Die Symptome der Diphtherie beginnen normalerweise zwei bis sieben Tage nach der Infektion. Zu den Symptomen der Diphtherie gehören Fieber ab 38 °C (100,4 °F), Schüttelfrost, Müdigkeit, bläuliche Hautfärbung (Zyanose), Halsschmerzen, Heiserkeit, Husten, Kopfschmerzen, Schluckbeschwerden, schmerzhaftes Schlucken, Atembeschwerden, schnelles Atmen, übel riechender und blutverschmierter Nasenausfluss und Lymphadenopathie. Innerhalb von zwei bis drei Tagen kann Diphtherie gesundes Gewebe in den Atemwegen zerstören. Das abgestorbene Gewebe bildet einen dicken, grauen Belag, der sich im Rachen oder in der Nase ablagern kann. Dieser dicke graue Belag wird "Pseudomembran" genannt. Sie kann Gewebe in der Nase, den Mandeln, dem Kehlkopf und dem Rachen bedecken, wodurch es sehr schwer ist, zu atmen und zu schlucken. Zu den Symptomen können auch Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelentzündungen und Lähmungen der kranialen und peripheren Nerven gehören.
Diphtheritische Kruppe
Kehlkopfdiphtherie kann zu einem charakteristischen geschwollenen Hals und Rachen führen, oder "Stiernacken". Der geschwollene Hals wird oft von einer ernsthaften Erkrankung der Atemwege begleitet, die sich durch messerscharfen oder "bellenden" Husten, Stridor, Heiserkeit und Atembeschwerden auszeichnet und historisch unterschiedlich als "diphtheritische Kruppe", "echte Kruppe" oder manchmal einfach als "Kruppe" bezeichnet wird. Diphtheritische Kruppe ist in Ländern, in denen eine Diphtherie-Impfung üblich ist, äußerst selten. Daher bezieht sich der Begriff "Krupp" heutzutage meist auf eine nicht verwandte Viruserkrankung, die ähnliche, aber mildere Atemwegssymptome hervorruft.
Übertragung
Die Übertragung von Mensch zu Mensch erfolgt normalerweise über die Luft, wenn eine infizierte Person hustet oder niest. Das Einatmen von Partikeln, die von der infizierten Person freigesetzt werden, führt zu einer Infektion. Auch der Kontakt mit Läsionen auf der Haut kann zur Übertragung von Diphtherie führen, aber das ist ungewöhnlich. Indirekte Infektionen können ebenfalls auftreten. Wenn eine infizierte Person eine Oberfläche oder einen Gegenstand berührt, können die Bakterien zurückbleiben und lebensfähig bleiben. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Diphtherie das Potenzial hat, zoonotisch zu sein, aber das muss noch bestätigt werden. Bei einigen Tieren wurde Corynebacterium ulcerans gefunden, was auf ein zoonotisches Potenzial hindeutet.
Mechanismus
Diphtherietoxin wird von C. diphtheriae nur dann produziert, wenn es mit einem Bakteriophagen infiziert ist, der die toxin-kodierenden genetischen Elemente in die Bakterien integriert.
Das Diphtherietoxin ist ein einzelnes Protein mit einem Molekulargewicht von 60 kDa, das aus zwei Peptidketten, Fragment A und Fragment B, besteht, die durch eine Disulfidbindung zusammengehalten werden. Fragment B ist eine Erkennungs-Untereinheit, die das Toxin in die Wirtszelle eindringen lässt, indem es an die EGF-ähnliche Domäne des heparinbindenden EGF-ähnlichen Wachstumsfaktors auf der Zelloberfläche bindet. Dies signalisiert der Zelle, das Gift innerhalb eines Endosoms über rezeptorvermittelte Endozytose zu internalisieren. Innerhalb des Endosoms wird das Gift durch eine Trypsin-ähnliche Protease in seine einzelnen A- und B-Fragmente gespalten. Der Säuregehalt des Endosoms bewirkt, dass das Fragment B Poren in der Endosomenmembran bildet, wodurch die Freisetzung des Fragments A in das Zytoplasma der Zelle katalysiert wird.
Das Fragment A hemmt die Synthese neuer Proteine in der betroffenen Zelle, indem es die ADP-Ribosylierung des Elongationsfaktors EF-2 katalysiert - ein Protein, das für den Übersetzungsschritt der Proteinsynthese unerlässlich ist. Diese ADP-Ribosylierung beinhaltet die Übertragung einer ADP-Ribose von NAD+ auf einen Diphthamid-Rest (ein modifiziertes Histidin) im EF-2-Protein. Da EF-2 für den Transport der tRNA von der A-Stelle zur P-Stelle des Ribosoms während der Proteinübersetzung benötigt wird, verhindert die ADP-Ribosylierung von EF-2 die Proteinsynthese.
Die ADP-Ribosylierung von EF-2 wird umgekehrt, indem hohe Dosen von Nicotinamid (eine Form von Vitamin B3) gegeben werden, da dies eines der Endprodukte der Reaktion ist und hohe Mengen die Reaktion in die entgegengesetzte Richtung treiben.
Diagnose
Die derzeitige klinische Falldefinition von Diphtherie, die von den Centers for Disease Control and Prevention der Vereinigten Staaten verwendet wird, basiert sowohl auf Labor- als auch auf klinischen Kriterien.
Laborkriterien
Isolierung von C. diphtheriae aus einer Gram-Färbung oder Halskultur aus einer klinischen Probe,
Histopathologische Diagnose von Diphtherie durch Alberts Fleck
Klinische Kriterien
Erkrankung der oberen Atemwege mit Halsschmerzen
Niedriggradiges Fieber (über 39°C (102°F) ist selten)
Eine anhaftende, dichte, graue Pseudomembran, die den hinteren Teil des Rachens bedeckt: in schweren Fällen kann sie sich über den gesamten Tracheobronchialbaum ausdehnen.
Fallklassifikation
Wahrscheinlich: ein klinisch kompatibler Fall, der nicht laborbestätigt ist und epidemiologisch nicht mit einem laborbestätigten Fall verbunden ist
Bestätigt: ein klinisch kompatibler Fall, der entweder laborbestätigt ist oder epidemiologisch mit einem laborbestätigten Fall verbunden ist
Eine empirische Behandlung sollte generell bei einem Patienten begonnen werden, bei dem der Verdacht auf Diphterie hoch ist.
Prävention
Quinvaxem ist ein weit verbreiteter fünfwertiger Impfstoff, der eine Kombination von fünf Impfstoffen in einem ist und Babys vor Diphtherie und anderen häufigen Kinderkrankheiten schützt. Der Impfstoff gegen Diphtherie wird normalerweise mindestens mit einer Tetanusimpfung (Td) und oft auch mit einer Keuchhustenimpfung (DTP, DTaP, TdaP) kombiniert.
Behandlung
Die Krankheit bleibt zwar beherrschbar, aber in schwereren Fällen können die Lymphknoten im Nacken anschwellen, und das Atmen und Schlucken wird erschwert. Menschen in diesem Stadium sollten sofort ärztliche Hilfe suchen, da eine Obstruktion im Hals eine Intubation oder einen Luftröhrenschnitt erfordern kann. Abnormale Herzrhythmen können früh im Krankheitsverlauf oder Wochen später auftreten und zu Herzversagen führen. Diphtherie kann auch zu Lähmungen der Augen, des Halses, der Kehle oder der Atemmuskeln führen. Patienten mit schweren Fällen werden auf die Intensivstation eines Krankenhauses gebracht und mit einem Diphtherie-Antitoxin behandelt. Da das Antitoxin das Gift, das bereits im Gewebe gebunden ist, nicht neutralisiert, ist eine Verzögerung der Verabreichung mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko verbunden. Daher basiert die Entscheidung, ein Diphtherie-Antitoxin zu verabreichen, auf einer klinischen Diagnose und sollte nicht auf eine Laborbestätigung warten.
Es wurde nicht nachgewiesen, dass Antibiotika bei Diphtheriepatienten, die mit dem Antitoxin behandelt werden, die Heilung der lokalen Infektion beeinflussen. Antibiotika werden bei Patienten oder Trägern verwendet, um C. diphtheriae auszurotten und die Übertragung auf andere zu verhindern. Die Centers for Disease Control and Prevention empfiehlt beides:
Metronidazol
Erythromycin wird (oral oder durch Injektion) 14 Tage lang verabreicht (40 mg/kg pro Tag mit einem Maximum von 2 g/d), oder
Procain-Penicillin G wird 14 Tage lang intramuskulär verabreicht (300.000 U/d bei Patienten mit einem Gewicht von <10 kg und 600.000 U/d bei Patienten mit einem Gewicht von >10 kg); Patienten mit Allergien gegen Penicillin G oder Erythromycin können Rifampin oder Clindamycin verwenden.
In Fällen, die über eine Halsentzündung hinausgehen, breitet sich das Diphterietoxin über das Blut aus und kann zu potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen führen, die andere Organe wie Herz und Nieren betreffen. Die durch das Gift verursachten Herzschäden beeinträchtigen die Fähigkeit des Herzens, Blut zu pumpen, oder die Fähigkeit der Nieren, Abfallstoffe zu beseitigen. Es kann auch Nervenschäden verursachen, die schließlich zur Lähmung führen können. Etwa 40% bis 50% der unbehandelten Personen können sterben.
Epidemiologie
Diphtherie ist in 5% bis 10% der Fälle tödlich. Bei Kindern unter fünf Jahren und Erwachsenen über 40 Jahren kann die Sterblichkeitsrate bis zu 20% betragen. Im Jahr 2013 waren 3.300 Todesfälle zu beklagen, gegenüber 8.000 Todesfällen im Jahr 1990.
Die Zahl der Fälle hat sich im Laufe der letzten 2 Jahrzehnte verändert, insbesondere in den Entwicklungsländern. Ein besserer Lebensstandard, Massenimpfungen, verbesserte Diagnosen, prompte Behandlung und eine effektivere Gesundheitsfürsorge haben dazu geführt, dass die Zahl der Fälle weltweit zurückgegangen ist. Doch obwohl Ausbrüche selten sind, treten sie immer noch weltweit auf, besonders in entwickelten Ländern wie Deutschland unter ungeimpften Kindern und Kanada. Nach dem Zerfall der ehemaligen Sowjetunion Anfang der 1990er Jahre fielen die Impfraten in den Ländern, aus denen sie besteht, so niedrig, dass es zu einer Explosion von Diphtheriefällen kam. 1991 traten in der UdSSR 2.000 Fälle von Diphtherie auf. Aufgrund dieses Ausbruchs wurden seit 1992 viele der in anderen Teilen Europas gemeldeten Fälle mit der NIS-Epidemie in Verbindung gebracht. Belgien (3/3) und Finnland (10/10) liegen an erster Stelle und geben an, dass 100% der Fälle mit dieser Epidemie in Verbindung stehen. Jedoch haben Orte wie Polen und Deutschland insgesamt eine größere Anzahl von Menschen mit Diphtherie diagnostiziert, behaupten aber, dass ein kleinerer Prozentsatz direkt mit den NIS in Verbindung steht. Bis 1998 wurden bis zu 200.000 Fälle in der Gemeinschaft Unabhängiger Staaten gemeldet, mit 5.000 Todesfällen.
Geschichte
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1613 erlebte Spanien eine Diphtherieepidemie-Epidemie. Das Jahr ist in der Geschichte Spaniens als El Año de los Garrotillos (Das Jahr der Erdrosselungen) bekannt.
1735 fegte eine Diphtherieepidemie durch Neuengland.
Vor 1826 war die Diphtherie unter verschiedenen Namen in der ganzen Welt bekannt. In England war sie als Halsentzündung in Boulogne bekannt, da sie sich von Frankreich aus verbreitete. 1826 gab Pierre Bretonneau der Krankheit den Namen diphthérite (von griechisch diphthera "Leder"), der das Auftreten von Pseudomembranen im Rachen beschreibt.
1856 beschrieb Victor Fourgeaud eine Diphtherieepidemie-Epidemie in Kalifornien.
1878 infizierte sich die Tochter von Königin Victoria, Prinzessin Alice, und ihre Familie mit Diphtherie, was zwei Todesfälle zur Folge hatte: Prinzessin Marie von Hessen und durch Rhein und Prinzessin Alice selbst.
1883 identifizierte Edwin Klebs die Bakterie und nannte sie Klebs-Loeffler-Bakterie. Die Keulenform dieses Bakteriums half Edwin, es von anderen Bakterien zu unterscheiden. Im Laufe der Zeit nannte man es Microsporon diphtheriticum, Bacillus diphtheriae und Mycobacterium diphtheriae. Die aktuelle Nomenklatur ist Corynebacterium diphtheriae.
Friedrich Loeffler war 1884 der erste Mensch, der C. diphtheriae kultivierte. Er benutzte die Postulate von Koch, um die Verbindung zwischen C. diphtheriae und Diphtherie zu beweisen. Er zeigte auch, dass der Bazillus ein Exotoxin produziert.
Joseph P. O'Dwyer führte 1885 den O'Dwyer-Tubus zur Kehlkopfintubation bei Patienten mit einem verstopften Kehlkopf ein. Er ersetzte bald die Tracheostomie als die diphtherische Notfall-Intubationsmethode.
1888 zeigten Emile Roux und Alexandre Yersin, dass eine Substanz, die von C. diphtheriae produziert wird, Symptome von Diphtherie bei Tieren hervorruft.
Im Jahr 1890 immunisierten Shibasaburo Kitasato und Emil von Behring Meerschweinchen mit hitzebehandeltem Diphterie-Toxin. Die erste Heilung einer Person mit Diphterie wird auf den Weihnachtsfeiertag 1891 in Berlin datiert. Von Behring erhielt 1901 den ersten Nobelpreis für Medizin für seine Arbeiten über Diphtherie.
1895 begann die H. K. Mulford Company aus Philadelphia in den Vereinigten Staaten mit der Produktion und Erprobung von Diphtherie-Antitoxin. Park und Biggs beschrieben die Methode zur Herstellung von Serum aus Pferden zur Verwendung bei der Behandlung von Diphtherie.
Im Jahr 1897 entwickelte Paul Ehrlich eine standardisierte Maßeinheit für Diphtherie-Antitoxin. Dies war die erste Standardisierung eines biologischen Produkts überhaupt und spielte eine wichtige Rolle bei zukünftigen Entwicklungsarbeiten an Seren und Impfstoffen.
Im Jahr 1901 starben 10 von 11 geimpften Kindern aus St. Louis an verunreinigtem Diphtherie-Antitoxin. Das Pferd, von dem das Antitoxin gewonnen wurde, starb an Tetanus. Dieser Vorfall, verbunden mit einem Tetanus-Ausbruch in Camden, New Jersey, spielte eine wichtige Rolle bei der Einleitung der Bundesregulierung für biologische Produkte.
Am 7. Januar 1904 starb Ruth Cleveland im Alter von 12 Jahren in Princeton, New Jersey, an Diphtherie. Ruth war die älteste Tochter des ehemaligen Präsidenten Grover Cleveland und der ehemaligen First Lady Frances Folsom. Sie war das einzige der fünf Kinder der Clevelands, das vor dem Erwachsenwerden starb.
Im Jahr 1905 veröffentlichte Franklin Royer vom Städtischen Krankenhaus in Philadelphia ein Papier, in dem er eine rechtzeitige Behandlung von Diphterie und angemessene Dosen von Antitoxinen forderte. Im Jahr 1906 beschrieben Clemens Pirquet und Béla Schick die Serumkrankheit bei Kindern, die große Mengen von Antitoxin aus Pferden erhielten.
Zwischen 1910 und 1911 entwickelte Béla Schick den Schick-Test, um bei einer exponierten Person eine bereits bestehende Immunität gegen Diphtherie festzustellen. Nur diejenigen, die keiner Diphtherie ausgesetzt waren, wurden vorzugsweise geimpft. Eine massive, fünfjährige Kampagne wurde von Dr. Schick koordiniert. Als Teil der Kampagne wurden 85 Millionen Literaturstücke von der Metropolitan Life Insurance Company mit einem Appell an die Eltern verteilt, "Rette dein Kind vor der Diphtherie". Im nächsten Jahrzehnt wurde ein Impfstoff entwickelt, und die Todesfälle begannen ab 1924 deutlich zurückzugehen.
Im Jahre 1919 wurden in Dallas, Texas, 10 Kinder getötet und 60 weitere durch ein giftiges Antitoxin, das die Tests des Gesundheitsministeriums des Staates New York bestanden hatte, schwer krank gemacht. Die Mulford Company aus Philadelphia (Hersteller) zahlte in jedem Fall Schadenersatz.
In den 1920er Jahren traten in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 100.000 bis 200.000 Fälle von Diphtherie pro Jahr auf, die 13.000 bis 15.000 Todesfälle pro Jahr verursachten. Kinder stellten die große Mehrheit dieser Fälle und Todesfälle dar. Einer der berüchtigsten Ausbrüche von Diphtherie war in Nome, Alaska; das "Große Rennen der Barmherzigkeit" zur Abgabe von Diphtherie-Antitoxin wird heute vom Iditarod Trail Schlittenhunderennen gefeiert.
1926 erhöhte Alexander Thomas Glenny die Wirksamkeit des Diphtherie-Toxoids, indem er es mit Aluminiumsalzen behandelte.
Im gleichen Zeitraum der 1920er bis 1930er Jahre, als die Ausbrüche stark zurückgingen, war die Verwendung von Wasserchlorierungssystemen für die öffentliche Wasserversorgung auch in entwickelten Ländern wie den USA erstmals zu einer Standardpraxis in den Kommunen geworden - Trinkwasserfiltrierung und Chlorierung hatten am Ende dieses Zeitraums große Epidemien von durch Wasser übertragenen Krankheiten wie Diphtherie in den USA praktisch beseitigt.
1943 begleiteten Diphtherieausbrüche Krieg und Zerrüttung in Europa. Die 1 Million Fälle in Europa forderten 50.000 Todesopfer.
Im Jahr 1949 starben 68 von 606 Kindern nach der Diphtherie-Impfung aufgrund der unsachgemäßen Herstellung des Aluminiumphosphat-Toxoids.
1974 nahm die Weltgesundheitsorganisation den DPT-Impfstoff in ihr Erweitertes Impfprogramm für Entwicklungsländer auf.
Im Jahr 1975 wurde ein Ausbruch von kutaner Diphtherie in Seattle, Washington, gemeldet.
Im Jahr 1994 gab es in der Russischen Föderation 39.703 Diphtheriefälle. Im Gegensatz dazu wurden 1990 nur 1.211 Fälle gemeldet.
Anfang Mai 2010 wurde ein Fall von Diphtherie in Port-au-Prince, Haiti, nach dem verheerenden Erdbeben von Haiti 2010 diagnostiziert. Der 15 Jahre alte männliche Patient starb, während Arbeiter nach einem Antitoxin suchten.
Im Jahr 2013 starben drei Kinder in Hyderabad, Indien, an Diphtherie.
Anfang Juni 2015 wurde im Universitätskrankenhaus Vall d'Hebron in Barcelona, Spanien, ein Fall von Diphtherie diagnostiziert. Das 6-jährige Kind, das an der Krankheit starb, war zuvor nicht geimpft worden, da die Eltern gegen die Impfung waren. Es war der erste Fall von Diphtherie in dem Land seit 1986, wie von "El Mundo" berichtet, oder seit 1998, wie von der WHO berichtet.
Im März 2016 starb ein 3-jähriges Mädchen im Universitätskrankenhaus von Antwerpen, Belgien, an Diphtherie.
Im Juni 2016 starb ein 3-jähriges, 5-jähriges und 7-jähriges Mädchen an Diphtherie in Kedah und Malacca, Sabah Malaysia.
Im Januar 2017 wurden mehr als 300 Fälle in Venezuela registriert.
Im November und Dezember 2017 kam es in Indonesien zu einem Ausbruch von Diphtherie mit mehr als 600 gefundenen Fällen und 38 Todesfällen.
