Der Wechsel von normalen zu prämalignen Zellen, die auf Barrett-Ösophagus hinweisen, verursacht keine besonderen Symptome. Die Barrett-Ösophagus ist jedoch mit diesen Symptomen assoziiert:
Schmerzen unter dem Brustbein, wo die Speiseröhre auf den Magen trifft
unbeabsichtigter Gewichtsverlust, weil das Essen schmerzhaft ist (Odynophagie)
Das Risiko, eine Barrett-Ösophagus zu entwickeln, wird durch zentrale Adipositas (vs. periphere Adipositas) erhöht. Der genaue Mechanismus ist unklar. Der Unterschied in der Fettverteilung zwischen Männern (mehr zentral) und Frauen (mehr peripher) könnte das erhöhte Risiko bei Männern erklären.
Pathophysiologie
Die Barrett-Ösophagus tritt aufgrund einer chronischen Entzündung auf. Die Hauptursache der chronischen Entzündung ist die gastro-ösophageale Refluxkrankheit, GERD (UK: GORD). Bei dieser Krankheit schädigen saurer Magen, Galle, Dünndarm und Pankreasinhalt die Zellen der unteren Speiseröhre. Kürzlich wurde gezeigt, dass Gallensäuren in der Lage sind, durch Hemmung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und des Proteinkinase-Enzyms Akt in den Zellen der gastro-ösophagealen Junktion eine intestinale Differenzierung zu induzieren. Dies führt schliesslich zu einer Hochregulation der p50-Untereinheit des Proteinkomplexes NF-κB(NFKB1) und letztlich zur Aktivierung des Homeobox-Gens CDX2, das für die Expression von Darmenzymen wie Guanylatcyclase 2C verantwortlich ist. Dieser Mechanismus erklärt auch die Auswahl von HER2/neu (auch ERBB2 genannt) und der überexprimierenden (abstammungssüchtigen) Krebszellen während des Prozesses der Krebsentstehung sowie die Wirksamkeit einer gezielten Therapie gegen den Her-2-Rezeptor mit Trastuzumab (Herceptin) bei der Behandlung von Adenokarzinomen an der gastro-ösophagealen Junktion.
Forscher sind nicht in der Lage, vorherzusagen, wer bei Sodbrennen die Barrett-Ösophagus entwickeln wird. Es besteht zwar kein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad des Sodbrennens und der Entwicklung der Barrett-Ösophagusdrüse, aber es besteht ein Zusammenhang zwischen chronischem Sodbrennen und der Entwicklung der Barrett-Ösophagusdrüse. Manchmal haben Menschen mit Barrett-Ösophagus überhaupt keine Sodbrennen-Symptome. In seltenen Fällen kann eine Schädigung der Speiseröhre durch das Verschlucken einer ätzenden Substanz wie z.B. Lauge verursacht werden.
Diagnose
Zur Diagnosestellung sind sowohl makroskopische (aus der Endoskopie) als auch mikroskopisch positive Befunde erforderlich. Der Barrett-Ösophagus ist durch säulenförmige Epithelien im unteren Ösophagus gekennzeichnet, die das normale Plattenepithel ersetzen - ein Beispiel für eine Metaplasie. Das säulenförmige Sekretionsepithel kann der erosiven Wirkung der Magensekrete möglicherweise besser standhalten; diese Metaplasie birgt jedoch ein erhöhtes Risiko für ein Adenokarzinom.
Screening
Die Screening-Endoskopie wird bei Männern über 60 Jahren empfohlen, die Reflux-Symptome haben, die von langer Dauer und mit der Behandlung nicht kontrollierbar sind. Bei Personen, von denen nicht erwartet wird, dass sie länger als 5 Jahre leben, wird von einer Früherkennung abgeraten.
Darmmetaplasie
Das Vorhandensein von Becherzellen, die als intestinale Metaplasie bezeichnet werden, ist notwendig, um eine Diagnose der Barrett-Ösophagus zu stellen. Dies tritt häufig in Gegenwart anderer metaplastischer säulenförmiger Zellen auf, aber nur das Vorhandensein von Becherzellen ist diagnostisch relevant. Die Metaplasie ist durch ein Gastroskop grob sichtbar, aber Biopsieproben müssen unter einem Mikroskop untersucht werden, um festzustellen, ob die Zellen gastrischer oder kolonaler Natur sind. Die Kolon-Metaplasie wird in der Regel durch das Auffinden von Becherzellen im Epithel festgestellt und ist für die eigentliche Diagnose notwendig.
Es sind viele histologische Nachahmungen des Barrett-Ösophagus bekannt (d.h. Becherzellen, die im Übergangsepithel normaler submuköser Ösophagusdrüsengänge vorkommen, "Pseudobecherzellen", in denen reichlich Muzin vom foveolären [Magen-] Typ vorhanden ist, das das saure Muzin echter Becherzellen simuliert). Die Beurteilung der Beziehung zu submukösen Drüsen und Epithel vom Übergangstyp mit Untersuchung mehrerer Ebenen durch das Gewebe kann dem Pathologen erlauben, zuverlässig zwischen Becherzellen der submukösen Drüsengänge und der echten Barrett-Ösophagus (spezialisierte säulenförmige Metaplasie) zu unterscheiden. Die Verwendung der histochemischen Färbung Alcianblau pH 2,5 wird ebenfalls häufig zur Unterscheidung echter Darmschleimstoffe von ihren histologischen Nachahmungen verwendet. In jüngster Zeit wurde auch die immunhistochemische Analyse mit Antikörpern gegen CDX-2 (spezifisch für die Ableitung aus dem Mittel- und Hinterdarm) verwendet, um echte Metaplasiezellen vom Darmtyp zu identifizieren. Das Protein AGR2 ist im Barrett-Ösophagus erhöht und kann als Biomarker zur Unterscheidung des Barrett-Epithels vom normalen Ösophagusepithel verwendet werden.
Das Vorliegen einer intestinalen Metaplasie in der Barrett-Ösophagus stellt einen Marker für das Fortschreiten der Metaplasie in Richtung Dysplasie und schließlich Adenokarzinom dar. Dieser Faktor führt in Kombination mit zwei verschiedenen immunhistochemischen Expressionen von p53, Her2 und p16 zu zwei verschiedenen genetischen Pfaden, die wahrscheinlich zu einer Dysplasie in der Barrett-Ösophagusregion fortschreiten. Auch metaplastische Darmzellen können positiv für CK 7+/CK20- sein.
Epitheliale Dysplasie
Nach der Erstdiagnose von Barrett-Ösophagus werden die Betroffenen einer jährlichen Überwachung unterzogen, um Veränderungen zu erkennen, die auf ein höheres Risiko für ein Fortschreiten der Krebserkrankung hinweisen: die Entwicklung einer epithelialen Dysplasie (oder "intraepithelialen Neoplasie"). Von allen metaplastischen Läsionen waren etwa 8% mit einer Dysplasie assoziiert. Insbesondere eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass dysplastische Läsionen hauptsächlich in der hinteren Wand der Speiseröhre lokalisiert waren.
Unter Pathologen ist eine beträchtliche Variabilität bei der Beurteilung von Dysplasien festzustellen. Kürzlich haben Gesellschaften für Gastroenterologie und GI-Pathologie empfohlen, dass jede Diagnose einer hochgradigen Dysplasie bei Barrett vor der endgültigen Behandlung der Patienten von mindestens zwei durch ein Stipendium ausgebildeten GI-Pathologen bestätigt werden sollte. Für mehr Genauigkeit und Reproduzierbarkeit wird auch empfohlen, dem internationalen Klassifikationssystem als "Wiener Klassifikation" der gastrointestinalen epithelialen Neoplasien zu folgen (2000).
Behandlung
Viele Menschen mit Barrett-Ösophagus haben keine Dysplasie. Medizinische Fachgesellschaften empfehlen, dass, wenn ein Patient Barrett-Ösophagus hat und wenn die letzten zwei Endoskopie- und Biopsie-Untersuchungen das Nichtvorhandensein einer Dysplasie bestätigt haben, der Patient innerhalb von drei Jahren keine weitere Endoskopie durchführen lassen sollte.
Die endoskopische Überwachung von Personen mit Barrett-Ösophagus wird häufig empfohlen, obwohl nur wenige direkte Beweise für diese Praxis vorliegen. Zu den Behandlungsoptionen bei hochgradiger Dysplasie gehören die chirurgische Entfernung der Speiseröhre (Ösophagektomie) oder endoskopische Behandlungen wie die endoskopische Schleimhautresektion oder -ablation (Zerstörung).
Das Risiko einer bösartigen Erkrankung ist in den USA am höchsten bei kaukasischen Männern über fünfzig Jahren, die seit mehr als fünf Jahren Symptome aufweisen. Zu den aktuellen Empfehlungen gehören routinemäßige Endoskopie und Biopsie (Suche nach dysplastischen Veränderungen). Obwohl die Ärzte in der Vergangenheit eine wachsame Wartehaltung eingenommen haben, unterstützen neu veröffentlichte Forschungsergebnisse die Erwägung einer Intervention bei Barrett-Ösophagus. Die ballonbasierte Radiofrequenzablation, die 1999 von Ganz, Stern und Zelickson erfunden wurde, ist eine neue Behandlungsmethode für die Behandlung von Barrett-Ösophagus und Dysplasie und war Gegenstand zahlreicher veröffentlichter klinischer Studien. Die Ergebnisse zeigen, dass die Radiofrequenzablation eine Wirksamkeit von 90% oder mehr in Bezug auf die vollständige Beseitigung von Barrett-Ösophagus und Dysplasie mit einer Haltbarkeit von bis zu fünf Jahren und einem günstigen Sicherheitsprofil aufweist.
Es ist nicht erwiesen, dass Protonenpumpenhemmer-Medikamente Speiseröhrenkrebs verhindern. Die Laserbehandlung wird bei schwerer Dysplasie eingesetzt, während offensichtliche Bösartigkeit eine Operation, Strahlentherapie oder systemische Chemotherapie erfordern kann. Darüber hinaus hat eine kürzlich durchgeführte fünfjährige randomisierte, kontrollierte Studie gezeigt, dass die photodynamische Therapie mit Photofrin statistisch wirksamer bei der Beseitigung dysplastischer Wachstumsbereiche ist als der alleinige Einsatz eines Protonenpumpenhemmers. Gegenwärtig gibt es keine zuverlässige Methode, um festzustellen, bei welchen Patienten mit Barrett-Ösophagus ein Speiseröhrenkrebs entsteht, obwohl eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass der Nachweis von drei verschiedenen genetischen Anomalien mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 79% verbunden ist, innerhalb von sechs Jahren an Krebs zu erkranken.
Die endoskopische Schleimhautresektion wurde ebenfalls als Managementtechnik evaluiert. Zusätzlich kann eine Operation, die als Nissen-Fundoplikatio bekannt ist, den Säurerückfluss aus dem Magen in die Speiseröhre reduzieren.
In einer Vielzahl von Studien haben nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) wie Aspirin bei Menschen mit Barrett-Ösophagus eine Vorbeugung gegen Speiseröhrenkrebs nachgewiesen. Es handelt sich jedoch bei keiner dieser Studien um randomisierte, plazebokontrollierte Studien, die als Goldstandard für die Bewertung einer medizinischen Intervention gelten. Darüber hinaus ist die beste Dosis von NSARs zur Krebsprävention noch nicht bekannt.
Prognose
Die Barrett-Ösophagus ist eine prämaligne Erkrankung. Seine bösartige Folgeerscheinung, das oesophagogastrische junktionale Adenokarzinom, hat eine Sterblichkeitsrate von über 85%. Das Risiko, ein Ösophagusadenokarzinom bei Menschen mit Barrett-Ösophagus zu entwickeln, wurde auf 6-7 pro 1000 Personenjahre geschätzt. Eine 2011 veröffentlichte Kohortenstudie mit 11.028 Patienten aus Dänemark zeigte jedoch eine Inzidenz von nur 1,2 pro 1000 Personenjahre (5,1 pro 1000 Personenjahre bei Patienten mit Dysplasie, 1,0 pro 1000 Personenjahre bei Patienten ohne Dysplasie). Das relative Risiko für ein Ösophagusadenokarzinom beträgt bei Patienten mit Barret-Ösophagus etwa 10 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die meisten Patienten mit Ösophaguskarzinom überleben weniger als ein Jahr.
Epidemiologie
In den Vereinigten Staaten ist die Inzidenz bei kaukasischen Männern achtmal so hoch wie bei kaukasischen Frauen und fünfmal so hoch wie bei afroamerikanischen Männern. Insgesamt beträgt das Männer-zu-Frauen-Verhältnis der Barrett-Ösophagus 10:1. Mehrere Studien haben die Prävalenz der Barrett-Ösophagus in der Allgemeinbevölkerung auf 1,3% bis 1,6% in zwei europäischen Bevölkerungen (Italien und Schweden) und auf 3,6% in einer koreanischen Bevölkerung geschätzt.
Geschichte
Barrett beschrieb die säulenförmige Metaplasie erstmals 1950. Eine Assoziation mit gastro-ösophagealem Reflux wurde 1953 hergestellt. Eine Assoziation mit dem Adenokarzinom wurde 1975 hergestellt.
