Birt-Hogg-Dubé-Syndrom

Anzeichen und Symptome

Haut

Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom betrifft die Haut und erhöht das Risiko von Tumoren in Nieren und Lunge. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch multiple, nicht kanzeröse, kuppelförmige Tumoren der Haarfollikel (Fibrofollikulome), insbesondere im Gesicht, am Hals und - seltener - am oberen Brustkorb. Die Fibrofollikulome werden im Allgemeinen mit einer opak-weißen Farbe oder einem gelblichen Ton beschrieben und haben eine wachsartige, glatte Textur. Die Tumore finden sich immer auf und um die Nase herum sowie auf und hinter dem äußeren Ohr. Typischerweise treten sie erstmals in den 20er oder 30er Jahren auf und finden sich bei mehr als 80% der Menschen mit dem Syndrom über 40 Jahren. Die Tumore werden mit der Zeit größer und zahlreicher. Die Tumore unterscheiden sich von Person zu Person: Sie können in Plaques verschmolzen erscheinen, einer Komedo mit einem Keratinpfropf ähneln oder Epidermoidzysten enthalten. Eine große Anzahl von Tumoren im Gesicht kann mit einer Hyperseborrhoe (abnormal erhöhte Talgproduktion) assoziiert sein. Das Vorhandensein von Fibrofollikulomen im Gesicht einer Person kann erhebliche psychische Belastungen verursachen. Andere Tumoren können Trichodiskome (Tumoren der Haarscheibe, die mit Fibrofollikulomen identisch sein können), Angiofibrome und perifollikuläre Fibrome sein. Angiofibrome treten jedoch häufiger bei tuberöser Sklerose auf. Neben den Tumoren treten bei Menschen mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom auch andere Hautkrankheiten auf. Ungefähr 40% der Menschen oder Familien mit der Krankheit haben Papeln im Mund, die sich auf den Wangen (Wangenschleimhaut), der Zunge, dem Zahnfleisch oder den Lippen befinden können. Sie sind entweder weiss oder schleimhautfarbig, diskret, klein und weich und bestehen aus faserigem Gewebe, das von verdicktem Epithel bedeckt ist. Kollagenome der Haut kommen in einigen Familien auch vor. Viele Menschen mit BHD haben Hautläsionen, die wie Akrochordone (Hautanhängsel) aussehen, aber stattdessen Fibrofollikulome sein können. Diese Läsionen finden sich gewöhnlich in der Achselhöhle, auf den Augenlidern und in Hautfalten. Nicht alle Personen entwickeln die Gesichtstumore; einige Familien mit der Mutation, die BHD verursacht, entwickeln nur Nierentumore oder Spontanpneumothorax.

Nieren

Über 20-Jährige mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko, langsam wachsende Nierentumore (chromophobes Nierenkarzinom bzw. renales Onkozytom), Nierenzysten und möglicherweise Tumore in anderen Organen und Geweben zu entwickeln. Diese Tumore treten häufig sowohl in beiden Nieren als auch an mehreren Stellen in jeder Niere auf. Die durchschnittliche Anzahl von Nierentumoren, die bei einer Person mit BHD gefunden werden, beträgt 5,3, obwohl bis zu 28 Tumoren gefunden wurden. Das hybride Onkozytom/Chromophobe Karzinom, das in 50% der Fälle gefunden wird, ist die am häufigsten gefundene Krebsart, gefolgt vom chromophoben Nierenkarzinom, dem klarzelligen Nierenkarzinom, dem Nierenonkozytom und dem papillären Nierenzellkarzinom. Menschen über 40 Jahre und Männer entwickeln häufiger Nierentumore, die im Medianalter von 48 Jahren diagnostiziert werden. Nierenkrebs">Nierenkrebs im Zusammenhang mit BHD wurde bei Menschen im Alter von 20 Jahren diagnostiziert. Im Allgemeinen haben Menschen mit dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom ein etwa siebenmal höheres Risiko für Nierenkrebs als die nicht betroffene Bevölkerung. Schätzungen der Inzidenz bei Menschen mit dieser Krankheit reichen von 14%-34%. Selten ist es mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom und einem papillären Nierenzellkarzinom assoziiert. Wenn es sich bei einer Person mit BHD entwickelt, tritt das Nierenzellkarzinom später im Leben auf und hat eine schlechte Prognose. Obwohl die Tumorarten, die typischerweise mit BHD assoziiert sind, als weniger aggressiv angesehen werden, wurden bei Menschen mit diesem Syndrom Fälle von fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenkrebs beobachtet. Sowohl gutartige als auch krebsartige Tumore können die Nierenfunktion mit der Zeit verringern, wenn sie grösser werden.

Lungen

Zusammen mit Fibrofollikulomen und Nierentumoren entwickeln die Betroffenen häufig Zysten (Bläschen oder Bullae) in der subpleuralen Lungenbasis oder im intraparenchymalen Raum, die reißen und eine abnorme Ansammlung von Luft im Brustraum (Pneumothorax) verursachen können, was zum Kollaps einer Lunge führen kann. Die Zysten verursachen keine anderen Symptome und die Lungenfunktion ist in der Regel normal. Mehr als 83% der Menschen mit Birt-Hogg-Dubé haben Zysten, jedoch verursacht das Syndrom keine Erkrankungen wie progressive chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder generalisierte Ateminsuffizienz, obwohl es ein Emphysem verursacht. Der spontane, manchmal wiederkehrende Pneumothorax tritt bei Birt-Hogg-Dubé viel häufiger und in jüngerem Alter auf als in der nicht betroffenen Bevölkerung. Etwa 24% der Erkrankten erleiden mindestens einen Spontanpneumothorax, das ist 30-mal so häufig wie bei den nicht betroffenen Menschen. Obwohl der durch Birt-Hogg-Dubé verursachte Pneumothorax häufig im mittleren Alter auftritt, haben 17% der Betroffenen im mittleren Alter von 38 Jahren einen Spontanpneumothorax, bevor sie 40 werden. Pneumothorax wurde bereits bei Menschen im Alter von 7 und 16 Jahren beobachtet. Einige Familien haben eine Form von BHD, die nur die Lunge betrifft.

Andere Organe

Schilddrüsenknötchen wurden mit dem Birt-Hogg-Dubé-Phänotyp in Verbindung gebracht, der bei 65% der Personen und 90% der Familien mit diesem Syndrom auftritt. Ein Zusammenhang zwischen BHD und Schilddrüsenkrebs konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Es wurde berichtet, dass auch andere Erkrankungen assoziiert sind, die jedoch möglicherweise nicht durch die Mutation im FLCN verursacht werden oder überhaupt nicht miteinander verwandt sind. Dazu gehören die multinoduläre Struma, das medulläre Schilddrüsenkarzinom, das Onkozytom der Ohrspeicheldrüse, die Kolon-Polyposis, der Bindegewebsnaevus, Lipome, Angiolipome, Adenome der Nebenschilddrüse, Chorioretinopathie mit Flecken, Neurothekeom, Meningeome, Angiofibrome des Gesichts, Trichoblastome, kutane fokale Mukinose, kutanes Leiomyom, Brustkrebs, Mandelkrebs, kolorektales Karzinom, Sarkom des Beines, Lungenkrebs, Melanom, Dermatofibrosarkom protuberans, Basalzellkarzinom, kutanes Leiomyosarkom und Plattenepithelkarzinom">Plattenepithelkarzinom">Plattenepithelkarzinom.

Pathophysiologie

Genetik

Eine Assoziation mit dem Folliculin(FLCN)-Gen wurde erstmals 2002 berichtet. Dieses 14-Exon-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 (17p11.2) und hat eine zytosinreiche Region im Exon 11, die besonders anfällig für Mutationen ist. Die häufigste Mutation in dieser Region ist die Insertion oder Deletion eines Cytosin-Restes, die in 53% der Birt-Hogg-Dubé-Familien gefunden wird. Es gibt keinen signifikanten Unterschied in den Symptomen, die bei Familien mit einer Insertion an dieser Stelle im Vergleich zu Familien mit einer Deletion auftreten. Die Mutationen im FLCN, die mit dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom assoziiert sind, sind jedoch heterogen und häufig Unsinn-Mutationen oder Frameshift-Mutationen, die eine frühe Verkürzung des Proteinprodukts am Carboxy-Terminus verursachen. Sehr selten werden Missense-Mutationen beobachtet. Mutationen werden oft autosomal dominant von einer Generation an die nächste weitergegeben, können aber als Neumutation bei einem Individuum ohne vorherige Familienanamnese auftreten ( De-novo-Mutation ). Die Kinder eines betroffenen Elternteils haben jeweils eine 50%ige Chance, an der Krankheit zu erkranken. Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom hat eine sehr hohe Penetranz. Eine Korrelation zwischen verschiedenen FLCN-Genotypen und Phänotypen wurde nicht entdeckt.

Funktion

FLCN erzeugt ein Protein namens Folliculin, das zwei Isoformen hat. Es scheint als Tumorsuppressor zu wirken und wird stark in der Haut, distalen Nephronen und Typ-I-Pneumozyten exprimiert. Es wurde auch in der Ohrspeicheldrüse, im Gehirn, in der Brust, in der Bauchspeicheldrüse, in der Prostata und in den Eierstöcken gefunden. Tumorsuppressoren verhindern normalerweise, dass Zellen zu schnell oder unkontrolliert wachsen und sich teilen. Mutationen im FLCN-Gen können die Fähigkeit des Follikulins zur Hemmung des Zellwachstums und der Zellteilung beeinträchtigen, was zur Bildung von Nichtkrebs- und Krebstumoren führen kann. Neuere Studien deuten darauf hin, dass Folliculin diese Funktion durch seine Beteiligung am Zellstoffwechsel erfüllt, möglicherweise durch Modulation des mTOR-Weges (mTOR = mammalian target of rapamycin) und/oder oxidative Phosphorylierung in Mitochondrien. Folliculin interagiert mit FNIP1 und FNIP2 (FLCN-interagierendes Protein), um einen Komplex mit AMP-aktivierter Proteinkinase zu bilden. Die Beteiligung von Folliculin am mTOR-Signalweg könnte die Ähnlichkeit im Phänotyp zwischen BHD-Syndrom, Cowden-Syndrom, tuberöser Sklerose und Peutz-Jeghers-Syndrom erklären. Die meisten der krebsauslösenden Mutationen führen dazu, dass das Protein am Carboxy-Terminus abgeschnitten wird. Es hat sich gezeigt, dass das C-terminale Ende des Folliculins die Domäne ist, über die es mit FNIP1 und damit möglicherweise mit dem mTOR-Signalweg interagiert. FLCN ist in Wirbeltieren hoch konserviert - es ist zwischen vielen Wirbeltierspezies sehr ähnlich. Die 508. Aminosäure, normalerweise Lysin, ist bei einigen Menschen mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom von einer Missense-Mutation betroffen. Es hat sich gezeigt, dass das Lysin an dieser Position zwischen wirbellosen und Wirbeltier-Orthologen des Follikulins konserviert ist, was darauf hinweist, dass es für die Funktion des Proteins wichtig ist. Menschen mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom werden mit einer mutierten Kopie des FLCN-Gens in jeder Zelle geboren. Haploinsuffizienz - nur eine funktionsfähige Kopie des FLCN-Gens zu haben - reicht aus, um die Fibrofollikulome und Lungenzysten zu verursachen, eine Kopie des Gens reicht jedoch aus, um die Nierenzellen in Schach zu halten. Im Laufe ihres Lebens könnten zufällige Mutationen die normale Kopie des Gens in einer Untergruppe von Zellen inaktivieren. Wenn dies geschieht, hat dies zur Folge, dass diese Zellen keine funktionsfähigen Kopien des FLCN-Gens haben, so dass die Zellen außer Kontrolle geraten können. Dieser Verlust der Heterozygotie ist ein üblicher Mechanismus bei Krebs, und er wird häufig bei den mit BHD assoziierten Nierenkrebsarten festgestellt. Die molekulargenetischen Defekte in Nierentumoren von Menschen mit BHD unterscheiden sich von zwei anderen ähnlichen Nierentumoren, dem chromophoben Nierenzellkarzinom und dem renalen Onkozytom. Die BHD-assoziierte Tumorigenese unterscheidet sich zwischen der Niere, wo der Verlust der FLCN-Heterozygotie für Krebserkrankungen verantwortlich ist, und der Haut, wo FLCN stark in Heterozygoten exprimiert wird. Es hat sich gezeigt, dass FLCN im Fibrofollikulom-Gewebe überexprimiert ist und in den betroffenen Nieren nur eine sehr geringe Expression aufweist. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass der mTOR-Signalweg sowohl im Tumorgewebe von Menschen als auch von Mäusen aktiviert wird.

Diagnose

BHD kann durch klinische Befunde angedeutet werden, wird aber definitiv durch molekulargenetische Tests zum Nachweis von Mutationen im FLCN-Gen diagnostiziert. Die klassische klinische Trias umfasst gutartige Wucherungen der Haarfollikel, Lungenzysten und Spontanpneumothorax sowie bilaterale, multifokale Nierentumoren.

Klinischer Dreiklang

Die kutanen Manifestationen von Birt-Hogg-Dubé wurden ursprünglich als Fibrofollikulome (abnorme Wucherungen eines Haarfollikels), Trichodiskome (hamartomatöse Läsionen mit einem Haarfollikel an der Peripherie, häufig im Gesicht zu finden) und Akrochordone (Hautanhängsel) beschrieben. Kutane Manifestationen werden durch die Histologie bestätigt. Bei den meisten Personen (89%) mit BHD finden sich multiple Zysten in beiden Lungen, und 24% hatten eine oder mehrere Episoden von Pneumothorax. Die Zysten können durch eine Thorax-CT-Untersuchung nachgewiesen werden. Nierentumore können sich als multiple Typen von Nierenzellkarzinomen manifestieren, aber bestimmte pathologische Subtypen (darunter chromophobe, onkozytäre und onkozytäre Hybridtumore) sind häufiger anzutreffen. Obwohl das ursprüngliche Syndrom auf der Grundlage von Hautbefunden entdeckt wurde, ist inzwischen anerkannt, dass Personen mit Birt-Hogg-Dubé nur den Lungen- und/oder Nierenbefund manifestieren können, ohne Hautläsionen. Obwohl diese Anzeichen auf eine BHD hinweisen, wird sie nur durch einen Gentest auf FLCN-Mutationen bestätigt.

Genetische Untersuchung

FLCN-Mutationen werden bei 88% der Probanden mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom durch Sequenzierung nachgewiesen. Das bedeutet, dass einige Personen mit der klinischen Diagnose Mutationen aufweisen, die mit der gegenwärtigen Technologie nicht nachweisbar sind, oder dass Mutationen in einem anderen, derzeit unbekannten Gen für eine Minderheit der Fälle verantwortlich sein könnten. Darüber hinaus werden auch Amplifikationen und Deletionen in exonischen Regionen getestet. Genetische Tests können nützlich sein, um die klinische Diagnose zu bestätigen und andere Risikopersonen in einer Familie zu bestimmen, auch wenn sie noch keine BHD-Symptome entwickelt haben.

Differentialdiagnose

Birt-Hogg-Dubé kann allein anhand der Symptome schwer zu diagnostizieren sein, da erbliche Nierenkrebsarten, Pneumothorax und Hauttumoren zusammen mit anderen Syndromen auftreten. Erbliche bilaterale, multifokale Nierentumore ähnlich denen, die bei BHD beobachtet werden, können bei der von Hippel-Lindau-Krankheit (klarzelliges Nierenzellkarzinom), beim erblichen papillären Nierenkrebs (papilläres Nierenzellkarzinom) sowie bei der erblichen Leiomyomatose und dem Nierenzellkrebs-Syndrom auftreten. Sie werden durch die Untersuchung der Histologie der Tumore differenziert. Hereditäre rezidivierende Pneumothorax- oder Lungenzysten sind mit dem Marfan-Syndrom, dem Ehlers-Danlos-Syndrom, dem Tuberösen Sklerose Komplex (TSC), dem Alpha1-Antitrypsin-Mangel und der zystischen Fibrose assoziiert. Nicht-hereditäre rezidivierende Pneumothorax- und/oder Lungenzysten können bei der Langerhans-Zell-Histiozytose und der Lymphangioleiomyomatose auftreten. Diese Erkrankungen unterscheiden sich von Birt-Hogg-Dubé durch die Untersuchung der Patientengeschichte und eine körperliche Untersuchung. Bei Frauen mit Verdacht auf die Erkrankung kann der Ausschluss einer pulmonalen oder thorakalen Endometriose notwendig sein. Obwohl Fibrofollikulome nur bei Birt-Hogg-Dubé auftreten, können sie ein unklares Erscheinungsbild haben und müssen histologisch bestätigt werden. Andere Erkrankungen können die dermatologischen Manifestationen der BHD nachahmen, einschließlich des tuberösen Sklerosekomplexes, des Cowden-Syndroms, familiärer Trichoepitheliome und multipler endokriner Neoplasien vom Typ 1. Die tuberöse Sklerose muss unterschieden werden, da beide Erkrankungen mit Angiofibromen im Gesicht einhergehen können, obwohl sie bei tuberöser Sklerose häufiger auftreten.

Behandlung

Die verschiedenen Manifestationen des Birt-Hogg-Dubé-Syndroms werden auf unterschiedliche Weise kontrolliert. Die Fibrofollikulome können chirurgisch entfernt werden, durch Kürettage, Rasur-Exzision, Hautresurfacing oder Laserablation; dies ist jedoch keine dauerhafte Lösung, da die Tumore häufig wiederkehren. Die renalen und pulmonalen Symptome werden präventiv behandelt: Es werden regelmäßig CT-, Ultraschall- oder MRT-Untersuchungen der Nieren empfohlen, und den Familienmitgliedern wird empfohlen, nicht zu rauchen. MRTs sind die bevorzugte Methode zur Überwachung der Nieren bei Menschen mit BHD, da sie nicht das gleiche Risiko von Strahlenkomplikationen bergen wie CT-Scans und empfindlicher als Ultraschalluntersuchungen sind. Raucher mit Birt-Hogg-Dubé haben schwerwiegendere pulmonale Symptome als Nichtraucher. Obwohl manchmal eine Nephrektomie indiziert ist, werden Nierentumore bei Birt-Hogg-Dubé oft entfernt, ohne die ganze Niere zu entfernen, in einem Verfahren, das partielle Nephrektomie genannt wird. Knockout-Maus-Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Rapamycin aufgrund der Interaktion von Folliculin mit dem mTOR-Signalweg die Auswirkungen von FLCN-Mutationen auf die Nieren mildern und die Nierenkrebs-Prognosen verbessern kann.

Epidemiologie

Die Erkrankung wurde weltweit in mehr als 100 Familien gemeldet, obwohl einige Quellen bis zu 400 Familien nennen, und sie wird autosomal dominant vererbt. Sie gilt aufgrund der Variabilität ihrer Ausprägung als unterdiagnostiziert. Das Muster der Mutationen und das Spektrum der Symptome sind zwischen den Individuen heterogen. Weniger schwere Hautphänotypen treten bei Frauen und Personen beiderlei Geschlechts auf, bei denen die Hautsymptome erst spät auftreten.

Patientenregister

Patienten mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom, Familien und Betreuer werden ermutigt, dem Kontaktregister des NIH-Konsortiums für Seltene Lungenkrankheiten beizutreten. Dies ist eine datenschutzgeschützte Website, die aktuelle Informationen für Personen bietet, die an den neuesten wissenschaftlichen Nachrichten, Studien und Behandlungen im Zusammenhang mit seltenen Lungenkrankheiten interessiert sind.

Geschichte

Das Syndrom wurde erstmals 1977 von drei kanadischen Ärzten, Arthur R. Birt, Georgina R. Hogg und William J. Dubé, gut beschrieben. Der früheste Fall einer möglichen BHD in der medizinischen Literatur wurde 1927 von Burnier und Rejsek veröffentlicht, die einen Fall von perifollikulären Fibromen im Gesicht einer 56jährigen Frau beschrieben. Trichodiskome wurden erstmals 1974 von H.S. Zackheim und H. Pinkus beschrieben, wurden aber erst von Birt, Hogg und Dubé mit BHD in Verbindung gebracht. Der erste Fall von BHD mit den systemischen Symptomen wurde von Hornstein und Knickenberg beschrieben und bei zwei Geschwistern und ihrem Vater gefunden, die alle Kolonpolypen und die charakteristischen Fibrofollikulome aufwiesen. Obwohl die Geschwister keine Nieren- oder Lungensymptome hatten, hatte ihr Vater Zysten in Lunge und Nieren. Das Hornstein-Knickenberg-Syndrom ist eine inzwischen veraltete Bezeichnung für die vererbten Fibrofollikulome, die Birt-Hogg-Dubé inhärent sind. Birt, Hogg und Dubé untersuchten eine Familie mit einem erblichen Schilddrüsenkrebs und stellten fest, dass viele der Mitglieder Fibrofollikulome, Trichodiskome und Akrochordone hatten, die als die klassischen Symptome der gleichnamigen Krankheit definiert wurden. Der erste Fall von Spontanpneumothorax im Zusammenhang mit BHD wurde 1986 entdeckt; der erste Fall von Nierenkrebs folgte 1993, und 1999 wurde das Auftreten von Lungenzysten bei Menschen mit BHD bestätigt. Früher glaubte man, dass Menschen mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom ein höheres Risiko für kolorektale Polypen und Neoplasmen hätten, doch dies wurde widerlegt. Die BHD-Stiftung unterstützt die Erforschung des Syndroms und veranstaltet regelmäßige Symposien über BHD und verwandte Störungen für Forscher, Kliniker und Familienmitglieder.

Andere Tiere

Gene, die mit FLCN und BHD-ähnlichen Krankheiten verwandt sind, wurden bei Hunden, Fruchtfliegen, Ratten und Mäusen gefunden. Beim Deutschen Schäferhund verursachen Missense-Mutationen in der Hundeorthologie von FLCN einen ähnlichen Phänotyp wie beim Menschen BHD-Nierentumore (in diesem Fall das mutifokale renale Zystadenokarzinom) und Hauttumore (noduläre Dermatofibrose). Sie wiesen ein ähnliches Muster der Tumorentstehung wie die menschliche BHD auf, da die Hautläsionen für die FLCN-Mutation heterozygot waren und die Nierentumore wahrscheinlich durch den Verlust der Heterozygotie verursacht wurden. Auch weibliche Schäferhunde mit einer FLCN-Mutation sind anfällig für uterine Leiomyome. Ein Homolog von FLCN namens DBHD wurde in der gemeinen Fruchtfliege Drosophila melanogaster entdeckt. Eine verminderte Expression der DBHD führt zum Verlust von männlichen Keimbahn-Stammzellen (GSC), was darauf hindeutet, dass DBHD für die Aufrechterhaltung der männlichen GSC in den Hoden der Fliege erforderlich ist. Darüber hinaus reguliert DBHD die Aufrechterhaltung des GSC stromabwärts oder parallel zu den JAK/STAT- und Dpp-Signaltransduktionswegen, was darauf hindeutet, dass BHD die Tumorentstehung durch die Kontrolle von Stammzellen beim Menschen reguliert { Singh et al. 2006}. Eine Linie von Ratten mit erblich bedingtem Nierenkrebs wurde von japanischen Forschern entwickelt. Sie haben eine Mutation im FLCN-Homolog, die ein verkürztes Protein produziert, obwohl sie nicht die kutanen oder pulmonalen Symptome entwickeln, die beim Menschen auftreten. Heterozygote haben sehr früh im Leben festgestellte Nierenanomalien, die sich zu klarzelligen und hybriden Tumoren entwickeln und die Lebensspanne der Tiere erheblich verkürzen; sie neigen auch zu einer endometrialen und Speicheldrüsen-Klarzell-Hyperplasie sowie zu Rhabdomyolyse. Homozygote überleben nicht bis zur Geburt. Als ein Wildtyp-FLCN-Gen hinzugefügt wurde, konnte der Phänotyp gerettet werden. Knockout-Mäuse wurden für eine Nierenkrebserkrankung geschaffen, die eine Mutation der BHD verursacht; Heterozygote entwickeln Nierenzysten und Tumore, die innerhalb von drei Wochen nach der Geburt zu Nierenversagen führen. Bei diesen Mäusen wurde der mTOR-Signalweg unsachgemäss aktiviert, was darauf hinweist, dass das Maus-Homolog von FLCN eine regulatorische Rolle in diesem Signalweg spielt. Rapamycin rettete den Phänotyp teilweise, indem es den mTOR-Signalweg regulierte. Homozygote sterben im Uterus.