfaktoren, aber nur 50-75% der Patienten sprechen darauf an. Eine dauerhaftere Heilung ist die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen. Wenn keine potenziellen Spender vorhanden sind, kann durch eine genetische Präimplantationsdiagnostik (PID) ein Rettergeschwisterchen gezeugt werden, das dem HLA-Typ des Empfängers entspricht.
Prognose
Viele Patienten entwickeln schließlich eine akute myeloische Leukämie (AML). Ältere Patienten entwickeln mit hoher Wahrscheinlichkeit Kopf- und Halskrebs, Speiseröhrenkrebs, Magen-Darm-Krebs, Vulvakrebs und Analkrebs. Patienten, die eine erfolgreiche Knochenmarktransplantation hinter sich haben und somit von dem mit der FA verbundenen Blutproblem geheilt sind, müssen immer noch regelmäßig untersucht werden, um auf Anzeichen von Krebs zu achten. Viele Patienten erreichen das Erwachsenenalter nicht.
Die übergreifende medizinische Herausforderung für Fanconi-Patienten besteht darin, dass ihr Knochenmark keine Blutzellen produzieren kann. Darüber hinaus werden Fanconi-Patienten normalerweise mit einer Vielzahl von Geburtsfehlern geboren. Eine beträchtliche Anzahl von Fanconi-Patienten hat Nierenprobleme, Probleme mit den Augen, eine Entwicklungsverzögerung und andere schwerwiegende Defekte, wie z.B. Mikrozephalie (kleiner Kopf).
