Es wurden drei Hauptformen beschrieben: Thalassämie major, Thalassämie intermedia und Thalassämie minor. Alle Menschen mit Thalassämie sind anfällig für gesundheitliche Komplikationen, die die Milz (die oft vergrößert und häufig entfernt wird) und Gallensteine betreffen. Diese Komplikationen treten meist bei Patienten mit Thalassämie major und intermedialer Thalassämie auf. Personen mit einer Beta-Thalassämie major treten in der Regel innerhalb der ersten zwei Lebensjahre mit schwerer Anämie, Wachstumsstörungen und Skelettanomalien im Säuglingsalter auf. Eine unbehandelte Thalassämie major führt schliesslich zum Tod, in der Regel durch Herzinsuffizienz; daher ist ein Geburtsscreening sehr wichtig.
Überschüssiges Eisen verursacht schwerwiegende Komplikationen in Leber, Herz und endokrinen Drüsen. Zu den schweren Symptomen gehören Leberzirrhose, Leberfibrose und in extremen Fällen Leberkrebs. Herzinsuffizienz, Wachstumsstörungen, Diabetes und Osteoporose sind lebensbedrohliche Faktoren, die durch TM hervorgerufen werden. Zu den wichtigsten Herzanomalien, die auf Thalassämie und Eisenüberladung zurückzuführen sind, gehören linksventrikuläre systolische und diastolische Funktionsstörungen, pulmonale Hypertonie, Klappenulopathien, Arrhythmien und Perikarditis. Eine erhöhte gastrointestinale Eisenabsorption ist bei allen Graden von Beta-Thalassämie zu beobachten, und eine erhöhte Zerstörung der roten Blutkörperchen durch die Milz aufgrund einer ineffektiven Erythropoese führt zu einer weiteren Freisetzung von zusätzlichem Eisen in den Blutkreislauf.
Ursache
Mutationen
Es lassen sich zwei Hauptgruppen von Mutationen unterscheiden:
Nicht-Löschungsformen: Bei diesen Defekten handelt es sich im Allgemeinen um eine Substitution einer einzigen Base oder um kleine Insertionen in der Nähe oder stromaufwärts des β Globin-Gens. Am häufigsten treten Mutationen in den Promotorregionen auf, die den Beta-Globin-Genen vorausgehen. Seltener wird angenommen, dass abnorme Spleissvarianten zur Erkrankung beitragen.
Es kommt zu Deletionsformen: Deletionen unterschiedlicher Grösse mit Beteiligung des β Globin-Gens führen zu verschiedenen Syndromen wie(βo) oder zur erblichen Persistenz fetaler Hämoglobin-Syndrome.
Name
Ältere Synonyme
Beschreibung
Allele
Kleine Thalassämie
Heterozygote Form: Nur eines der β Globin-Allele trägt eine Mutation. Die Personen leiden an mikrozytischer Anämie. Der Nachweis erfolgt in der Regel mit einem niedrigeren als dem normalen mittleren Korpuskularvolumenwert (<80 fL).
β+/β βo/β
Thalassämie intermedia
Betroffene können oft ein normales Leben führen, benötigen aber je nach Schwere ihrer Anämie gelegentlich Transfusionen, z.B. bei Krankheit oder Schwangerschaft.
β+/β+ βo/β+
Thalassämie major
Mittelmeer-Anämie; Cooley-Anämie
Homozygote Form: Tritt auf, wenn beide Allele Thalassämie-Mutationen aufweisen. Dies ist eine schwere mikrozytäre, hypochrome Anämie. Unbehandelt verursacht sie Anämie, Splenomegalie und schwere Knochendeformationen. Sie schreitet vor dem 20. Lebensjahr zum Tod fort. Die Behandlung besteht aus periodischen Bluttransfusionen, Splenektomie bei Splenomegalie und Chelatbildung bei transfusionsbedingter Eisenüberladung.
βo/βo
mRNA-Baugruppe
Die Beta-Thalassämie ist eine erbliche Erkrankung des Hämoglobins. Wie bei etwa der Hälfte aller Erbkrankheiten beschädigt eine erbliche Mutation den Aufbau der Boten-RNA (mRNA), die von einem Chromosom transkribiert wird. Die DNA enthält sowohl die Anweisungen (Gene) für die Aneinanderreihung von Aminosäuren zu Proteinen als auch DNA-Abschnitte, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung des produzierten Proteinspiegels spielen.
Bei der Thalassämie ist eine zusätzliche, zusammenhängende Länge oder ein diskontinuierliches Fragment nicht codierender Anweisungen in der mRNA enthalten. Dies geschieht, weil durch die Mutation die Grenze zwischen dem intronischen und exonischen Teil verwischt wird. Da alle kodierenden Abschnitte noch vorhanden sein können, kann normales Hämoglobin produziert werden, und das hinzugefügte Material, wenn es eine Pathologie hervorruft, stört stattdessen regulatorische Funktionen, die ausreichen, um eine Anämie zu erzeugen.Die normalen Alpha- und Beta-Untereinheiten von Hämoblogin haben jeweils einen eisenhaltigen zentralen Teil (Häm), der es der Proteinkette einer Untereinheit ermöglicht, sich um ihn herum zu falten. Normales adulte Hämoglobin enthält 2 Alpha- und 2 Beta-Untereinheiten. Thalassämien betreffen typischerweise nur die mRNAs für die Produktion der Beta-Ketten (daher der Name). Da es sich bei der Mutation um eine Veränderung in nur einer einzigen Base handeln kann (ein "Single Nucleotide Polymorphism"), wird ständig nach Gentherapien gesucht, um diese eine Korrektur vorzunehmen.
Risikofaktoren
Familiengeschichte und Abstammung sind Faktoren, die das Risiko einer Beta-Thalassämie erhöhen. Wenn Ihre Eltern oder Großeltern an Beta-Thalassämie litten, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass das mutierte Gen an einen Nachkommen vererbt wird. Selbst wenn ein Kind nicht an einer Beta-Thalassämie major erkrankt ist, kann es dennoch ein Überträger sein, so dass künftige Nachkommen an Beta-Thalassämie erkranken. Ein weiterer Risikofaktor ist auf eine bestimmte Abstammung zurückzuführen. Die Beta-Thalassämie tritt am häufigsten bei Menschen italienischer, griechischer, nahöstlicher, südasiatischer und afrikanischer Abstammung auf.
Diagnose
Bauchschmerzen aufgrund von Hypersplenismus und Milzinfarkt sowie Schmerzen im rechten oberen Quadranten, die durch Gallensteine verursacht werden, sind die wichtigsten klinischen Manifestationen. Die Diagnose von Thalassämie allein anhand der Symptome ist jedoch unzureichend. Aufgrund der Komplexität dieser Erkrankung werden diese Zeichen von Ärzten als assoziativ bezeichnet. Folgende assoziative Zeichen können den Schweregrad des Phänotyps bezeugen: Blässe, schlechtes Wachstum, unzureichende Nahrungsaufnahme, Splenomegalie, Gelbsucht, maxillare Hyperplasie, Zahnfehlstellung, Cholelithiasis, systolisches Auswurf-Geräusch bei schwerer Anämie und pathologische Frakturen. Aufgrund der Symptome werden Tests zur Differentialdiagnose angeordnet. Diese Tests umfassen ein vollständiges Blutbild, Hämoglobin-Elektrophorese, Serumtransferrin, Ferritin, Gesamteisen-Bindungskapazität, Urin-Urobilin und Urobilogen, peripheren Blutausstrich, der Codozyten oder Zielzellen zeigen kann, Hämatokrit und Serum-Bilirubin.
Skelettveränderungen im Zusammenhang mit der Ausdehnung des Knochenmarks:
Backenhörnchenfazies: Vorwölbung des Schädels, prominente malare Eminenz, Vertiefung des Nasenrückens, Neigung zu einer mongoloiden Schrägstellung des Auges und Freilegung der oberen Zähne aufgrund einer Hypertrophie des Oberkiefers.
hair-on-end (oder "crew cut") auf dem Schädel-Röntgenbild: Knochenneubildung durch den inneren Tisch.
DNA-Analyse
Alle Beta-Thalassämien können abnorme rote Blutkörperchen aufweisen, eine Familienanamnese wird durch eine DNA-Analyse verfolgt. Dieser Test dient zur Untersuchung von Deletionen und Mutationen in den Alpha- und Beta-Globin-produzierenden Genen. Familienstudien können durchgeführt werden, um den Trägerstatus und die Arten von Mutationen bei anderen Familienmitgliedern zu bewerten. DNA-Tests sind keine Routineuntersuchungen, können aber bei der Diagnose von Thalassämie helfen und den Trägerstatus bestimmen. In den meisten Fällen verwendet der behandelnde Arzt eine klinische Vordiagnose zur Beurteilung der Anämie-Symptome: Müdigkeit, Atemnot und schlechte körperliche Belastbarkeit. Eine weitere genetische Analyse kann HPLC einschliessen, falls sich eine routinemässige Elektrophorese als schwierig erweisen sollte.
Prävention
Die Beta-Thalassämie ist eine Erbkrankheit, die eine präventive Behandlung durch Trägerscreening und pränatale Diagnose ermöglicht. Sie kann verhindert werden, wenn ein Elternteil normale Gene hat, was zu Screenings führt, die die Träger in die Lage versetzen, Partner mit normalem Hämoglobin auszuwählen. Eine Studie mit dem Ziel, die Gene zu ermitteln, die zu Nachkommen mit Sichelzellkrankheit führen könnten. Patienten, bei denen eine Beta-Thalassämie diagnostiziert wurde, haben eine MCH ≤ 26 pg und eine RDW < 19. Von 10.148 Patienten hatten 1.739 Patienten einen Hämoglobin-Phänotyp und eine RDW, die mit einer Beta-Thalassämie vereinbar sind. Nach der Verengung der Patienten wurden die HbA2-Werte getestet, wobei 77 Patienten mit Beta-Thalassämie vorgestellt wurden. Dieses Screening-Verfahren erwies sich in Populationen westafrikanischer Abstammung als unempfindlich, da die Indikatoren eine hohe Prävalenz von Alpha-Thalassämie aufweisen. In den Ländern gibt es Programme zur Verbreitung von Informationen über die reproduktiven Risiken, die mit Trägern von Hämoglobinopathien verbunden sind. Thalassämie-Träger-Screening-Programme haben Aufklärungsprogramme in Schulen, bei den Streitkräften und über die Massenmedien sowie Beratungen für Träger und Trägerpaare. Das Screening hat eine verringerte Inzidenz gezeigt; bis 1995 ging die Prävalenz in Italien von 1:250 auf 1:4000 zurück, und in dieser Region ging sie um 95% zurück. Der Rückgang der Inzidenz kam den an Thalassämie Erkrankten zugute, da der Blutbedarf zurückgegangen ist, wodurch sich das Behandlungsangebot verbessert hat.
Behandlung
Beta-Thalassämie major
Betroffene Kinder benötigen lebenslang regelmäßige Bluttransfusionen und können Komplikationen haben, die auch die Milz betreffen können. Knochenmarktransplantationen können für einige Kinder heilend sein. Die Patienten erhalten häufig Bluttransfusionen, die zu einer Eisenüberladung führen oder diese potenzieren. Eine Eisenchelationsbehandlung ist notwendig, um Schäden an inneren Organen zu verhindern. Fortschritte in der Eisenchelationsbehandlung ermöglichen Patienten mit Thalassämie major ein langes Leben mit Zugang zu einer angemessenen Behandlung. Beliebte Chelatbildner sind Deferoxamin und Deferipron.
Die häufigste Beschwerde der Patienten über Deferoxamin ist, dass sie schmerzhaft und unangenehm sind. Der orale Chelator Deferasirox wurde 2005 in einigen Ländern zur Anwendung zugelassen, er bietet eine gewisse Hoffnung auf Compliance zu höheren Kosten. Die Knochenmarkstransplantation ist die einzige Heilung und bei Patienten mit schwerer Thalassämie major indiziert. Die Transplantation kann die Abhängigkeit eines Patienten von Transfusionen beseitigen. Fehlt ein passender Spender, kann durch eine genetische Präimplantationsdiagnose (PID) ein Rettergeschwisterchen gezeugt werden, das frei von der Krankheit ist und dem Typ des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) der Empfängerin entspricht.
Wissenschaftler am Weill Cornell Medical College haben eine Gentherapiestrategie entwickelt, mit der sowohl die Beta-Thalassämie als auch die Sichelzellkrankheit behandelt werden könnte. Die Technologie basiert auf der Bereitstellung eines lentiviralen Vektors, der sowohl das menschliche β-Globin-Gen als auch einen Ankyrin-Isolator enthält, um die Gentranskription und -translation zu verbessern und die Produktion von β-Globin zu steigern.
Chirurgische
Patienten mit Thalassämie major neigen eher zu einer Splenektomie. Die Zahl der medizinischen Fälle von Splenektomien ist in den letzten Jahren aufgrund der geringeren Prävalenz von Hypersplenismus bei adäquat transfundierten Patienten zurückgegangen. Patienten mit Hypersplenismus neigen dazu, eine geringere Menge gesunder Blutzellen im Körper zu haben als normal und zeigen Symptome einer Anämie. Eisenreiche Patienten benötigen eine Splenektomie, um die Wahrscheinlichkeit einer Eisenüberladung zu verringern. Die verschiedenen Operationstechniken sind die offene und die laparoskopische Methode. Die laparoskopische Methode erfordert eine längere Operationszeit, aber eine kürzere Erholungsphase ohne Operationsnarbe. Wenn es nicht notwendig ist, die gesamte Milz zu entfernen, kann eine partielle Splenektomie durchgeführt werden; diese Methode erhält einen Teil der Immunfunktion und reduziert gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit einer Hypersplenie. Chirurgen, die sich für die laparoskopische Splenektomie entschieden haben, müssen mindestens zwei Wochen vor der Operation eine entsprechende Impfung durchführen. Auf dem Operationstisch muss der Patient in einer Position von 30˚ bis 40˚ gelagert werden, wobei der linke Arm über den Kopf gehoben werden muss, um den Schnitt richtig zu machen. Die Kamera wird zusammen mit vier weiteren Trokaren eingeführt: ein Trokar im linken subkostalen Bereich, ein Trokar in der Mitte zwischen dem ersten und dritten Trokar, ein Trokar 4 cm rechts von der Mittellinie und der vierte Trokar auf der Mittellinie, um die Milz zurückzuziehen.
Therapeutisches
Langfristige Transfusionstherapie, um den Hämoglobinspiegel des Patienten über 9-10 g/dL zu halten (normale Werte liegen bei 13,8 bei Männern und 12,1 bei Frauen). Die Patienten werden unter Einhaltung strenger Kriterien transfundiert, die ihre Sicherheit gewährleisten. Sie müssen folgende Voraussetzungen erfüllen: eine bestätigte Labordiagnose einer Thalassämie major und Hämoglobinwerte von weniger als 7 g/dl, um für die Transfusion in Frage zu kommen. Um qualitativ hochwertige Bluttransfusionen zu gewährleisten, sollten die verpackten Erythrozyten mit einem Hämoglobingehalt von mindestens 40 g leukoreduziert werden. Durch die leukoreduzierten Blutpakete hat der Patient ein geringeres Risiko, unerwünschte Reaktionen durch kontaminierte weisse Blutkörperchen zu entwickeln und eine Thrombozyten-Alloimmunisierung zu verhindern. Die Vorlagerungsfiltration von Vollblut bietet eine hohe Effizienz bei der Entfernung und einen geringen Restgehalt an Leukozyten; sie ist die bevorzugte Methode der Leukozytenreduktion im Vergleich zur Vortransfusion und der bettseitigen Filtration. Patienten mit allergischen Transfusionsreaktionen oder ungewöhnlichen Erythrozyten-Antikörpern müssen "gewaschene Erythrozyten" oder "kryokonservierte Erythrozyten" erhalten. Gewaschene Erythrozyten sind von Plasmaproteinen entfernt worden, die ein Ziel der Antikörper des Patienten geworden wären, so dass die Transfusion sicher durchgeführt werden kann. Kryokonservierte Erythrozyten werden verwendet, um die Versorgung mit seltenen Spendereinheiten für Patienten mit ungewöhnlichen Erythrozyten-Antikörpern oder fehlenden gemeinsamen Erythrozyten-Antigenen aufrechtzuerhalten. Die verfügbaren Transfusionsprogramme umfassen lebenslange, regelmässige Bluttransfusionen, um den Hämoglobinspiegel vor der Transfusion auf über 9-10 g/gL zu halten. Die monatlichen Transfusionen fördern normales Wachstum, körperliche Aktivitäten, unterdrücken die Aktivität des Knochenmarks und minimieren die Eisenansammlung. Es wurde der Beginn der ersten klinischen Studie mit CRISPR/Cas9 in Europa für 2018 angekündigt.
Pharmazeutische
Eisenüberladung ist eine unvermeidliche Folge der chronischen Transfusionstherapie, die bei Patienten mit Beta-Thalassämie notwendig ist. Die Eisenchelation ist eine medizinische Therapie, die die Komplikationen einer Eisenüberladung vermeidet. Die Eisenüberladung kann durch Deferasirox, einen oralen Eisenchelatbildner, beseitigt werden, der eine dosisabhängige Wirkung auf die Eisenbelastung hat. Jede Einheit transfundiertes Blut enthält 200-250 mg Eisen, und der Körper verfügt über keinen natürlichen Mechanismus, überschüssiges Eisen zu entfernen. Deferasirox ist für die Gesundheit der Patienten nach Bluttransfusionen von entscheidender Bedeutung. Während der normalen Eisenhomöostase ist das zirkulierende Eisen an Transferrin gebunden, aber bei einer Eisenüberladung wird die Fähigkeit des Transferrins, Eisen zu binden, überschritten und nicht-transferringebundenes Eisen gebildet. Es stellt aufgrund seiner hohen Neigung, Sauerstoffspezies zu induzieren, eine potentiell toxische Eisenform dar und ist für Zellschäden verantwortlich. Die Prävention der Eisenüberladung schützt die Patienten vor Morbidität und Mortalität. Das primäre Ziel besteht darin, Eisen zu binden und aus dem Körper zu entfernen, und zwar mit einer Rate, die der Rate des transfusionellen Eiseneintrags entspricht oder größer ist als der Eiseneintrag. Während der klinischen Studien traten bei Patienten, die Deferasirox erhielten, keine medikamentenbedingte Neutropenie oder Agranulozytose auf, wie sie bei anderen Eisenchelatbildnern auftraten. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit muss es einmal täglich eingenommen werden und sorgt für eine konstante Chelatbildung. Herzinsuffizienz ist eine Hauptursache für die Erkrankung durch transfusionsbedingte Eisenüberladung, aber Deferasirox zeigte die Fähigkeit, Eisen aus eisenbeladenen Herzmuskelzellen zu entfernen und so Patienten mit Beta-Thalassämie vor den Auswirkungen der erforderlichen Bluttransfusionen zu schützen.
Beta-Thalassämie intermedia
Die Patienten benötigen möglicherweise episodische Bluttransfusionen. Transfusionsabhängige Patienten entwickeln eine Eisenüberladung und benötigen eine Chelat-Therapie, um das überschüssige Eisen zu entfernen. Die Übertragung ist autosomal rezessiv; es wurde jedoch über dominante Mutationen und zusammengesetzte Heterozygote berichtet. Eine genetische Beratung wird empfohlen, und es kann eine pränatale Diagnose angeboten werden. Allele ohne eine funktionseinschränkende Mutation werden als (β) charakterisiert. Mutationen werden als (βo) charakterisiert, wenn sie die Bildung von β Ketten verhindern,
Mutationen werden als (β+) bezeichnet, wenn sie eine β Kettenbildung zulassen.
Beta-Thalassämie minor
Die Patienten werden oft ohne Behandlung überwacht. Obwohl viele der Patienten mit geringfügigem Status keine Transfusionstherapie benötigen, besteht bei ihnen dennoch das Risiko einer Eisenüberladung, insbesondere in der Leber. Ein Serum-Ferritin-Test überprüft den Eisengehalt und kann auf eine weitere Behandlung hinweisen. Obwohl er für sich genommen nicht lebensbedrohlich ist, kann er aufgrund der Anämie die Lebensqualität beeinträchtigen. Geringfügig häufig koexistiert es mit anderen Erkrankungen wie Asthma und kann eine Eisenüberladung der Leber verursachen und bei Personen mit einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung zu schwerwiegenderen Folgen führen.
Epidemiologie
Die Beta-Form der Thalassämie ist besonders bei den Völkern des Mittelmeerraums verbreitet, und diese geographische Assoziation ist für ihre Namensgebung verantwortlich: Thalassa(θάλασσα) ist das griechische Wort für Meer und Häma (αἷμα) das griechische Wort für Blut. In Europa sind die höchsten Konzentrationen der Krankheit in Griechenland und den türkischen Küstenregionen zu finden. Vor allem die großen Mittelmeerinseln (mit Ausnahme der Balearen) wie Sizilien, Sardinien, Korsika, Zypern, Malta und Kreta sind stark betroffen. Auch bei anderen Völkern des Mittelmeerraums sowie in der Umgebung des Mittelmeers sind hohe Inzidenzraten zu verzeichnen, darunter Menschen aus Westasien und Nordafrika. Die Daten zeigen, dass 15% der griechischen und türkischen Zyprioten Träger von Beta-Thalassaemie-Genen sind, während 10% der Bevölkerung Alpha-Thalassaemie-Gene tragen.
Evolutionäre Anpassung
Das Thalassämie-Merkmal kann einen gewissen Schutz gegen Malaria bieten, der in den Regionen, in denen das Merkmal häufig vorkommt oder vorkam, vorhanden ist oder war, und somit den Trägern einen selektiven Überlebensvorteil verschaffen (bekannt als heterozygoter Vorteil), wodurch die Mutation verewigt wird. In dieser Hinsicht ähneln die verschiedenen Thalassämien einer anderen genetischen Störung des Hämoglobins, der Sichelzellkrankheit.
Vorkommen
Die Erkrankung betrifft alle Geschlechter, ist jedoch bei bestimmten Ethnien und Altersgruppen stärker verbreitet. Jährlich sterben 20 Menschen, wodurch die Thalassämie als "seltene Krankheit" eingestuft wird. In den Vereinigten Staaten liegt die Prävalenz der Thalassämie bei etwa 1 von 272.000 oder 1.000 Menschen. In England gab es im Jahr 2002 4.000 Fälle von Thalassämie im Krankenhaus und 9.233 Fälle von Thalassämie in der Facharztpraxis. Auf Männer entfielen 53% und auf Frauen 47% der Episoden von Krankenhausfachärzten. Das durchschnittliche Alter der Patienten liegt bei 23 Jahren, wobei nur 1% der Fachärzte älter als 75 Jahre sind und 69% der Patienten 15-59 Jahre alt waren. Das Kinderkrankenhaus Oakland bildete ein internationales Netzwerk zur Bekämpfung der Thalassämie. "Es handelt sich um die weltweit häufigste genetische Blutkrankheit, die rapide zunimmt". 7% der Weltbevölkerung sind Träger der Krankheit, und jährlich werden 400.000 Babys mit dieser Eigenschaft geboren. Im Säuglingsalter ist sie in der Regel tödlich, wenn nicht sofort mit einer Bluttransfusion begonnen wird.
