Cushing-Syndrom

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Anzeichen und Symptome

Symptome sind eine schnelle Gewichtszunahme, insbesondere des Rumpfes und des Gesichts mit Schonung der Gliedmaßen (zentrale Adipositas). Häufige Anzeichen sind das Wachstum von Fettpolstern am Schlüsselbein, am Nacken ("Büffelbuckel" oder Lipodystrophie) und im Gesicht ("Mondgesicht"). Andere Symptome sind übermäßiges Schwitzen, Dilatation der Kapillaren, Verdünnung der Haut (die leichtes Quetschen und Trockenheit verursacht, besonders der Hände) und Schleimhäute, violette oder rote Streifen (die Gewichtszunahme beim Cushing-Syndrom dehnt die Haut aus, die dünn und geschwächt ist und zu Blutungen führt) an Rumpf, Gesäß, Armen, Beinen oder Brüsten, proximaler Muskelschwäche (Hüften, Schultern) und Hirsutismus (Haarwuchs bei Männern im Gesicht), Kahlheit und/oder extrem trockenem und sprödem Haar. In seltenen Fällen kann Cushing eine Hypokalzämie verursachen. Das überschüssige Cortisol kann auch andere endokrine Systeme beeinflussen und z.B. Schlaflosigkeit, gehemmte Aromatase, reduzierte Libido, Impotenz bei Männern und Amenorrhoe/Oligomenorrhoe und Unfruchtbarkeit bei Frauen aufgrund von Erhöhungen bei Androgenen verursachen. Studien haben auch gezeigt, dass die resultierende Amenorrhoe auf Hyperkortisolismus zurückzuführen ist, der sich auf den Hypothalamus auswirkt und zu einer verminderten GnRH-Freisetzung führt. Kognitive Zustände, einschließlich Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen, sowie Depressionen, sind häufig mit erhöhtem Cortisol assoziiert und können Frühindikatoren für exogenes oder endogenes Cushing sein. Auch Depressionen und Angststörungen sind häufig. Andere auffallende und beunruhigende Hautveränderungen, die beim Cushing-Syndrom auftreten können, sind Gesichtsakne, Anfälligkeit für oberflächliche Pilzinfektionen (Dermatophyten und Malassezia) und die charakteristischen violetten, atrophischen Striae am Bauch. Andere Anzeichen sind erhöhter Harndrang (und damit einhergehender erhöhter Durst), anhaltend hoher Blutdruck (aufgrund der verstärkten vasokonstriktorischen Wirkung von Cortisol) und Insulinresistenz (besonders häufig bei der ACTH-Produktion außerhalb der Hypophyse), was zu einer hohen Blutzucker- und Insulinresistenz führt, die zu Diabetes mellitus führen kann. Die Insulinresistenz wird von Hautveränderungen wie Akanthosis nigricans in der Achselhöhle und um den Hals sowie von Hautmarkierungen in der Achselhöhle begleitet. Unbehandeltes Cushing-Syndrom kann zu Herzerkrankungen und erhöhter Mortalität führen. Cortisol kann auch Mineralocorticoid-Aktivität in hohen Konzentrationen aufweisen, was den Bluthochdruck verschlechtert und zu Hypokaliämie (häufig bei ektopischer ACTH-Sekretion) und Hypernatriämie (erhöhte Na+-Ionen-Konzentration im Plasma) führt. Außerdem kann übermäßiges Cortisol zu gastrointestinalen Störungen, opportunistischen Infektionen und einer beeinträchtigten Wundheilung im Zusammenhang mit der Unterdrückung der Immun- und Entzündungsreaktionen des Cortisols führen. Osteoporose ist auch ein Problem beim Cushing-Syndrom, da die Osteoblastenaktivität gehemmt wird. Zusätzlich kann das Cushing-Syndrom zu Gelenkschmerzen führen, insbesondere in der Hüfte, den Schultern und dem unteren Rücken. Das Cushing-Syndrom umfasst alle Ursachen des erhöhten Cortisols, das zu dem erkrankten Zustand führt. Die Cushing-Krankheit ist eine spezifische Form des Cushing-Syndroms, die durch einen Hypophysentumor verursacht wird und zu einer übermäßigen Produktion von ACTH (adrenokortikotropes Hormon) führt. Übermäßige ACTH stimuliert die Nebennierenrinde, um hohe Cortisolwerte zu produzieren, was den Krankheitszustand hervorruft. Cushing-Krankheit aufgrund von überschüssigem ACTH kann ebenfalls zu Hyperpigmentierung führen. Dies ist auf die Melanozyten-stimulierende Hormonproduktion als Nebenprodukt der ACTH-Synthese aus Pro-Opiomelanocortin (POMC) zurückzuführen. Alternativ wird vorgeschlagen, dass die hohen Werte von ACTH, β-Lipotropin und γ-Lipotropin, die eine schwache MSH-Funktion enthalten, auf den Melanocortin-1-Rezeptor wirken können. Eine Variante der Cushing-Krankheit kann durch ektopische, d.h. extrapituitäre, ACTH-Produktion z.B. aus einem kleinzelligen Lungenkrebs verursacht werden. Wenn das Cushing-Syndrom durch einen Anstieg des Cortisols auf der Ebene der Nebennieren (über ein Adenom oder Hyperplasie) verursacht wird, reduziert das negative Feedback letztlich die ACTH-Produktion in der Hypophyse. In diesen Fällen bleiben die ACTH-Werte niedrig und es entsteht keine Hyperpigmentierung. Während alle Cushing-Krankheit gibt Cushing-Syndrom, nicht alle Cushing-Syndrom ist auf Cushing-Krankheit. Hirnveränderungen wie z.B. Hirnatrophie können auftreten. Diese Atrophie ist mit Bereichen hoher Glukokortikoidrezeptorkonzentrationen wie dem Hippocampus verbunden und korreliert stark mit psychopathologischen Persönlichkeitsveränderungen.
  • Schnelle Gewichtszunahme
  • Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit oder Depressionen
  • Muskel- und Knochenschwäche
  • Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen
  • Osteoporose
  • Diabetes mellitus
  • Hypertonie
  • Immunsuppression
  • Schlafstörungen
  • Menstruationsstörungen wie Amenorrhoe bei Frauen
  • Unfruchtbarkeit bei Frauen
  • Impotenz bei Männern
  • Hirsutismus
  • Kahlheit
  • Hypercholesterinämie

Ursachen

Mehrere mögliche Ursachen für das Cushing-Syndrom sind bekannt.

Extern versus intern

Die häufigste Ursache des Cushing-Syndroms ist die Einnahme von Glukokortikoiden, die von einem Arzt zur Behandlung anderer Krankheiten verschrieben werden (iatrogenes Cushing-Syndrom). Dies kann ein Effekt der Kortikosteroidbehandlung bei einer Vielzahl von Erkrankungen wie Asthma und rheumatoider Arthritis oder bei der Immunsuppression nach einer Organtransplantation sein. Die Verabreichung von synthetischem ACTH ist ebenfalls möglich, jedoch wird ACTH aus Kosten- und Nutzengründen seltener vorgeschrieben. Obwohl selten, kann das Cushing-Syndrom auch auf die Verwendung von Medroxyprogesteronacetat zurückzuführen sein. Bei dieser Form von Cushing verkümmern die Nebennieren aufgrund fehlender Stimulation durch ACTH, da Glukokortikoide die Produktion von ACTH herunterregulieren. Das Cushing-Syndrom in der Kindheit resultiert in der Regel aus der Anwendung von Glukokortikoid-Medikamenten. Das endogene Cushing-Syndrom resultiert aus einer Störung des körpereigenen Cortisol-Sekretionssystems. Normalerweise wird ACTH aus der Hypophyse freigesetzt, wenn es notwendig ist, um die Freisetzung von Cortisol aus den Nebennieren zu stimulieren.
  • In der Hypophyse Cushing, ein gutartiges Hypophysenadenom sekretiert ACTH. Dies wird auch als Cushing-Krankheit bezeichnet und ist für 70% des endogenen Cushing-Syndroms verantwortlich.
  • Bei Nebennieren-Cushing wird überschüssiges Cortisol von Nebennierentumoren, hyperplastischen Nebennieren oder Nebennieren mit nodulärer Nebennierenhyperplasie produziert.
  • Tumore außerhalb des normalen Hypophysen-Adrenalsystems können ACTH (gelegentlich mit CRH) produzieren, das die Nebennieren befällt. Diese Ätiologie wird als ektopische oder paraneoplastische Cushing-Krankheit bezeichnet und wird bei Krankheiten wie kleinzelligem Lungenkrebs beobachtet.
  • Schließlich wurden seltene Fälle von CRH-sezernierenden Tumoren (ohne ACTH-Sekretion) gemeldet, die die Hypophysenproduktion stimulieren.

Pseudo-Cushing-Syndrom

Erhöhte Cortisolwerte können auch auf Östrogene in oralen Kontrazeptiva zurückzuführen sein, die eine Mischung aus Östrogen und Progesteron enthalten, was zum Pseudo-Cushing-Syndrom führt. Östrogen kann eine Erhöhung des Cortisol-bindenden Globulins verursachen und dadurch den gesamten Cortisolspiegel erhöhen. Jedoch ist das gesamte freie Cortisol, das das aktive Hormon im Körper ist, wie durch eine 24-Stunden-Urinansammlung für urinfreies Cortisol gemessen, normal.

Pathophysiologie

Der Hypothalamus ist im Gehirn und die Hypophyse sitzt direkt darunter. Der paraventrikuläre Kern (PVN) des Hypothalamus setzt das Corticotropin freisetzende Hormon (CRH) frei, das die Hypophyse zur Freisetzung von Adrenocorticotropin (ACTH) anregt. ACTH reist über das Blut zur Nebenniere, wo es die Freisetzung von Cortisol stimuliert. Cortisol wird von der Rinde der Nebenniere aus einer Region namens Zona fasciculata als Reaktion auf ACTH abgesondert. Erhöhte Cortisolspiegel üben ein negatives Feedback auf CRH im Hypothalamus aus, was die Menge an ACTH, die aus der vorderen Hirnanhangdrüse freigesetzt wird, verringert. Streng genommen bezieht sich das Cushing-Syndrom auf überschüssiges Cortisol jeglicher Ätiologie (da Syndrom eine Gruppe von Symptomen bedeutet). Eine der Ursachen für das Cushing-Syndrom ist ein Cortisol-sekretierendes Adenom in der Nebennierenrinde (primärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus). Das Adenom verursacht einen sehr hohen Cortisolspiegel im Blut und ein negatives Feedback auf die Hypophyse von den hohen Cortisolwerten verursacht einen sehr niedrigen ACTH-Wert. Die Cushing-Krankheit bezieht sich nur auf Hyperkortisolismus, der auf eine übermäßige Produktion von ACTH aus einem Hypophysenadenom (sekundärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus) oder auf eine übermäßige Produktion von Hypothalamus CRH (Corticotropin releasing hormone) (tertiärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus) zurückzuführen ist. Dieses veranlaßt die Blut-ACTH Stufen, zusammen mit Cortisol von der Nebenniere erhöht zu werden. Die ACTH-Werte bleiben hoch, da der Tumor nicht auf negative Rückkopplungen durch hohe Cortisolwerte anspricht. Wenn das Cushing-Syndrom auf extra ACTH zurückzuführen ist, wird es als ektopisches Cushing-Syndrom bezeichnet. Dies kann bei einem paraneoplastischen Syndrom auftreten. Wenn das Cushing-Syndrom vermutet wird, bietet entweder ein Dexamethasonsuppressionstest (Verabreichung von Dexamethason und häufige Bestimmung des Cortisol- und ACTH-Spiegels) oder eine 24-Stunden-Harnuntersuchung für Cortisol gleiche Nachweisraten. Dexamethason ist ein Glukokortikoid und simuliert die Auswirkungen von Cortisol, einschließlich negativer Rückkopplung auf die Hypophyse. Wenn Dexamethason verabreicht wird und eine Blutprobe getestet wird, wären Cortisolwerte >50 nmol/l (1,81 µg/dl) ein Hinweis auf das Cushing-Syndrom, da eine ektopische Quelle für Cortisol oder ACTH (z.B. Nebennierenadenom) existiert, die durch das Dexamethason nicht gehemmt wird. Ein neuartiger Ansatz, der kürzlich von der US-Zulassungsbehörde FDA genehmigt wurde, ist die Probenahme von Cortisol im Speichel über einen Zeitraum von 24 Stunden, was ebenso empfindlich sein kann, da das Speichelcortisol bei Cushingoid-Patienten in der späten Nacht sehr hoch ist. Andere Hypophysenhormonspiegel müssen möglicherweise ermittelt werden. Bei Verdacht auf eine Hypophysenläsion, die das optische Chiasma komprimieren und eine typische bitemporale Hemianopie verursachen kann, kann eine körperliche Untersuchung zur Feststellung eines Gesichtsfelddefektes erforderlich sein. Wenn einer dieser Tests positiv ist, wird eine CT-Untersuchung der Nebenniere und ein MRT der Hypophyse durchgeführt, um das Vorhandensein von Nebennieren- oder Hypophysenadenomen oder Nebenwirkungen (die zufällige Entdeckung harmloser Läsionen) festzustellen. Eine Szintigraphie der Nebenniere mit Iodocholesterin-Scan ist gelegentlich notwendig. Gelegentlich ist die Bestimmung der ACTH-Werte in verschiedenen Venen des Körpers durch Venenkatheterisierung in Richtung Hypophyse (Petrosal-Sinus-Probenahme) notwendig. In vielen Fällen sind die Tumore, die die Cushing-Krankheit verursachen, weniger als 2 mm groß und mittels MRT oder CT schwer zu erkennen. In einer Studie mit 261 Patienten mit bestätigter Hypophysen-Cushing-Krankheit wurden vor der Operation nur 48% der Hypophysenläsionen mittels MRT identifiziert. Plasma-CRH-Werte sind bei der Diagnose unzureichend (mit der möglichen Ausnahme von Tumoren, die CRH absondern) wegen der peripheren Verdünnung und Bindung an CRHBP.

Diagnose

Das Cushing-Syndrom kann durch eine Vielzahl von Tests festgestellt werden, zu denen die folgenden gehören:
  • Dexamethason-Unterdrückungstest
  • Speichel-Cortisolspiegel

Behandlung

Die meisten Fälle von Cushingoid-Symptomen werden durch Kortikosteroid-Medikamente verursacht, wie sie bei Asthma, Arthritis, Ekzemen und anderen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden. Infolgedessen werden die meisten Patienten effektiv behandelt, indem sie die Medikamente, die die Symptome verursachen, vorsichtig verjüngen (und schließlich stoppen). Wird ein Nebennierenadenom festgestellt, kann es operativ entfernt werden. Ein ACTH-sekretierendes kortikotrophes Hypophysenadenom sollte nach der Diagnose entfernt werden. Unabhängig von der Lage des Adenoms benötigen die meisten Patienten zumindest in der Zwischenzeit postoperativ einen Steroidersatz, da sich die langfristige Unterdrückung von Hypophysen-ACTH und normalem Nebennierengewebe nicht sofort erholt. Wenn beide Nebennieren entfernt werden, ist der Ersatz durch Hydrocortison oder Prednisolon unerlässlich. Bei denjenigen Patienten, die nicht für eine Operation geeignet oder nicht gewillt sind, wurden mehrere Medikamente zur Hemmung der Cortisol-Synthese gefunden (z.B. Ketoconazol, Metyrapon), aber sie sind von begrenzter Wirksamkeit. Mifepristone ist ein leistungsfähiger Glukokortikoid-Typ-II-Rezeptor-Antagonist und kann, da es die normale Cortisol-Homöostatis-Typ-I-Rezeptorübertragung nicht stört, besonders nützlich für die Behandlung der kognitiven Effekte des Cushing-Syndroms sein. Allerdings steht das Medikament wegen seiner Verwendung als Abtreibungsmittel vor erheblichen Kontroversen. Im Februar 2012 genehmigte die FDA Mifepriston zur Kontrolle hoher Blutzuckerwerte (Hyperglykämie) bei erwachsenen Patienten, die nicht für eine Operation in Frage kommen oder die nicht auf eine vorherige Operation angesprochen haben, mit der Warnung, dass Mifepriston niemals von schwangeren Frauen verwendet werden sollte. Die Entfernung der Nebennieren in Abwesenheit eines bekannten Tumors wird gelegentlich durchgeführt, um die Produktion von überschüssigem Cortisol zu eliminieren. In manchen Fällen entfernt dies negative Rückkopplungen von einem zuvor okkulten Hypophysenadenom, das schnell zu wachsen beginnt und extreme ACTH-Werte produziert, was zu einer Hyperpigmentierung führt. Diese klinische Situation wird als Nelson-Syndrom bezeichnet.

Epidemiologie

Das Cushing-Syndrom durch die Behandlung mit Kortikosteroiden ist die häufigste Form. Die Cushing-Krankheit ist selten; eine dänische Studie ergab eine Inzidenz von weniger als einem Fall pro Million Menschen pro Jahr. Asymptomatische Mikroadenome (weniger als 10 mm groß) der Hypophyse finden sich jedoch bei etwa jedem sechsten Menschen. Menschen mit Cushing-Syndrom haben im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung eine erhöhte Morbidität und Mortalität. Die häufigste Todesursache beim Cushing-Syndrom sind kardiovaskuläre Ereignisse. Menschen mit Cushing-Syndrom haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine fast viermal höhere kardiovaskuläre Mortalität.

Andere Tiere

Für weitere Informationen über die Form bei Pferden, siehe Hypophyse pars intermedia Dysfunktion.

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