Bauchspeicheldrüsenkrebs

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Typen

Die vielen Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs lassen sich in zwei allgemeine Gruppen einteilen. Die überwiegende Mehrheit der Fälle (ca. 99%) tritt in dem Teil der Bauchspeicheldrüse auf, der Verdauungsenzyme produziert, die als exokrine Komponente bekannt sind. Es gibt mehrere Subtypen von exokrinen Pankreaskarzinomen, aber ihre Diagnose und Behandlung haben viel gemeinsam. Die kleine Minderheit der Krebsarten, die im hormonproduzierenden (endokrinen) Gewebe der Bauchspeicheldrüse auftreten, haben unterschiedliche klinische Merkmale. Beide Gruppen kommen hauptsächlich (aber nicht ausschließlich) bei Menschen über 40 Jahren vor und sind bei Männern etwas häufiger, aber einige seltene Unterarten kommen hauptsächlich bei Frauen oder Kindern vor.

Exokrine Krebserkrankungen

Die exokrine Gruppe wird vom Pankreaskarzinom dominiert (Variationen dieses Namens können "invasiv" und "ductal" hinzufügen), das mit Abstand der häufigste Typ ist und etwa 85% aller Pankreaskarzinome ausmacht. Fast alle diese beginnen in den Gängen der Bauchspeicheldrüse, als Pankreas-Ductus-Adenokarzinom (PDAC). Dabei macht das Gewebe, aus dem es entsteht - das Pankreasgang-Epithel - weniger als 10% des Pankreasvolumens aus, da es nur die Gänge (ein ausgedehntes, aber kapillarähnliches Gangsystem) innerhalb der Bauchspeicheldrüse bildet. Dieser Krebs entsteht in den Gängen, die Sekrete (wie Enzyme und Bikarbonat) von der Bauchspeicheldrüse wegführen. Etwa 60-70% der Adenokarzinome treten im Kopf der Bauchspeicheldrüse auf. Der zweithäufigste Typ, das Acinarzellkarzinom der Bauchspeicheldrüse, entsteht in den Zellhaufen, die diese Enzyme produzieren, und stellt 5% der exokrinen Pankreaskarzinome dar. Wie die im Folgenden beschriebenen"funktionierenden" endokrinen Krebsarten können Azinozyten-Karzinome eine Überproduktion bestimmter Moleküle, in diesem Fall Verdauungsenzyme, verursachen, die Symptome wie Hautausschläge und Gelenkschmerzen verursachen können. Zystadenokarzinome machen 1% der Pankreaskarzinome aus, und sie haben eine bessere Prognose als die anderen exokrinen Typen. Das Pankreatoblastom ist eine seltene Form, die meist im Kindesalter auftritt und eine relativ gute Prognose hat. Andere exokrine Krebsarten sind adenosquamöse Karzinome, Siegelringzellkarzinome, hepatoide Karzinome, Kolloidkarzinome, undifferenzierte Karzinome und undifferenzierte Karzinome mit osteoklastenartigen Riesenzellen. Ein solider pseudopapillärer Tumor ist ein seltenes, minderwertiges Neoplasma, das vor allem jüngere Frauen betrifft und in der Regel eine sehr gute Prognose hat. Pankreasschleimhaut-Zystische Neoplasmen sind eine breite Gruppe von Pankreastumoren mit unterschiedlichem bösartigem Potenzial. Sie werden mit einer stark erhöhten Rate erkannt, da CT-Scans immer leistungsfähiger und häufiger werden, und die Diskussion darüber, wie sie am besten zu beurteilen und zu behandeln sind, geht weiter, da viele gutartig sind.

Neuroendokrin

Die kleine Minderheit der Tumoren, die anderswo in der Bauchspeicheldrüse entstehen, sind hauptsächlich neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PanNETs). Neuroendokrine Tumoren (NETs) sind eine vielfältige Gruppe von gutartigen oder bösartigen Tumoren, die aus den neuroendokrinen Zellen des Körpers entstehen, die für die Integration des Nervensystems und des endokrinen Systems verantwortlich sind. NETs können in den meisten Organen des Körpers beginnen, einschließlich der Bauchspeicheldrüse, wo die verschiedenen bösartigen Typen alle als selten angesehen werden. PanNETs werden in"funktionierende" und"nicht funktionierende" Typen unterteilt, je nachdem, in welchem Maße sie Hormone produzieren. Die funktionierenden Typen sezernieren Hormone wie Insulin, Gastrin und Glucagon in den Blutkreislauf, oft in großen Mengen, was zu schweren Symptomen wie niedrigem Blutzucker führt, aber auch eine relativ frühe Erkennung begünstigt. Die häufigsten funktionierenden PanNETs sind Insulinome und Gastrinome, benannt nach den von ihnen ausgeschiedenen Hormonen. Die nicht funktionierenden Typen scheiden keine Hormone in ausreichender Menge aus, um offene klinische Symptome hervorzurufen. Aus diesem Grund werden nicht funktionierende PanNETs oft erst dann diagnostiziert, wenn sich der Krebs auf andere Körperteile ausgebreitet hat. Wie bei anderen neuroendokrinen Tumoren ist die Geschichte der Terminologie und Klassifizierung von PanNETs komplex. PanNETs werden manchmal als "Inselzellkrebs" bezeichnet, obwohl heute bekannt ist, dass sie nicht wie bisher angenommen aus Inselzellen entstehen.

Anzeichen und Symptome

Da Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Regel keine erkennbaren Symptome im Frühstadium verursacht, wird die Erkrankung in der Regel erst diagnostiziert, wenn sie sich über die Bauchspeicheldrüse hinaus ausgebreitet hat. Dies ist einer der Hauptgründe für die allgemein schlechten Überlebensraten. Ausnahmen sind die funktionierenden PanNETs, bei denen eine Überproduktion verschiedener aktiver Hormone zu Symptomen führen kann (abhängig von der Art des Hormons). In Anbetracht der Tatsache, dass die Krankheit selten vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wird, gehören zu den häufigsten Symptomen des Pankreaskarzinoms, die vor der Diagnose auftreten:
  • Schmerzen im Oberbauch oder Rücken, die sich oft vom Bauch bis zum Rücken ausbreiten. Der Ort des Schmerzes kann auf den Teil der Bauchspeicheldrüse hinweisen, an dem sich ein Tumor befindet. Die Schmerzen können nachts schlimmer sein und mit der Zeit zunehmen, um schwer und unaufhörlich zu werden. Er kann durch Vorbiegen leicht entlastet werden. In Großbritannien wird etwa die Hälfte der neuen Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs nach einem Besuch in einer Notaufnahme des Krankenhauses wegen Schmerzen oder Gelbsucht diagnostiziert. Bei bis zu zwei Dritteln der Menschen sind Bauchschmerzen das Hauptsymptom, bei 46% der Gesamtzahl begleitet von Gelbsucht, wobei 13% eine schmerzfreie Gelbsucht haben.
  • Gelbsucht, eine gelbe Färbung der weißen Augen oder der Haut, mit oder ohne Schmerzen, eventuell in Kombination mit abgedunkelten Urin. Dies entsteht, wenn ein Krebs im Kopf der Bauchspeicheldrüse den gemeinsamen Gallengang behindert, während er durch die Bauchspeicheldrüse verläuft.
  • Unerklärlicher Gewichtsverlust, entweder durch Appetitlosigkeit oder Verlust der exokrinen Funktion, was zu einer schlechten Verdauung führt.
  • Der Tumor kann benachbarte Organe komprimieren, die Verdauungsprozesse stören und die Entleerung des Magens erschweren, was zu Übelkeit und Sättigungsgefühl führen kann. Das unverdaute Fett führt zu übelriechendem, fettem Kot, der nur schwer wegzuspülen ist. Verstopfung ist weit verbreitet.
  • Mindestens 50% der Menschen mit Pankreaskarzinom haben zum Zeitpunkt der Diagnose Diabetes. Während langjähriger Diabetes ein bekannter Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist (siehe Risikofaktoren), kann der Krebs selbst Diabetes verursachen, wobei der jüngste Ausbruch von Diabetes als ein frühes Anzeichen der Erkrankung angesehen werden kann. Menschen über 50 Jahre, die an Diabetes erkranken, haben innerhalb von drei Jahren das achtfache Risiko, ein Pankreaskarzinom zu entwickeln, danach sinkt das relative Risiko.

Andere Ergebnisse

  • Das Trousseau-Syndrom, bei dem sich spontan Blutgerinnsel in den Portalblutgefäßen, den tiefen Venen der Extremitäten oder den oberflächlichen Venen überall am Körper bilden, kann mit Bauchspeicheldrüsenkrebs assoziiert sein und tritt in etwa 10% der Fälle auf.
  • Klinische Depressionen wurden in Verbindung mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in etwa 10-20% der Fälle gemeldet und können ein Hindernis für ein optimales Management sein. Die Depression tritt manchmal vor der Diagnose von Krebs auf, was darauf hindeutet, dass sie durch die Biologie der Krankheit hervorgerufen werden kann.
Andere häufige Manifestationen der Krankheit sind: Schwäche und Ermüdung, Mundtrockenheit, Schlafprobleme und eine tastbare Bauchmasse."

Symptome der Verbreitung

Die Ausbreitung von Bauchspeicheldrüsenkrebs auf andere Organe (Metastasen) kann ebenfalls Symptome verursachen. Typischerweise breitet sich das Pankreasadenokarzinom zunächst auf die benachbarten Lymphknoten aus, später auf die Leber oder die Bauchhöhle, den Dickdarm oder die Lunge. Es ist ungewöhnlich, dass es sich auf die Knochen oder das Gehirn ausbreitet. Krebserkrankungen in der Bauchspeicheldrüse können auch sekundäre Krebserkrankungen sein, die sich von anderen Teilen des Körpers ausgebreitet haben. Dies ist ungewöhnlich, nur in etwa 2% der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Nierenkrebs">Nierenkrebs ist bei weitem der häufigste Krebs, der sich auf die Bauchspeicheldrüse ausbreitet, gefolgt von Darmkrebs und dann von Haut-, Brust- und Lungenkrebs. In solchen Fällen kann eine Operation an der Bauchspeicheldrüse durchgeführt werden, sei es in der Hoffnung auf Heilung oder zur Linderung der Symptome.

Risikofaktoren

Risikofaktoren für das Pankreaskarzinom sind unter anderem:
  • Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit; das Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, steigt mit dem Alter. Die meisten Fälle treten nach dem 65. Lebensjahr auf, während Fälle vor dem 40. Die Krankheit ist bei Männern etwas häufiger als bei Frauen, und in den Vereinigten Staaten ist sie bei Afroamerikanern mehr als 1,5-mal häufiger, obwohl die Inzidenz in Afrika gering ist.
  • Das Rauchen von Zigaretten ist der am besten etablierte vermeidbare Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs, der sich bei Langzeitrauchern etwa verdoppelt, das Risiko steigt mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten und den Jahren des Rauchens. Nach der Raucherentwöhnung nimmt das Risiko langsam ab, und es dauert etwa 20 Jahre, bis es wieder fast so weit ist wie bei Nichtrauchern.
  • Adipositas; ein BMI über 35 erhöht das relative Risiko um etwa die Hälfte.
  • Familiengeschichte; 5-10% der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs haben eine vererbte Komponente, bei denen Menschen eine Familiengeschichte von Bauchspeicheldrüsenkrebs haben. Das Risiko steigt stark an, wenn mehr als ein Verwandter ersten Grades die Krankheit hatte, und bescheidener, wenn sie sie vor dem Alter von 50 Jahren entwickelte. Die meisten der beteiligten Gene wurden nicht identifiziert. Hereditäre Pankreatitis führt zu einem stark erhöhten Lebenszeitrisiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs von 30-40% bis zum Alter von 70 Jahren. Die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs kann Personen mit erblicher Pankreatitis auf Forschungsbasis angeboten werden. Manche Menschen entscheiden sich vielleicht dafür, ihre Bauchspeicheldrüse operativ entfernen zu lassen, um die Entstehung von Krebs in der Zukunft zu verhindern.
Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde mit den folgenden anderen seltenen erblichen Syndromen in Verbindung gebracht: Peutz-Jeghers-Syndrom aufgrund von Mutationen im STK11-Tumorsuppressor-Gen (sehr selten, aber ein sehr starker Risikofaktor); dysplastisches Nävus-Syndrom (oder familiäres atypisches multiples Mol- und Melanom-Syndrom, FAMMM-PC) aufgrund von Mutationen im CDKN2A-Tumorsuppressor-Gen; autosomal rezessive Ataxie-Telangiektasien und autosomal dominant vererbte Mutationen im BRCA2-Gen und PALB2-Gen; erbliche Nicht-Polyposis-Darmkrebs (Lynch-Syndrom) und familiäre adenomatöse Polyposis. PanNETs wurden mit multiplen endokrinen Neoplasien Typ 1 (MEN1) und von Hippel Lindau-Syndromen assoziiert.
  • Chronische Pankreatitis scheint fast ein dreifaches Risiko zu haben, und wie bei Diabetes kann eine neu auftretende Pankreatitis ein Symptom für einen Tumor sein. Das Risiko von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Personen mit familiärer Pankreatitis ist besonders hoch.
  • Diabetes mellitus ist ein Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs und (wie im Abschnitt Anzeichen und Symptome erwähnt) kann auch ein frühes Anzeichen der Erkrankung sein. Menschen, bei denen seit mehr als zehn Jahren ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert wird, können im Vergleich zu Nichtdiabetikern ein um 50% erhöhtes Risiko haben.
  • Spezifische Nahrungsmittel (im Gegensatz zu Fettleibigkeit) haben das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht eindeutig erhöht. Zu den diätetischen Faktoren, für die ein leicht erhöhtes Risiko besteht, gehören verarbeitetes Fleisch, rotes Fleisch und Fleisch, das bei sehr hohen Temperaturen gekocht wird (z. B. durch Braten, Braten oder Grillen).

Alkohol

Übermäßiger Alkoholkonsum ist eine der Hauptursachen für chronische Pankreatitis, die wiederum zu Bauchspeicheldrüsenkrebs neigt. Allerdings ist es nicht gelungen, den Alkoholkonsum als direkten Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs zu etablieren. Insgesamt ist der Verband durchweg schwach und die meisten Studien haben keinen Zusammenhang gefunden, wobei das Rauchen ein starker Störfaktor ist. Der Beweis ist stärker für eine Verbindung mit starkem Alkoholkonsum, von mindestens sechs Getränken pro Tag.

Pathophysiologie

Präkanzer

Es wird angenommen, dass exokrine Krebserkrankungen durch verschiedene Arten von präkanzerösen Läsionen in der Bauchspeicheldrüse entstehen. Aber diese Läsionen entwickeln sich nicht immer zu Krebs, und die erhöhte Zahl der als Nebenprodukt des zunehmenden Einsatzes von CT-Scans aus anderen Gründen werden nicht alle behandelt. Neben den fast immer gutartigen pankreatischen serösen Zystadenomen (SCNs) werden vier Arten von präkanzerösen Läsionen erkannt. Die erste ist die pankreatische intraepitheliale Neoplasie. Diese Läsionen sind mikroskopische Anomalien in der Bauchspeicheldrüse und werden oft bei Autopsien von Menschen ohne diagnostizierten Krebs gefunden. Diese Läsionen können von niedrig bis hochgradig und dann zu einem Tumor fortschreiten. Mehr als 90% der Fälle in allen Graden tragen ein fehlerhaftes KRAS-Gen, während in den Graden 2 und 3 Schäden an drei weiteren Genen - CDKN2A (p16), p53 und SMAD4 - immer häufiger gefunden werden. Ein zweiter Typ sind die intraduktalen papillären muzinösen Neoplasmen (IPMNs). Dies sind makroskopische Läsionen, die bei etwa 2% aller Erwachsenen vorkommen. Diese Rate steigt auf ~10% bis zum Alter von 70 Jahren. Diese Läsionen haben ein Risiko von etwa 25%, sich zu invasivem Krebs zu entwickeln. Sie können KRAS-Genmutationen haben (~40-65% der Fälle) und in der GNAS Gs Alpha-Untereinheit und RNF43, die den Wnt-Signalweg beeinflussen. Auch bei chirurgischer Entfernung bleibt ein deutlich erhöhtes Risiko für eine spätere Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bestehen. Der dritte Typ, Pankreasschleimhaut-Zystische Neoplasmen (MCNs), treten hauptsächlich bei Frauen auf und können gutartig bleiben oder zu Krebs führen. Wenn diese Läsionen groß werden, Symptome verursachen oder verdächtige Merkmale aufweisen, können sie in der Regel erfolgreich operativ entfernt werden. Eine vierte Krebsart, die in der Bauchspeicheldrüse auftritt, ist das intraduktale tubulopapilläre Neoplasma. Dieser Typ wurde 2010 von der WHO anerkannt und macht etwa 1-3% aller Pankreasneoplasmen aus. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 61 Jahre (Bereich 35-78 Jahre). Etwa 50% dieser Läsionen werden invasiv. Die Diagnose hängt von der Histologie ab, da diese Läsionen aus klinischen oder radiologischen Gründen nur sehr schwer von anderen Läsionen zu unterscheiden sind.

Invasiver Krebs

Die genetischen Ereignisse in ductal Adenokarzinom gefunden wurden gut charakterisiert, und vollständige exome Sequenzierung wurde für die gemeinsamen Arten von Tumoren. Bei den meisten Adenokarzinomen sind jeweils vier Gene mutiert: KRAS (in 95% der Fälle), CDKN2A (ebenfalls in 95%), TP53 (75%) und SMAD4 (55%). Letztere sind vor allem mit einer schlechten Prognose verbunden. SWI/SNF-Mutationen/Löschungen treten bei etwa 10-15% der Adenokarzinome auf. Die genetischen Veränderungen bei verschiedenen anderen Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs und präkanzerösen Läsionen wurden ebenfalls untersucht. Transkriptomische Analysen und mRNA-Sequenzierung für die häufigsten Formen von Bauchspeicheldrüsenkrebs haben ergeben, dass 75% der menschlichen Gene in den Tumoren exprimiert werden, wobei etwa 200 Gene im Vergleich zu anderen Tumorarten spezifischer exprimiert werden.

PanNETs

Die in PanNETs häufig mutierten Gene unterscheiden sich von denen des exokrinen Pankreaskarzinoms. Zum Beispiel ist die KRAS-Mutation normalerweise nicht vorhanden. Stattdessen führen erbliche MEN1-Genmutationen zum MEN1-Syndrom, bei dem Primärtumore in zwei oder mehr endokrinen Drüsen auftreten. Etwa 40-70% der Menschen, die mit einer MEN1-Mutation geboren wurden, entwickeln schließlich ein PanNet. Weitere Gene, die häufig mutiert sind, sind DAXX, mTOR und ATRX.

Diagnose

Die Symptome des Pankreaskarzinoms treten in der Regel nicht im Frühstadium der Erkrankung auf und sind individuell nicht charakteristisch für die Erkrankung. Die Symptome bei der Diagnose variieren je nach Lage des Krebses in der Bauchspeicheldrüse, die Anatomen (von links nach rechts auf den meisten Diagrammen) in den dicken Kopf, den Hals und den sich verjüngenden Körper einteilen und im Schwanz enden. Unabhängig von der Lage eines Tumors ist das häufigste Symptom eine unerklärliche Gewichtsabnahme, die beträchtlich sein kann. Eine große Minderheit (zwischen 35% und 47%) der Menschen, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde, hatte Übelkeit, Erbrechen oder ein Gefühl der Schwäche. Tumore im Kopf der Bauchspeicheldrüse verursachen in der Regel auch Gelbsucht, Schmerzen, Appetitlosigkeit, dunklen Urin und helle Stühle. Tumore im Körper und Schwanz verursachen typischerweise auch Schmerzen. Leute haben manchmal neuen Anfang des atypischen Typen 2 Diabetes, der schwierig zu steuern ist, eine Geschichte der neuen aber unerklärten Blutgefäßentzündung, die durch Blutgerinsel (Thrombophlebitis) bekannt als Trousseau Zeichen oder einen vorhergehenden Angriff von Pankreatitis verursacht wird. Ein Arzt kann den Verdacht auf Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, wenn der Beginn des Diabetes bei einem über 50-Jährigen von typischen Symptomen wie unerklärlichem Gewichtsverlust, anhaltenden Bauch- oder Rückenschmerzen, Verdauungsstörungen, Erbrechen oder fettem Kot begleitet wird. Gelbsucht, begleitet von einer schmerzlos geschwollenen Gallenblase (bekannt als Courvoisier-Zeichen), kann ebenfalls Verdacht erregen und helfen, Bauchspeicheldrüsenkrebs von Gallensteinen zu unterscheiden. Medizinische bildgebende Verfahren wie die Computertomographie (CT) und der endoskopische Ultraschall (EUS) werden sowohl zur Bestätigung der Diagnose als auch zur Entscheidung, ob der Tumor operativ entfernt werden kann (seine "Resektabilität"), eingesetzt. Beim Kontrast-CT-Scan zeigt der Bauchspeicheldrüsenkrebs typischerweise eine allmählich ansteigende Röntgenkontrastaufnahme und nicht eine schnelle Auswaschung wie bei einer normalen Bauchspeicheldrüse oder eine verzögerte Auswaschung wie bei einer chronischen Pankreatitis. Magnetresonanztomographie und Positronen-Emissions-Tomographie können ebenfalls verwendet werden, und in einigen Fällen kann die Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie nützlich sein. Bauchultraschall ist weniger empfindlich und vermisst kleine Tumore, kann aber Krebserkrankungen erkennen, die sich auf die Leber ausgebreitet haben und sich in der Bauchhöhle angesammelt haben (Aszites). Es kann für eine schnelle und kostengünstige Erstuntersuchung vor anderen Techniken verwendet werden. Eine Biopsie mittels Feinnadelabsaugung, oft mit endoskopischem Ultraschall, kann dort eingesetzt werden, wo Unsicherheit über die Diagnose besteht, aber eine histologische Diagnose ist für die operative Entfernung des Tumors in der Regel nicht erforderlich. Leberfunktionstests können eine Kombination von Ergebnissen zeigen, die auf eine Behinderung des Gallenganges hindeuten (erhöhte konjugierte Bilirubine, γ-Glutamyltranspeptidase und alkalische Phosphatase). CA19-9 (Kohlenhydrat-Antigen 19.9) ist ein Tumormarker, der bei Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig erhöht ist. Allerdings fehlt es an Sensitivität und Spezifität, nicht zuletzt, weil 5% der Menschen das Lewis(a)-Antigen fehlt und CA19-9 nicht produzieren kann. Es hat eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 73% beim Nachweis des Pankreasadenokarzinoms und wird eher für die Verfolgung bekannter Fälle als für die Diagnose verwendet. Die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs (Adenokarzinom) ist bei mikroskopischer Untersuchung typischerweise durch mäßig bis schlecht differenzierte Drüsenstrukturen gekennzeichnet. Typischerweise kommt es zu einer erheblichen Desmoplasie oder Bildung eines dichten faserigen Stroma- oder Strukturgewebes, das aus einer Reihe von Zelltypen (einschließlich Myofibroblasten, Makrophagen, Lymphozyten und Mastzellen) und abgelagertem Material (wie Typ I Kollagen und Hyaluronsäure) besteht. Dadurch entsteht eine Tumor-Mikroumgebung, in der die Blutgefäße (hypovaskulär) und damit der Sauerstoff (Tumorhypoxie) fehlen. Es wird vermutet, dass dies viele Chemotherapeutika daran hindert, den Tumor zu erreichen, da ein Faktor, der den Krebs besonders schwer zu behandeln macht.

Inszenierung

Exokrine Krebserkrankungen

Bauchspeicheldrüsenkrebs wird in der Regel nach einem CT-Scan inszeniert. Das am weitesten verbreitete Krebs-Staging-System für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist das vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) gemeinsam mit der Union for International Cancer Control (UICC) formulierte. Das AJCC-UICC-Staging-System bezeichnet vier Hauptstadien, von der frühen bis zur fortgeschrittenen Erkrankung, basierend auf der TNM-Klassifikation der Tumorgröße, der Ausbreitung auf Lymphknoten und der Metastasierung. Um die Entscheidung über die Behandlung zu erleichtern, werden die Tumore auch in drei weitere Kategorien eingeteilt, je nachdem, ob eine chirurgische Entfernung möglich erscheint: Auf diese Weise werden die Tumore als "resektabel", "grenzwertig resektabel" oder "inoperabel" eingestuft. Befindet sich die Erkrankung noch in einem frühen Stadium (AJCC-UICC Stadium I und II), ohne sich auf große Blutgefäße oder entfernte Organe wie Leber oder Lunge auszubreiten, kann in der Regel eine chirurgische Resektion des Tumors durchgeführt werden, wenn der Patient bereit ist, sich dieser großen Operation zu unterziehen und für ausreichend fit gehalten wird. Das AJCC-UICC Staging-System erlaubt die Unterscheidung zwischen Tumoren im Stadium III, die als "grenzwertig resezierbar" beurteilt werden (wobei die Operation technisch möglich ist, weil die Zöliakieachse und die obere mesenteriale Arterie noch frei sind) und solchen, die "inoperabel" sind (aufgrund einer lokal fortgeschritteneren Erkrankung); in Bezug auf die detailliertere TNM-Klassifikation entsprechen diese beiden Gruppen jeweils T3 und T4. Lokal fortgeschrittene Adenokarzinome haben sich in benachbarte Organe ausgebreitet, die eine der folgenden sein können (in etwa abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit): Zwölffingerdarm, Magen, Querkolon, Milz, Nebenniere oder Niere. Sehr oft breiten sie sich auch auf die wichtigen Blut- oder Lymphgefäße und Nerven aus, die in der Nähe der Bauchspeicheldrüse verlaufen, was die Operation erheblich erschwert. Typische Stellen für die metastatische Ausbreitung (Stadium IV) sind die Leber, die Bauchhöhle und die Lunge, die alle in 50% oder mehr der vollständig fortgeschrittenen Fälle auftreten.

PanNETs

Die WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungssystems 2010 gliedert alle neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PanNETs) nach ihrem Grad der zellulären Differenzierung (von "NET G1" bis zum schlecht differenzierten "NET G3") in drei Kategorien. Das U.S. National Comprehensive Cancer Network empfiehlt die Verwendung des gleichen AJCC-UICC Staging-Systems wie das Pankreaskarzinom:52 Mit diesem Schema sind die Ergebnisse für die einzelnen Stadien von PanNETs unterschiedlich zu denen der exokrinen Krebsarten. Ein anderes TNM-System für PanNETs wurde von der European Neuroendocrine Tumor Society vorgeschlagen.

Prävention und Vorsorge

Abgesehen vom Nichtrauchen empfiehlt die American Cancer Society, ein gesundes Gewicht beizubehalten und den Verzehr von Obst, Gemüse und Vollkorn zu erhöhen, während der Verzehr von rotem und verarbeitetem Fleisch abnimmt, obwohl es keine konsistenten Beweise dafür gibt, dass dies speziell Bauchspeicheldrüsenkrebs verhindern oder verringern wird. Eine Überprüfung der Forschung im Jahr 2014 ergab, dass der Verzehr von Zitrusfrüchten und Curcumin das Risiko von Bauchspeicheldrüsenkrebs reduziert, während es möglicherweise eine positive Wirkung von Vollkorn, Folsäure, Selen und nicht gebratenem Fisch gibt. In der Allgemeinbevölkerung wird das Screening großer Gruppen derzeit nicht als effektiv angesehen, obwohl neuere Techniken und das Screening von Zielgruppen evaluiert werden. Dennoch wird ein regelmäßiges Screening mit endoskopischem Ultraschall und MRT/CT-Bildgebung für Personen mit hohem genetischen Risiko empfohlen.

Behandlung

Exokriner Krebs

Eine wichtige Beurteilung, die nach der Diagnose vorgenommen wird, ist, ob eine operative Entfernung des Tumors möglich ist (siehe Staging), da dies die einzige Heilung für diesen Krebs ist. Ob eine chirurgische Resektion angeboten werden kann, hängt davon ab, wie stark sich der Krebs ausgebreitet hat. Die genaue Lage des Tumors ist ebenfalls ein wichtiger Faktor, und die CT kann zeigen, wie er sich auf die großen Blutgefäße in der Nähe der Bauchspeicheldrüse bezieht. Der allgemeine Gesundheitszustand der Person muss ebenfalls beurteilt werden, obwohl das Alter an sich kein Hindernis für eine Operation darstellt. Chemotherapie und in geringerem Maße Strahlentherapie werden den meisten Menschen angeboten, unabhängig davon, ob eine Operation möglich ist oder nicht. Spezialisten raten, dass die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in den Händen eines multidisziplinären Teams mit Spezialisten für verschiedene Aspekte der Onkologie liegen sollte und daher am besten in größeren Zentren durchgeführt wird.

Operation

Eine Operation mit Heilungsabsicht ist nur in etwa einem Fünftel (20%) der Neuerkrankungen möglich. Obwohl CT-Scans helfen, kann es in der Praxis schwierig sein, festzustellen, ob der Tumor vollständig entfernt werden kann (seine "Resektabilität"), und es kann sich erst während der Operation herausstellen, dass es nicht möglich ist, den Tumor erfolgreich zu entfernen, ohne andere lebenswichtige Gewebe zu schädigen. Ob eine chirurgische Resektion angeboten werden kann, hängt von verschiedenen Faktoren ab, unter anderem vom genauen Ausmaß der lokalen anatomischen Nähe oder Beteiligung der venösen oder arteriellen Blutgefäße, sowie von der chirurgischen Expertise und einer sorgfältigen Abwägung der geplanten postoperativen Genesung. Das Alter der Person ist an sich kein Grund, nicht zu operieren, aber ihr allgemeiner Leistungsstand muss für eine größere Operation ausreichend sein. Ein besonderes Merkmal, das ausgewertet wird, ist das ermutigende Vorhandensein oder das Fehlen einer klaren Fettschicht oder -ebene, die eine Barriere zwischen dem Tumor und den Gefäßen bildet. Traditionell wird die Nähe des Tumors zu großen venösen oder arteriellen Gefäßen beurteilt, und zwar in Form eines "Abutments" (definiert als der Tumor, der nicht mehr als einen halben Gefäßumfang ohne Fett berührt, um ihn zu trennen), einer "Umhüllung" (wenn der Tumor den größten Teil des Gefäßumfangs umschließt) oder einer vollständigen Gefäßbeteiligung:22 In einigen Fällen kann eine Resektion mit umhüllten Gefäßabschnitten möglich sein, insbesondere wenn eine vorherige neoadjuvante Therapie mittels Chemotherapie:36 und/oder Strahlentherapie möglich ist:29-30. Selbst wenn die Operation erfolgreich zu sein scheint, finden sich oft Krebszellen an den Rändern ("Rändern") des entfernten Gewebes, wenn ein Pathologe sie mikroskopisch untersucht (dies wird immer durchgeführt), was darauf hinweist, dass der Krebs nicht vollständig entfernt wurde. Außerdem sind Krebsstammzellen in der Regel nicht mikroskopisch sichtbar, und wenn sie vorhanden sind, können sie sich weiter entwickeln und ausbreiten. Eine explorative Laparoskopie (ein kleiner, kameragestützter chirurgischer Eingriff) kann daher durchgeführt werden, um eine bessere Vorstellung vom Ergebnis einer vollständigen Operation zu erhalten. Bei Krebserkrankungen des Pankreaskopfes ist das Whipple-Verfahren die am häufigsten angewandte kurative chirurgische Behandlung. Hierbei handelt es sich um eine große Operation, bei der der Pankreaskopf und die Zwölffingerdarmkrümmung gemeinsam entfernt werden ("Pankreas-Duodenektomie"), ein Bypass für die Nahrung vom Magen zum Jejunum ("Gastro-Jejunostomie") und eine Schleife aus Jejunum am zystischen Kanal angebracht wird, um die Galle abzuführen ("Cholecysto-Jejunostomie"). Es kann nur durchgeführt werden, wenn die Person ist wahrscheinlich zu überleben große Operation und wenn der Krebs ist lokalisiert, ohne Eindringen lokalen Strukturen oder Metastasen. Sie kann daher nur in wenigen Fällen durchgeführt werden. Krebserkrankungen des Pankreasschwanzes können durch eine so genannte distale Pankreatektomie reseziert werden, die oft auch eine Entfernung der Milz mit sich bringt. Dies kann heute oft mit minimal-invasiven Eingriffen erfolgen. Obwohl die kurative Chirurgie nicht mehr die sehr hohen Todesraten bis in die 1980er Jahre mit sich bringt, muss ein hoher Anteil der Menschen (ca. 30-45%) wegen einer postoperativen Erkrankung behandelt werden, die nicht durch den Krebs selbst verursacht wird. Die häufigste Komplikation der Operation ist die Schwierigkeit, den Magen zu entleeren. Bestimmte, eingeschränktere chirurgische Verfahren können auch zur Linderung der Symptome eingesetzt werden (siehe Palliativmedizin): zum Beispiel, wenn der Krebs in den Zwölffingerdarm oder den Dickdarm eindringt oder komprimiert. In solchen Fällen kann eine Bypass-Operation die Behinderung überwinden und die Lebensqualität verbessern, ist aber nicht als Heilung gedacht.

Chemotherapie

Nach der Operation kann eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin oder 5-FU angeboten werden, wenn die Person ausreichend fit ist, nach einer Erholungszeit von ein bis zwei Monaten. Bei Menschen, die nicht für eine kurative Operation geeignet sind, kann die Chemotherapie zur Verlängerung des Lebens oder zur Verbesserung der Lebensqualität eingesetzt werden. Vor der Operation kann eine neoadjuvante Chemotherapie oder Chemoradiotherapie in Fällen eingesetzt werden, die als "grenzwertig resektabel" gelten (siehe Staging), um den Krebs auf ein Niveau zu reduzieren, bei dem eine Operation vorteilhaft sein könnte. In anderen Fällen bleibt die neoadjuvante Therapie umstritten, weil sie die Operation verzögert. Gemcitabin wurde 1997 von der United States Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, nachdem eine klinische Studie über eine Verbesserung der Lebensqualität und eine 5-wöchige Verbesserung der medianen Überlebensdauer bei Menschen mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs berichtet hatte. Dies war das erste Chemotherapeutikum, das von der FDA in erster Linie für einen nicht überlebensfähigen Endpunkt der klinischen Studie zugelassen wurde. Chemotherapie mit Gemcitabin allein war der Standard für etwa ein Jahrzehnt, da eine Reihe von Studien, in denen es in Kombination mit anderen Medikamenten getestet wurde, keine signifikant besseren Ergebnisse zeigte. Jedoch wurde die Kombination von Gemcitabin mit Erlotinib gefunden, um Überleben bescheiden zu erhöhen, und Erlotinib wurde durch die FDA für Gebrauch im pankreatischen Krebs 2005 genehmigt. Die FOLFIRINOX-Chemotherapie mit vier Medikamenten wurde als wirksamer als Gemcitabin, aber mit erheblichen Nebenwirkungen, und ist daher nur für Menschen mit einem guten Leistungsstand geeignet. Dies gilt auch für proteingebundenes Paclitaxel (nab-Paclitaxel), das 2013 von der FDA für den Einsatz mit Gemcitabin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen wurde. Bis Ende 2013 wurden sowohl FOLFIRINOX als auch nab-Paclitaxel mit Gemcitabin als gute Wahl für diejenigen angesehen, die die Nebenwirkungen vertragen, und Gemcitabin blieb eine wirksame Option für diejenigen, die es nicht waren. Eine Kopf-an-Kopf-Studie zwischen den beiden neuen Optionen wird erwartet, und Studien, die andere Varianten untersuchen, werden fortgesetzt. Die Veränderungen der letzten Jahre haben die Überlebenszeit jedoch nur um einige Monate verlängert. Klinische Studien werden häufig für neuartige adjuvante Therapien durchgeführt.

Strahlentherapie

Die Rolle der Strahlentherapie als unterstützende (adjuvante) Behandlung nach potenziell kurativen Eingriffen ist seit den 1980er Jahren umstritten. Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie empfiehlt, dass die adjuvante Strahlentherapie nur für Personen angewendet werden sollte, die an klinischen Studien teilnehmen. Allerdings besteht in den USA nach wie vor die Tendenz, dass Kliniker eher bereit sind, eine adjuvante Strahlentherapie anzuwenden als in Europa. Viele klinische Studien haben seit den 80er Jahren eine Vielzahl von Behandlungskombinationen erprobt, aber die Sache nicht abschließend geklärt. Strahlentherapie kann Teil der Behandlung sein, um zu versuchen, einen Tumor in einen resektablen Zustand zu schrumpfen, aber seine Anwendung bei inoperablen Tumoren bleibt umstritten, da es widersprüchliche Ergebnisse aus klinischen Studien gibt. Die vorläufigen Ergebnisse einer Studie, die 2013 vorgestellt wurde, "haben die Begeisterung für den Einsatz bei lokal fortgeschrittenen Tumoren deutlich reduziert".

PanNETs

Die Behandlung von PanNETs, einschließlich der weniger verbreiteten bösartigen Typen, kann eine Reihe von Ansätzen beinhalten. Einige kleine Tumore von weniger als 1 cm., die zufällig identifiziert werden, zum Beispiel auf einem CT-Scan für andere Zwecke, kann von wachsamen Warten gefolgt werden. Dies hängt von der Einschätzung des Operationsrisikos ab, das durch die Lage des Tumors und das Vorhandensein anderer medizinischer Probleme beeinflusst wird. Nur Tumore innerhalb der Bauchspeicheldrüse (lokalisierte Tumore) oder mit begrenzten Metastasen, z.B. in der Leber, können operativ entfernt werden. Die Art der Operation hängt von der Lage des Tumors und dem Grad der Ausbreitung auf die Lymphknoten ab. Bei lokalisierten Tumoren kann der chirurgische Eingriff viel weniger umfangreich sein als die oben beschriebenen Eingriffe zur Behandlung des Pankreaskarzinoms, ansonsten sind die chirurgischen Eingriffe jedoch ähnlich wie bei exokrinen Tumoren. Die Bandbreite der möglichen Ergebnisse ist sehr unterschiedlich; einige Typen haben eine sehr hohe Überlebensrate nach der Operation, während andere eine schlechte Prognose haben. Da alle diese Gruppen selten sind, wird in den Richtlinien betont, dass die Behandlung in einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden sollte. Der Einsatz einer Lebertransplantation kann in bestimmten Fällen von Lebermetastasen in Betracht gezogen werden. Bei funktionierenden Tumoren kann die Somatostatin-Analog-Klasse von Medikamenten, wie z.B. Octreotid, die übermäßige Produktion von Hormonen reduzieren. Lanreotid kann das Tumorwachstum verlangsamen. Wenn der Tumor nicht operativ entfernt werden kann und Symptome verursacht, kann eine gezielte Therapie mit Everolimus oder Sunitinib die Symptome reduzieren und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen. Die zytotoxische Standard-Chemotherapie ist in der Regel nicht sehr effektiv für PanNETs, kann aber eingesetzt werden, wenn andere medikamentöse Behandlungen das Fortschreiten der Krankheit nicht verhindern oder bei schlecht differenzierten PanNET-Krebsarten. Die Strahlentherapie wird gelegentlich eingesetzt, wenn Schmerzen durch anatomische Ausdehnung, wie z.B. Metastasen im Knochen, auftreten. Einige PanNETs absorbieren spezifische Peptide oder Hormone, und diese PanNETs können auf eine nuklearmedizinische Therapie mit radioaktiv markierten Peptiden oder Hormonen wie Iobenguan (Jod-131-MIBG) ansprechen. Radiofrequenzablation (RFA), Kryoablation und Embolisation der Leberarterie können ebenfalls verwendet werden.

Palliativmedizin

Palliativmedizin ist eine medizinische Versorgung, die sich auf die Behandlung von Symptomen schwerer Erkrankungen wie Krebs und die Verbesserung der Lebensqualität konzentriert. Da das Pankreaskarzinom in der Regel erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, ist die Palliativmedizin als Symptombehandlung oft die einzig mögliche Therapie. Die Palliativmedizin konzentriert sich nicht auf die Behandlung des zugrunde liegenden Krebses, sondern auf die Behandlung von Symptomen wie Schmerzen oder Übelkeit und kann bei der Entscheidungsfindung helfen, auch wenn die Hospizpflege von Nutzen sein wird. Schmerzen können mit Medikamenten wie Opioiden oder durch prozedurale Eingriffe durch eine Nervenblockade am Zöliakie-Plexus (CPB) behandelt werden. Dies verändert oder zerstört je nach Technik die Nerven, die Schmerzen aus dem Bauch übertragen. CPB ist ein sicherer und wirksamer Weg, um die Schmerzen zu lindern, was in der Regel den Einsatz von Opioid-Schmerzmitteln, die erhebliche negative Nebenwirkungen haben, reduziert. Andere Symptome oder Komplikationen, die mit der Palliativchirurgie behandelt werden können, sind Verstopfungen durch den Tumor des Darms oder der Gallenwege. Für letzteres, das in weit über der Hälfte der Fälle auftritt, kann ein kleines Metallrohr, ein so genannter Stent, mit einem Endoskop eingeführt werden, um die Kanäle trocken zu halten. Palliativmedizin kann auch helfen, Depressionen zu behandeln, die oft mit der Diagnose Bauchspeicheldrüsenkrebs einhergehen. Sowohl chirurgische Eingriffe als auch fortgeschrittene inoperable Tumore führen häufig zu Verdauungsstörungen durch einen Mangel an exokrinen Produkten der Bauchspeicheldrüse (exokrine Insuffizienz). Diese können durch die Einnahme von Pankreatin behandelt werden, das hergestellte Pankreasenzyme enthält und am besten mit der Nahrung eingenommen wird. Schwierigkeiten bei der Magenentleerung (verzögerte Magenentleerung) sind weit verbreitet und können ein ernsthaftes Problem sein, das einen Krankenhausaufenthalt mit sich bringt. Die Behandlung kann eine Vielzahl von Ansätzen beinhalten, einschließlich der Entleerung des Magens durch nasogastrische Aspiration und Medikamente namens Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten, die beide die Produktion von Magensäure reduzieren. Medikamente wie Metoclopramid können auch verwendet werden, um den Mageninhalt zu klären.

Ergebnisse

Ergebnisse bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nach klinischem Stadium
Klinisches Stadium Fünf-Jahres-Überlebensrate (%) - USA, Diagnosen 1992-98
Exokriner Bauchspeicheldrüsenkrebs Neuroendokrine Behandlung mit Chirurgie
IA / I 14 61
IB 12
IIA / II 7 52
IIB 5
III 3 41
IV 1 16
Das Pankreaskarzinom und die anderen weniger verbreiteten exokrinen Krebsarten haben eine sehr schlechte Prognose, da sie normalerweise in einem späten Stadium diagnostiziert werden, wenn der Krebs bereits lokal fortgeschritten ist oder sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat. Die Ergebnisse sind viel besser für PanNETs: Viele sind gutartig und völlig ohne klinische Symptome, und selbst die nicht operierbaren Fälle haben eine durchschnittliche Fünf-Jahres-Überlebensrate von 16%, obwohl die Aussichten je nach Typ sehr unterschiedlich sind. Bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinomen, die zusammen mehr als 80% der Fälle ausmachen, haben zahlreiche neuere Studien zum Vergleich von Chemotherapieschemata eine Verlängerung der Überlebenszeit, jedoch nicht mehr als ein Jahr, ergeben. Insgesamt hat sich das Fünf-Jahres-Überleben für Bauchspeicheldrüsenkrebs in den USA von 2% in den Jahren 1975-77 und 4% in den Jahren 1987-89 auf 6% in den Jahren 2003-09 verbessert. In den weniger als 20% der Fälle von Pankreaskarzinom mit der Diagnose eines lokalisierten und kleinen Krebswachstums (weniger als 2 cm im Stadium T1), etwa 20% der Amerikaner überleben bis zu fünf Jahren. Etwa 1500 Gene sind mit den Ergebnissen beim Pankreaskarzinom verknüpft. Dazu gehören sowohl ungünstige Gene, bei denen eine hohe Expression mit einem schlechten Ergebnis verbunden ist, zum Beispiel C-Met und MUC-1, als auch günstige Gene, bei denen eine hohe Expression mit einem besseren Überleben verbunden ist, zum Beispiel der Transkriptionsfaktor PELP1.

Vertrieb

Ab 2012 führte Bauchspeicheldrüsenkrebs weltweit zu 330.000 Todesfällen, gegenüber 310.000 im Jahr 2010 und 200.000 im Jahr 1990. Im Jahr 2014 sollen in den USA schätzungsweise 46.000 Menschen an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkranken und 40.000 daran sterben. Obwohl er nur 2,5% der Neuerkrankungen ausmacht, ist Bauchspeicheldrüsenkrebs jedes Jahr für 6% der Krebstodesfälle verantwortlich. Es ist weltweit die siebthöchste Todesursache durch Krebs. Weltweit ist Bauchspeicheldrüsenkrebs der 11. häufigste Krebs bei Frauen und der 12. häufigste bei Männern. Die Mehrheit der registrierten Fälle tritt in den entwickelten Ländern auf. Menschen aus den Vereinigten Staaten haben ein durchschnittliches Lebenszeitrisiko von etwa 1 zu 67 (oder 1,5%) der Erkrankung, etwas höher als im Vereinigten Königreich. Die Krankheit tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf, obwohl sich die Unterschiede in den Raten in den letzten Jahrzehnten verringert haben, was wahrscheinlich auf eine frühere Zunahme des weiblichen Rauchens zurückzuführen ist. In den Vereinigten Staaten ist das Risiko für Afroamerikaner um mehr als 50% höher als für Weiße, aber die Raten in Afrika und Ostasien sind viel niedriger als in Nordamerika oder Europa. Die Vereinigten Staaten, Mittel- und Osteuropa sowie Argentinien und Uruguay haben hohe Raten. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist der zehnthäufigste Krebs in Großbritannien (etwa 8.800 Menschen wurden 2011 mit der Krankheit diagnostiziert), und er ist die fünfthäufigste Todesursache (etwa 8.700 Menschen starben 2012).

PanNETs

Die jährliche Inzidenz von klinisch anerkannten PanNETs ist gering (etwa 5 pro eine Million Personenjahre) und wird von den nicht funktionierenden Typen dominiert. Irgendwo zwischen 45% und 90% der PanNETs werden als nicht funktionierende Typen angesehen. Untersuchungen von Autopsien haben relativ häufig kleine PanNETs aufgedeckt, was darauf hindeutet, dass die Prävalenz von Tumoren, die inert und asymptomatisch bleiben, relativ hoch sein kann. Insgesamt machen PanNETs etwa 1 bis 2% aller Pankreastumoren aus. Die Definition und Klassifizierung von PanNETs hat sich im Laufe der Zeit verändert, was sich auf die Epidemiologie und die klinische Relevanz auswirkt.

Geschichte

Die früheste Erkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde dem italienischen Wissenschaftler Giovanni Battista Morgagni, dem historischen Vater der modernen anatomischen Pathologie, zugeschrieben, der behauptete, mehrere Krebsfälle in der Bauchspeicheldrüse verfolgt zu haben. Viele Ärzte des 18. und 19. Jahrhunderts standen der Existenz der Krankheit skeptisch gegenüber, da die Pankreatitis ähnlich aussah. Einige Fallberichte wurden in den 1820er und 1830er Jahren veröffentlicht, und eine echte histopathologische Diagnose wurde schließlich von dem amerikanischen Kliniker Jacob Mendes Da Costa aufgenommen, der auch die Zuverlässigkeit von Morgagnis Interpretationen bezweifelte. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war der Bauchspeicheldrüsenkrebs zu einer etablierten Diagnose geworden. Hinsichtlich der Erkennung von PanNETs wurde 1888 zunächst die Möglichkeit einer Krebserkrankung der Inselzellen vorgeschlagen. Der erste Fall von Hyperinsulinismus aufgrund eines solchen Tumors wurde 1927 gemeldet. Die Erkennung eines nicht insulinsekretierenden PanNET-Typs wird in der Regel den amerikanischen Chirurgen R. M. zugeschrieben. Zollinger und E. H. Ellison, die dem Zollinger-Ellison-Syndrom ihren Namen gaben, nachdem sie in einem 1955 veröffentlichten Bericht über zwei Fälle von ungewöhnlich schweren Magengeschwüren die Existenz eines gastrinsekretierenden Pankreas-Tumors postuliert hatten. Im Jahr 2010 empfahl die WHO, PanNETs als "neuroendokrine" und nicht als "endokrine" Tumore zu bezeichnen. Die erste berichtete partielle Pankreasoduodenektomie wurde 1898 vom italienischen Chirurgen Alessandro Codivilla durchgeführt, aber der Patient überlebte nur 18 Tage, bevor er Komplikationen erlag. Frühe Operationen wurden zum Teil durch falsche Überzeugungen beeinträchtigt, dass Menschen sterben würden, wenn ihr Zwölffingerdarm entfernt würde, und zunächst auch, wenn der Fluss von Pankreassäften gestoppt würde. Später wurde auch fälschlicherweise angenommen, dass der Pankreasgang einfach ohne schwerwiegende Nebenwirkungen angebunden werden könnte; er wird sogar sehr oft später undicht. In den Jahren 1907-08, nach weiteren erfolglosen Operationen durch andere Chirurgen, wurden experimentelle Verfahren an Leichen von französischen Chirurgen erprobt. 1912 war der deutsche Chirurg Walther Kausch der erste, der große Teile des Zwölffingerdarms und der Bauchspeicheldrüse gemeinsam (en bloc) entfernte. Das war in Breslau, jetzt Wrocław in Polen. Im Jahr 1918 wurde bei Operationen an Hunden gezeigt, dass die vollständige Entfernung des Zwölffingerdarms mit dem Leben vereinbar ist, aber dies wurde in der Humanchirurgie erst 1935 berichtet, als der amerikanische Chirurg Allen Oldfather Whipple die Ergebnisse einer Serie von drei Operationen im Columbia Presbyterian Hospital in New York veröffentlichte. Nur einer der Patienten hatte den Zwölffingerdarm vollständig entfernt, aber er überlebte zwei Jahre, bevor er an Metastasen in der Leber starb. Die erste Operation war ungeplant, da Krebs erst im Operationssaal entdeckt wurde. Der Erfolg von Whipple zeigte den Weg in die Zukunft, aber die Operation blieb bis in die letzten Jahrzehnte schwierig und gefährlich. Er veröffentlichte mehrere Verfeinerungen seines Verfahrens, darunter die erste vollständige Entfernung des Zwölffingerdarms im Jahr 1940, aber er führte nur insgesamt 37 Operationen durch. Die Entdeckung in den späten 1930er Jahren, dass Vitamin K verhindert Blutungen mit Gelbsucht, und die Entwicklung der Bluttransfusion als ein alltäglicher Prozess, beide verbessert post-operative Überleben, aber etwa 25% der Menschen nie verlassen Krankenhaus lebendig so spät wie in den 1970er Jahren. In den 1970er Jahren schrieb eine Gruppe amerikanischer Chirurgen, dass das Verfahren zu gefährlich sei und aufgegeben werden sollte. Seitdem haben sich die Ergebnisse in größeren Zentren erheblich verbessert, und die Mortalität durch die Operation liegt oft unter 4%. Im Jahr 2006 wurde ein Bericht über eine Serie von 1.000 aufeinanderfolgenden Pankreasoduodenektomien veröffentlicht, die von einem einzigen Chirurgen des Johns Hopkins Hospital zwischen 1969 und 2003 durchgeführt wurden. Die Rate dieser Operationen war in diesem Zeitraum stetig gestiegen, mit nur drei von ihnen vor 1980, und die mittlere Betriebszeit verringerte sich von 8,8 Stunden in den 1970er Jahren auf 5,5 Stunden in den 2000er Jahren, und die Mortalität innerhalb von 30 Tagen oder im Krankenhaus betrug nur 1%. Eine weitere Serie von 2.050 Operationen im Massachusetts General Hospital zwischen 1941 und 2011 zeigte ein ähnliches Bild der Verbesserung. Kleine präkanzeröse Neoplasmen für viele Bauchspeicheldrüsenkrebsarten werden durch die moderne medizinische Bildgebung mit stark erhöhter Geschwindigkeit erkannt. Eine Art, das intraduktale papilläre muzinöse Neoplasma (IPMN), wurde erstmals 1982 von japanischen Forschern beschrieben. Es wurde im Jahr 2010 festgestellt, dass: "Im nächsten Jahrzehnt wurde diesem Bericht wenig Aufmerksamkeit geschenkt, aber in den folgenden 15 Jahren gab es eine virtuelle Explosion bei der Erkennung dieses Tumors."

Forschungsrichtungen

Auf vielen Ebenen werden weltweit Anstrengungen unternommen, um den Bauchspeicheldrüsenkrebs zu verstehen, aber es wurden nur langsame Fortschritte erzielt, insbesondere beim Verständnis der Ursachen der Krankheit. Es gibt einige grundlegende offene Fragen. Die Art der Veränderungen, die zu der Krankheit führen, wird intensiv untersucht, etwa die Rolle von Genen wie KRAS und p53. Eine Schlüsselfrage ist der Zeitpunkt, zu dem sich die Krankheit entwickelt und fortschreitet - insbesondere die Rolle des Diabetes, und wie und wann sich die Krankheit ausbreitet. Die Forschung zur Früherkennung ist im Gange. So zielt die europäische Studie EUROPAC (European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer) darauf ab, festzustellen, ob ein regelmäßiges Screening für Menschen mit einer familiären Vorgeschichte der Krankheit oder mit einer erblichen Pankreatitis geeignet ist. Das Wissen, dass ein neues Auftreten von Diabetes ein frühes Anzeichen der Krankheit sein kann, könnte eine rechtzeitige Diagnose und Prävention erleichtern, wenn eine praktikable Screening-Strategie entwickelt werden kann. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Beurteilung, ob die Schlüssellochchirurgie (Laparoskopie) bei der chirurgischen Behandlung der Krankheit, insbesondere in Bezug auf die Genesungszeit, besser ist als das Whipple-Verfahren. Irreversible Elektroporation ist eine relativ neue Ablationstechnik, die sich bei Personen mit lokal fortgeschrittener Erkrankung als vielversprechend erwiesen hat. Es ist besonders geeignet für die Behandlung von Tumoren, die sich in der Nähe von peri-pankreatischen Gefäßen befinden, ohne das Risiko eines vaskulären Traumas. Der begrenzte Erfolg der Ergebnisse nach der Operation hat zu einer Reihe von Studien geführt, die 2014 durchgeführt wurden, um die Ergebnisse mit Chemotherapie oder Radiochemotherapie vor der Operation zu testen. Dies war bisher nicht hilfreich, wird aber mit Medikamentenkombinationen, die aus den vielen Studien der postoperativen Therapien hervorgegangen sind, wie z.B. FOLFIRINOX, erneut erprobt. Es werden Anstrengungen unternommen, um neue Medikamente zu entwickeln. Zum Teil handelt es sich dabei um gezielte Therapien gegen die molekularen Mechanismen der Krebszellen. Andere zielen auf die hochresistenten Krebsstammzellen. Wieder andere wollen das nicht-neoplastische Stroma und die Mikroumgebung des Tumors beeinflussen, die bekanntermaßen die Zellproliferation und Metastasierung beeinflussen. Ein weiterer Ansatz ist der Einsatz von Immuntherapien, wie z.B. onkolytischen Viren.

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