Zu den Symptomen gehört eine rasche Gewichtszunahme, insbesondere von Rumpf und Gesicht mit Schonung der Gliedmaßen (zentrale Adipositas). Häufige Anzeichen sind das Wachstum von Fettpolstern entlang des Schlüsselbeins, am Nacken ("Büffelbuckel" oder Lipodystrophie) und im Gesicht ("Mondgesicht"). Weitere Symptome sind übermäßiges Schwitzen, Erweiterung der Kapillaren, Verdünnung der Haut (was zu leichten Blutergüssen und Trockenheit führt, insbesondere an den Händen) und der Schleimhäute, violette oder rote Striae (durch die Gewichtszunahme beim Cushing-Syndrom wird die Haut gedehnt, die dünn und geschwächt ist und zu Blutungen führt) am Rumpf, am Gesäß, an den Armen, Beinen oder Brüsten, proximale Muskelschwäche (Hüften, Schultern) und Hirsutismus (männlich gemusterter Haarwuchs im Gesicht), Glatzenbildung und/oder extrem trockenes und brüchiges Haar. In seltenen Fällen kann das Cushing eine Hypokalzämie verursachen. Das überschüssige Cortisol kann auch andere endokrine Systeme beeinträchtigen und z.B. Schlaflosigkeit, gehemmte Aromatase, verminderte Libido, Impotenz bei Männern sowie Amenorrhoe/Oligomenorrhoe und Unfruchtbarkeit bei Frauen aufgrund erhöhter Androgene verursachen. Studien haben auch gezeigt, dass die daraus resultierende Amenorrhoe auf Hyperkortisolismus zurückzuführen ist, der auf den Hypothalamus zurückwirkt und zu einer verminderten Freisetzung von GnRH führt.
Kognitive Zustände, einschließlich Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen sowie Depressionen, sind häufig mit einem erhöhten Cortisolspiegel assoziiert und können Frühindikatoren eines exogenen oder endogenen Cushing-Syndroms sein. Depressionen und Angststörungen sind ebenfalls häufig.
Andere auffällige und beunruhigende Hautveränderungen, die beim Cushing-Syndrom auftreten können, sind Gesichtsakne, Anfälligkeit für oberflächliche Pilzinfektionen (Dermatophyten und Malassezia) und die charakteristischen violetten, atrophischen Striae am Abdomen.:500
Weitere Anzeichen sind erhöhter Harndrang (und damit einhergehend erhöhter Durst), anhaltender Bluthochdruck (aufgrund der Verstärkung der gefäßverengenden Wirkung von Adrenalin durch Cortisol) und Insulinresistenz (besonders häufig bei ACTH-Produktion außerhalb der Hypophyse), was zu hohem Blutzucker und Insulinresistenz führt, die zu Diabetes mellitus führen kann. Die Insulinresistenz geht mit Hautveränderungen wie Acanthosis nigricans in der Achselhöhle und um den Hals sowie mit Hautveränderungen in der Achselhöhle einher. Unbehandeltes Cushing-Syndrom kann zu Herzerkrankungen und erhöhter Mortalität führen. Cortisol kann auch in hohen Konzentrationen eine Mineralocorticoid-Aktivität aufweisen, die die Hypertonie verschlimmert und zu Hypokaliämie (häufig bei ektopischer ACTH-Sekretion) und Hypernatriämie (erhöhte Na+-Ionen-Konzentration im Plasma) führt. Darüber hinaus kann ein Übermaß an Cortisol zu gastrointestinalen Störungen, opportunistischen Infektionen und Wundheilungsstörungen führen, die mit der Unterdrückung der Immun- und Entzündungsreaktionen durch Cortisol zusammenhängen. Osteoporose ist auch beim Cushing-Syndrom ein Problem, da die Osteoblastenaktivität gehemmt ist. Darüber hinaus kann das Cushing-Syndrom wunde und schmerzende Gelenke verursachen, insbesondere in der Hüfte, den Schultern und im unteren Rückenbereich. Das Cushing-Syndrom umfasst alle Ursachen des erhöhten Cortisolspiegels, die zu dem erkrankten Zustand führen. Das Cushing-Syndrom ist eine spezifische Form des Cushing-Syndroms, die durch einen Hypophysentumor verursacht wird, der zu einer überhöhten Produktion von ACTH (adrenocorticotropes Hormon) führt. Exzessives ACTH stimuliert die Nebennierenrinde zur Produktion hoher Cortisolspiegel, wodurch der Krankheitszustand hervorgerufen wird. Das Cushing-Syndrom aufgrund eines ACTH-Überschusses kann ebenfalls zu einer Hyperpigmentierung führen. Dies ist auf die Melanozyten-stimulierende Hormonproduktion als Nebenprodukt der ACTH-Synthese aus Pro-Opiomelanocortin (POMC) zurückzuführen. Alternativ wird vorgeschlagen, dass die hohen Konzentrationen von ACTH, β-Lipotropin und γ-Lipotropin, die eine schwache MSH-Funktion enthalten, auf den Melanocortin-1-Rezeptor wirken können. Eine Variante des Cushing-Syndroms kann durch ektopische, d.h. extrapituitäre ACTH-Produktion z.B. aus einem kleinzelligen Lungenkrebs verursacht werden. Wenn das Cushing-Syndrom durch einen Anstieg des Cortisols auf der Ebene der Nebennieren (über ein Adenom oder eine Hyperplasie) verursacht wird, verringert die negative Rückkopplung letztlich die ACTH-Produktion in der Hypophyse. In diesen Fällen bleiben die ACTH-Spiegel niedrig und es entwickelt sich keine Hyperpigmentierung. Während bei allen Fällen des Cushing-Syndroms ein Cushing-Syndrom auftritt, ist nicht das gesamte Cushing-Syndrom auf den Morbus Cushing zurückzuführen.
Hirnveränderungen wie z.B. zerebrale Atrophie können auftreten. Diese Atrophie ist mit Bereichen hoher Glukokortikoidrezeptorkonzentrationen wie dem Hippokampus assoziiert und korreliert stark mit psychopathologischen Persönlichkeitsveränderungen.
Schnelle Gewichtszunahme
Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit oder Depression
Muskel- und Knochenschwäche
Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen
Osteoporose
Diabetes mellitus
Bluthochdruck
Unterdrückung des Immunsystems
Schlafstörungen
Menstruationsstörungen wie Amenorrhoe bei Frauen
Unfruchtbarkeit bei Frauen
Impotenz bei Männern
Hirsutismus
Kahlheit
Hypercholesterinämie
Ursachen
Mehrere mögliche Ursachen des Cushing-Syndroms sind bekannt.
Extern versus intern
Die häufigste Ursache des Cushing-Syndroms ist die Einnahme von Glukokortikoiden, die von einem Arzt oder einer Ärztin zur Behandlung anderer Krankheiten verschrieben werden (das so genannte iatrogene Cushing-Syndrom). Dies kann ein Effekt der Kortikosteroidbehandlung bei einer Vielzahl von Erkrankungen wie Asthma und rheumatoider Arthritis oder bei der Immunsuppression nach einer Organtransplantation sein. Die Gabe von synthetischem ACTH ist ebenfalls möglich, doch wird ACTH aus Kostengründen und wegen des geringeren Nutzens seltener verschrieben. Obwohl selten, kann das Cushing-Syndrom auch auf die Verwendung von Medroxyprogesteronacetat zurückzuführen sein. Bei dieser Form des Cushing-Syndroms verkümmern die Nebennieren aufgrund der mangelnden Stimulation durch ACTH, da Glukokortikoide die Produktion von ACTH herunterregulieren. Das Cushing-Syndrom im Kindesalter ist in der Regel auf die Einnahme von Glukokortikoid-Medikamenten zurückzuführen.
Das endogene Cushing-Syndrom ist auf eine gewisse Störung des körpereigenen Kortisol-Sekretionssystems zurückzuführen. Normalerweise wird ACTH bei Bedarf aus der Hypophyse freigesetzt, um die Freisetzung von Cortisol aus den Nebennieren zu stimulieren.
Beim hypophysären Cushing sezerniert ein gutartiges Hypophysenadenom ACTH. Dies wird auch als Cushing-Syndrom bezeichnet und ist für 70% des endogenen Cushing-Syndroms verantwortlich.
Beim adrenalen Cushing-Syndrom wird überschüssiges Cortisol von Nebennierentumoren, hyperplastischen Nebennieren oder Nebennieren mit nodulärer Nebennierenhyperplasie produziert.
Tumoren außerhalb des normalen Hypophysen-Nebennieren-Systems können ACTH (gelegentlich mit CRH) produzieren, das sich auf die Nebennieren auswirkt. Diese Ätiologie wird als ektopisches oder paraneoplastisches Cushing-Syndrom bezeichnet und tritt bei Krankheiten wie dem kleinzelligen Lungenkrebs auf.
Schließlich wurden seltene Fälle von CRH-sezernierenden Tumoren (ohne ACTH-Sekretion) berichtet, die die ACTH-Produktion in der Hypophyse anregen.
Pseudo-Cushing-Syndrom
Erhöhte Gesamtkortisolspiegel können auch auf Östrogen zurückzuführen sein, das in oralen Verhütungspillen enthalten ist, die eine Mischung aus Östrogen und Progesteron enthalten, was zum Pseudo-Cushing-Syndrom führt. Östrogen kann eine Erhöhung des Cortisol-bindenden Globulins bewirken und dadurch den Gesamtcortisolspiegel erhöhen. Das gesamte freie Cortisol, das das aktive Hormon im Körper ist, ist jedoch, gemessen durch eine 24-stündige Urinsammlung für freies Cortisol im Urin, normal.
Pathophysiologie
Der Hypothalamus befindet sich im Gehirn und die Hirnanhangsdrüse sitzt direkt darunter. Der paraventrikuläre Nucleus (PVN) des Hypothalamus setzt das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) frei, das die Hypophyse zur Ausschüttung von Adrenocorticotropin (ACTH) stimuliert. ACTH gelangt über das Blut in die Nebenniere, wo es die Freisetzung von Cortisol stimuliert. Cortisol wird als Reaktion auf ACTH von der Nebennierenrinde aus einer Region namens Zona fasciculata ausgeschüttet. Erhöhte Kortisolspiegel üben eine negative Rückkopplung auf das CRH im Hypothalamus aus, wodurch die Menge des aus der Hypophysenvorderwand freigesetzten ACTH verringert wird.
Streng genommen bezieht sich das Cushing-Syndrom auf einen Kortisolüberschuss jeglicher Ätiologie (da das Syndrom eine Gruppe von Symptomen bedeutet). Eine der Ursachen des Cushing-Syndroms ist ein Cortisol-sekretierendes Adenom in der Nebennierenrinde (primärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus). Das Adenom verursacht sehr hohe Kortisolspiegel im Blut, und die negative Rückkopplung der hohen Kortisolspiegel auf die Hypophyse führt zu sehr niedrigen ACTH-Spiegeln.
Beim Morbus Cushing handelt es sich nur um einen Hyperkortisolismus, der sekundär durch eine übermäßige Produktion von ACTH aus einem kortikotropen Hypophysenadenom (sekundärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus) oder durch eine übermäßige Produktion von Hypothalamus-CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon) bedingt ist (tertiärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus). Dies führt dazu, dass die ACTH-Spiegel im Blut zusammen mit dem Cortisol aus der Nebenniere erhöht sind. Die ACTH-Spiegel bleiben hoch, da der Tumor auf negatives Feedback von hohen Cortisolspiegeln nicht reagiert.
Wenn das Cushing-Syndrom auf zusätzliches ACTH zurückzuführen ist, spricht man vom ektopischen Cushing-Syndrom. Dies kann bei einem paraneoplastischen Syndrom beobachtet werden.
Bei Verdacht auf ein Cushing-Syndrom bietet entweder ein Dexamethason-Suppressionstest (Verabreichung von Dexamethason und häufige Bestimmung des Cortisol- und ACTH-Spiegels) oder eine 24-Stunden-Harnmessung auf Cortisol gleiche Nachweisraten. Dexamethason ist ein Glukokortikoid und simuliert die Wirkung von Kortisol, einschliesslich negativer Rückkopplung auf die Hypophyse. Wenn Dexamethason verabreicht und eine Blutprobe getestet wird, wären Cortisolspiegel >50 nmol/l (1,81 µg/dl) ein Hinweis auf das Cushing-Syndrom, da eine ektopische Cortisol- oder ACTH-Quelle (wie z.B. ein Nebennierenadenom) vorhanden ist, die durch das Dexamethason nicht gehemmt wird. Ein neuartiger Ansatz, der vor kurzem von der FDA in den USA zugelassen wurde, ist die Entnahme von Cortisol-Proben im Speichel über 24 Stunden, die ebenso empfindlich sein können, da die nächtlichen Speichelcortisol-Spiegel bei Patienten mit Cushing-Syndrom hoch sind. Möglicherweise müssen andere Hypophysenhormonspiegel ermittelt werden. Bei Verdacht auf eine Hypophysenläsion kann eine körperliche Untersuchung zur Feststellung einer Gesichtsfeldstörung erforderlich sein, die das Chiasma opticum komprimieren kann und eine typische bitemporale Hemianopie verursacht.
Wenn einer dieser Tests positiv ausfällt, werden eine CT-Untersuchung der Nebenniere und eine MRT der Hypophyse durchgeführt, um das Vorhandensein von Nebennieren- oder Hypophysenadenomen oder von Nebenhypophysen-Zwischenfällen (die zufällige Entdeckung von harmlosen Läsionen) festzustellen. Gelegentlich ist eine Szintigraphie der Nebenniere mit Iodocholesterin-Scan erforderlich. Gelegentlich ist die Bestimmung des ACTH-Spiegels in verschiedenen Venen des Körpers durch Venenkatheterisierung in Richtung Hypophyse (Petrosensinus-Probenentnahme) erforderlich. In vielen Fällen sind die Tumore, die das Cushing-Syndrom verursachen, weniger als 2 mm groß und mit der MRT- oder CT-Bildgebung schwer zu erkennen. In einer Studie mit 261 Patienten mit bestätigtem hypophysären Cushing-Syndrom wurden nur 48% der Hypophysenläsionen vor der Operation mittels MRT identifiziert.
Die Plasma-CRH-Spiegel sind bei der Diagnose unzureichend (mit der möglichen Ausnahme von Tumoren, die CRH sezernieren), da sie peripher verdünnt sind und an CRHBP binden.
Diagnose
Das Cushing-Syndrom kann durch eine Vielzahl von Tests festgestellt werden, zu denen die folgenden gehören:
Dexamethason-Unterdrückungstest
Speichel-Cortisol-Spiegel
Behandlung
Die meisten Fälle von Cushingoid-Symptomen werden durch Kortikosteroidmedikamente verursacht, wie sie z.B. bei Asthma, Arthritis, Ekzemen und anderen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden. Folglich werden die meisten Patienten wirksam behandelt, indem die Medikamente, die die Symptome verursachen, sorgfältig abgesetzt (und schließlich abgesetzt) werden.
Wenn ein Nebennierenadenom identifiziert wird, kann es durch eine Operation entfernt werden. Ein ACTH-sekretierendes kortikotrophes Hypophysenadenom sollte nach der Diagnose entfernt werden. Unabhängig von der Lokalisation des Adenoms ist bei den meisten Patienten zumindest in der Zwischenzeit postoperativ ein Steroidersatz erforderlich, da sich eine langfristige Suppression des hypophysären ACTH und des normalen Nebennierengewebes nicht sofort erholt. Es liegt auf der Hand, dass bei Entfernung beider Nebennieren ein Ersatz durch Hydrokortison oder Prednisolon zwingend erforderlich ist.
Bei Patienten, die für eine Operation nicht geeignet oder nicht willens sind, sich einer Operation zu unterziehen, wurde festgestellt, dass mehrere Medikamente die Kortisolsynthese hemmen (z.B. Ketoconazol, Metyrapon), die jedoch nur begrenzt wirksam sind. Mifepriston ist ein starker Glukokortikoid-Typ-II-Rezeptorantagonist und kann, da es die normale Übertragung von Cortisol-Homöostase Typ I-Rezeptoren nicht beeinträchtigt, besonders nützlich für die Behandlung der kognitiven Auswirkungen des Cushing-Syndroms sein. Das Medikament ist jedoch wegen seiner Anwendung als Abortfaktor sehr umstritten. Im Februar 2012 erteilte die FDA die Zulassung für Mifepristone zur Kontrolle hoher Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) bei erwachsenen Patienten, die nicht für eine Operation in Frage kommen oder die auf eine frühere Operation nicht angesprochen haben, mit der Warnung, dass Mifepristone niemals von schwangeren Frauen angewendet werden sollte.
Die Entfernung der Nebennieren in Abwesenheit eines bekannten Tumors wird gelegentlich durchgeführt, um die Produktion von überschüssigem Cortisol zu unterbinden. In einigen Fällen wird dadurch das negative Feedback eines zuvor okkulten Hypophysenadenoms beseitigt, das rasch zu wachsen beginnt und extreme ACTH-Spiegel produziert, die zu einer Hyperpigmentierung führen. Diese klinische Situation ist als Nelson-Syndrom bekannt.
Epidemiologie
Das durch die Behandlung mit Kortikosteroiden verursachte Cushing-Syndrom ist die häufigste Form. Das Cushing-Syndrom ist selten; eine dänische Studie ergab eine Inzidenz von weniger als einem Fall pro Million Menschen pro Jahr. Asymptomatische Mikroadenome (weniger als 10 mm groß) der Hypophyse werden jedoch bei etwa jedem sechsten Menschen gefunden.
Menschen mit Cushing-Syndrom haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Morbidität und Mortalität. Die häufigste Mortalitätsursache beim Cushing-Syndrom sind kardiovaskuläre Ereignisse. Bei Menschen mit Cushing-Syndrom ist die kardiovaskuläre Mortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung fast viermal so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung.
Andere Tiere
Weitere Informationen über die Form bei Pferden finden Sie unter Hypophyse pars intermedia Dysfunktion.
