Die folgenden Begriffe sind ähnlich und doch unterschiedlich, sowohl in der Schreibweise als auch in der Bedeutung, und können leicht verwechselt werden: Arteriosklerose, Arteriolosklerose und Atherosklerose. Arteriosklerose ist ein allgemeiner Begriff, der jede Verhärtung (und Verlust der Elastizität) mittlerer oder großer Arterien beschreibt (aus dem Griechischen ἀρτηρία (artēria), was "Arterie" bedeutet, und σκλήρωσις (Sklerose), was "Verhärtung" bedeutet); Arteriolosklerose ist jede Verhärtung (und Verlust der Elastizität) von Arteriolen (kleinen Arterien); Atherosklerose ist eine Verhärtung einer Arterie speziell aufgrund einer atheromatösen Plaque. Der Begriff atherogen wird für Substanzen oder Prozesse verwendet, die die Bildung von Atheromen verursachen.
Anzeichen und Symptome
Die Atherosklerose ist jahrzehntelang asymptomatisch, da sich die Arterien an allen Plaquestellen vergrößern, so dass es keine Auswirkungen auf den Blutfluss gibt. Selbst die meisten Plaquerupturen führen erst dann zu Symptomen, wenn eine ausreichende Verengung oder ein Verschluss einer Arterie durch Gerinnsel auftritt. Anzeichen und Symptome treten erst dann auf, wenn eine starke Verengung oder ein Verschluss den Blutfluss zu verschiedenen Organen so stark behindert, dass es zu Symptomen kommt. Meistens wird den Patienten erst dann bewusst, dass sie an der Krankheit leiden, wenn andere kardiovaskuläre Störungen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt auftreten. Diese Symptome sind jedoch immer noch unterschiedlich, je nachdem, welche Arterie oder welches Organ betroffen ist.
Typischerweise beginnt die Atherosklerose in der Kindheit, als eine dünne Schicht weiß-gelblicher Streifen mit den inneren Schichten der Arterienwände (eine Ansammlung weißer Blutkörperchen, meist Monozyten/Makrophagen) und schreitet von dort aus fort.
Klinisch ist die symptomatische Atherosklerose angesichts der jahrzehntelangen Erweiterung der Arterien typischerweise mit Männern in den 40er Jahren und Frauen in den 50er bis 60er Jahren assoziiert. Subklinisch beginnt die Krankheit in der Kindheit und ist selten bereits bei der Geburt vorhanden. Auffällige Anzeichen können sich bereits in der Pubertät entwickeln. Obwohl bei Kindern nur selten Symptome auftreten, könnte eine frühzeitige Untersuchung von Kindern auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowohl für das Kind als auch für seine Angehörigen von Vorteil sein. Während die koronare Herzkrankheit bei Männern häufiger vorkommt als bei Frauen, betreffen Atherosklerose der Hirnarterien und Schlaganfälle beide Geschlechter gleichermaßen.
Deutliche Verengungen in den Koronararterien, die für die Zufuhr von sauerstoffreichem Blut zum Herzen verantwortlich sind, können Symptome wie Brustschmerzen mit Angina pectoris und Kurzatmigkeit, Schwitzen, Übelkeit, Schwindel oder Benommenheit, Atemnot oder Herzklopfen hervorrufen. Abnormale Herzrhythmen, so genannte Arrhythmien (das Herz schlägt entweder zu langsam oder zu schnell), sind eine weitere Folge der Ischämie.
Die Halsschlagadern versorgen das Gehirn und den Hals mit Blut. Eine ausgeprägte Verengung der Halsschlagadern kann mit Symptomen wie Schwächegefühl, Unvermögen, gerade zu denken, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schwindelgefühl und Schwierigkeiten beim Gehen oder Aufstehen, verschwommenes Sehen, Taubheit im Gesicht, in den Armen und Beinen, starke Kopfschmerzen und Bewusstlosigkeit einhergehen. Diese Symptome stehen auch im Zusammenhang mit einem Schlaganfall (Absterben von Gehirnzellen). Der Schlaganfall wird durch eine deutliche Verengung oder einen Verschluss der zum Gehirn führenden Arterien verursacht; eine unzureichende Blutversorgung führt zum Absterben der Zellen des betroffenen Gewebes.
Periphere Arterien, die die Beine, Arme und das Becken mit Blut versorgen, erfahren ebenfalls eine deutliche Verengung durch Plaqueruptur und Gerinnsel. Symptome für die deutliche Verengung sind Taubheit in den Armen oder Beinen sowie Schmerzen. Eine weitere wichtige Stelle für die Plaquebildung sind die Nierenarterien, die die Nieren mit Blut versorgen. Das Auftreten und die Anhäufung von Plaque führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren und zu einer chronischen Nierenerkrankung, die wie alle anderen Bereiche typischerweise bis ins Spätstadium asymptomatisch sind.
Nach Angaben der Vereinigten Staaten für das Jahr 2004 ist das erste Symptom einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung bei etwa 66% der Männer und 47% der Frauen ein Herzinfarkt oder der plötzliche Herztod (Tod innerhalb einer Stunde nach Auftreten des Symptoms). Herzbelastungstests, traditionell die am häufigsten durchgeführte nicht-invasive Testmethode für Blutflusseinschränkungen, weisen im Allgemeinen nur eine Lumenverengung von ≈75% oder mehr nach, obwohl einige Ärzte behaupten, dass nukleare Belastungsmethoden nur 50% nachweisen können.
Zu den Fallstudien gehörten Autopsien von US-Soldaten, die im Zweiten Weltkrieg und im Koreakrieg gefallen sind. Ein viel zitierter Bericht betraf die Autopsien von 300 in Korea getöteten US-Soldaten. Obwohl das Durchschnittsalter der Männer 22,1 Jahre betrug, hatten 77,3 Prozent "grobe Anzeichen von koronarer Arteriosklerose". Andere Studien, die an Soldaten im Vietnamkrieg durchgeführt wurden, zeigten ähnliche Ergebnisse, wenn auch oft schlechter als die aus den früheren Kriegen. Zu den Theorien gehören hohe Raten des Tabakkonsums und (im Fall der vietnamesischen Soldaten) das Aufkommen von verarbeiteten Lebensmitteln nach dem Zweiten Weltkrieg.
Risikofaktoren
Der atherosklerotische Prozess ist nicht vollständig verstanden. Die Atherosklerose wird durch entzündliche Prozesse in den Endothelzellen der Gefäßwand ausgelöst, die mit zurückgehaltenen Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Partikeln assoziiert sind. Diese Retention kann eine Ursache, eine Wirkung oder beides des zugrunde liegenden Entzündungsprozesses sein.
Das Vorhandensein der Plaque veranlasst die Muskelzellen des Blutgefässes, sich zu dehnen, wodurch das zusätzliche Volumen kompensiert wird, und die Endothelauskleidung verdickt sich, wodurch die Trennung zwischen Plaque und Lumen verstärkt wird. Dies gleicht die durch das Wachstum der Plaque verursachte Verengung etwas aus, aber es bewirkt, dass sich die Wand versteift und mit jedem Herzschlag weniger nachgiebig gegenüber der Dehnung wird.
Der Zusammenhang zwischen Nahrungsfett und Atherosklerose ist umstritten. Gary Taubes schrieb in Science, dass politische Erwägungen in die Empfehlungen von Regierungsbehörden eingeflossen sind. Die USDA fördert in ihrer Lebensmittelpyramide eine Ernährung mit etwa 64% Kohlenhydraten aus Gesamtkalorien. Die American Heart Association, die American Diabetes Association und das National Cholesterol Education Program sprechen ähnliche Empfehlungen aus. Im Gegensatz dazu empfiehlt Prof. Walter Willett (Harvard School of Public Health, PI der zweiten Nurses' Health Study) wesentlich höhere Fettgehalte, insbesondere an einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Diese unterschiedlichen Ansichten finden jedoch einen Konsens gegen den Verzehr von Transfettsäuren.
Die Rolle von oxidierten Nahrungsfetten/Lipidperoxidation (ranzigen Fetten) beim Menschen ist unklar. Versuchstiere, die mit ranzigen Fetten gefüttert werden, entwickeln Atherosklerose. Ratten, die mit DHA-enthaltenden Ölen gefüttert wurden, erlebten deutliche Störungen ihres antioxidativen Systems und akkumulierten signifikante Mengen an Phospholipidhydroperoxid in ihrem Blut, ihren Lebern und Nieren.
Bei Kaninchen, die mit atherogenem Futter gefüttert wurden, das verschiedene Öle enthielt, wurde festgestellt, dass sie über mehrfach ungesättigte Öle die größte oxidative Anfälligkeit für LDL aufwiesen. In einer anderen Studie wurden Kaninchen, die mit erhitztem Sojaöl gefüttert wurden, "histologisch und klinisch mit grob induzierter Atherosklerose und ausgeprägten Leberschäden belegt". Fred Kummerow behauptet jedoch, dass nicht das Cholesterin in der Nahrung, sondern Oxysterole oder oxidierte Cholesterine aus gebratenem Essen und Rauchen die Schuldigen sind.
Ranzig gewordene Fette und Öle schmecken schon in kleinen Mengen sehr schlecht, so dass die Menschen es vermeiden, sie zu essen.
Es ist sehr schwierig, den tatsächlichen menschlichen Konsum dieser Substanzen zu messen oder abzuschätzen. Hoch ungesättigte Omega-3-reiche Öle wie Fischöl werden in Pillenform verkauft, so dass der Geschmack von oxidierten oder ranzigen Fetten nicht zu erkennen ist. Die Nahrungsergänzungsmittel der Naturkostindustrie sind selbstreguliert und außerhalb der FDA-Vorschriften. Um ungesättigte Fette richtig vor Oxidation zu schützen, ist es am besten, sie kühl und in einer sauerstofffreien Umgebung aufzubewahren.
Mechanismus
Atherogenese ist der Entwicklungsprozess atheromatöser Plaques. Sie ist gekennzeichnet durch einen Umbau der Arterien, der zu einer subendothelialen Anhäufung von Fettsubstanzen, den so genannten Plaques, führt. Die Bildung einer atheromatösen Plaque ist ein langsamer Prozess, der sich über einen Zeitraum von mehreren Jahren durch eine komplexe Reihe von zellulären Ereignissen innerhalb der Arterienwand und als Reaktion auf eine Vielzahl von lokalen vaskulären Zirkulationsfaktoren entwickelt. Eine neuere Hypothese besagt, dass Leukozyten, wie Monozyten oder Basophile, aus unbekannten Gründen beginnen, das Endothel des Arterienlumens im Herzmuskel anzugreifen. Die daraus resultierende Entzündung führt zur Bildung atheromatöser Plaques in der arteriellen Tunica intima, einer Region der Gefäßwand, die zwischen dem Endothel und der Tunica media liegt. Der Großteil dieser Läsionen besteht aus überschüssigem Fett, Kollagen und Elastin. Wenn die Plaques wachsen, kommt es zunächst nur zu einer Wandverdickung ohne jegliche Verengung. Die Stenose ist ein Spätereignis, das möglicherweise nie eintritt und häufig das Ergebnis wiederholter Plaquerupturen und Heilungsreaktionen ist, nicht nur des atherosklerotischen Prozesses an sich.
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Die frühe Atherogenese ist gekennzeichnet durch das Anhaften von blut zirkulierenden Monozyten (eine Art weißer Blutkörperchen) an der Gefäßbettauskleidung, dem Endothel, dann durch ihre Wanderung in den Subendothelraum und eine weitere Aktivierung in Monozyten-abgeleiteten Makrophagen. Die primäre dokumentierte Triebkraft dieses Prozesses sind oxidierte Lipoproteinpartikel in der Wand unterhalb der Endothelzellen, obwohl obere normale oder erhöhte Blutzuckerkonzentrationen ebenfalls eine wichtige Rolle spielen und nicht alle Faktoren vollständig verstanden sind. Fettschlieren können auftreten und wieder verschwinden.
Lipoproteinpartikel niedriger Dichte (LDL) im Blutplasma dringen in das Endothel ein und werden oxidiert, wodurch das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entsteht. Eine komplexe Reihe von biochemischen Reaktionen reguliert die Oxidation von LDL, an der Enzyme (wie Lp-LpA2) und freie Radikale im Endothel beteiligt sind.
Eine anfängliche Schädigung des Endothels führt zu einer Entzündungsreaktion. Monozyten gelangen aus dem Blutkreislauf in die Arterienwand, wobei Thrombozyten an der Stelle des Insults haften bleiben. Dies kann durch die Redox-Signalinduktion von Faktoren wie VCAM-1, die zirkulierende Monozyten rekrutieren, und M-CSF, das selektiv für die Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen benötigt wird, gefördert werden. Die Monozyten differenzieren sich zu Makrophagen, die sich lokal vermehren, oxidiertes LDL aufnehmen und sich langsam in große "Schaumzellen" verwandeln - so genannt wegen ihres veränderten Aussehens aufgrund der zahlreichen internen zytoplasmatischen Vesikel und des daraus resultierenden hohen Lipidgehalts. Unter dem Mikroskop erscheint die Läsion nun als ein Fettstreifen. Die Schaumzellen sterben schließlich ab und verbreiten den Entzündungsprozess weiter.
Zusätzlich zu diesen zellulären Aktivitäten kommt es auch zur Proliferation der glatten Muskulatur und zur Migration aus dem Tunica-Medium in die Intima als Reaktion auf Zytokine, die von geschädigten Endothelzellen abgesondert werden. Dies verursacht die Bildung einer faserigen Kapsel, die den Fettstreifen bedeckt. Intaktes Endothel kann diese Proliferation der glatten Muskulatur durch Freisetzung von Stickstoffmonoxid verhindern.
Verkalkung und Lipide
Es bilden sich Verkalkungen unter den glatten Gefäßmuskelzellen der umgebenden Muskelschicht, insbesondere in den an Atherome angrenzenden Muskelzellen und auf der Oberfläche von Atherom-Plaques und -Gewebe. Im Laufe der Zeit, wenn die Zellen absterben, führt dies zu extrazellulären Kalziumablagerungen zwischen der Muskelwand und dem äußeren Teil der atheromatösen Plaques. Da die atheromatöse Plaque die Regulierung der Kalziumablagerung behindert, sammelt sie sich an und kristallisiert. Eine ähnliche Form einer intramuralen Kalzifizierung, die das Bild einer frühen Phase der Arteriosklerose vermittelt, scheint durch eine Reihe von Medikamenten induziert zu werden, die einen antiproliferativen Wirkmechanismus haben (Rainer Liedtke 2008).
Cholesterin wird durch cholesterinhaltige Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Partikel in die Gefäßwand abgegeben. Um Makrophagen anzulocken und zu stimulieren, muss das Cholesterin aus den LDL-Partikeln freigesetzt und oxidiert werden, ein Schlüsselschritt im laufenden Entzündungsprozess. Der Prozess wird verschlimmert, wenn nicht genügend High-Density-Lipoprotein (HDL) vorhanden ist, das Lipoproteinpartikel, das Cholesterin aus den Geweben entfernt und zur Leber zurücktransportiert.
Die Schaumzellen und Blutplättchen fördern die Migration und Proliferation glatter Muskelzellen, die ihrerseits Lipide aufnehmen, durch Kollagen ersetzt werden und sich selbst in Schaumzellen umwandeln. Zwischen den Fettablagerungen und der Arterienschleimhaut (Intima) bildet sich normalerweise eine schützende Faserkappe.
Diese mit einer Kappe versehenen Fettablagerungen (jetzt "Atherome" genannt) produzieren Enzyme, die die Arterie mit der Zeit vergrößern. Solange sich die Arterie ausreichend weitet, um die zusätzliche Dicke des Atheroms auszugleichen, tritt keine Verengung ("Stenose") der Öffnung ("Lumen") auf. Die Arterie erweitert sich mit einem eiförmigen Querschnitt, wobei die Öffnung immer noch kreisförmig ist. Wenn die Erweiterung in keinem Verhältnis zur Atheromendicke steht, entsteht ein Aneurysma.
Sichtbare Merkmale
Obwohl Arterien typischerweise nicht mikroskopisch untersucht werden, können zwei Plaque-Typen unterschieden werden:
Die Fibro-Lipid (fibro-fettartige) Plaque ist durch eine Anhäufung lipidbeladener Zellen unterhalb der Intima der Arterien gekennzeichnet, typischerweise ohne Verengung des Lumens durch kompensatorische Ausdehnung der begrenzenden Muskelschicht der Arterienwand. Unterhalb des Endothels befindet sich eine "faserige Kappe", die den atheromatösen "Kern" der Plaque bedeckt. Der Kern besteht aus lipidbeladenen Zellen (Makrophagen und glatten Muskelzellen) mit einem erhöhten Gehalt an Gewebecholesterin und Cholesterinester, Fibrin, Proteoglykanen, Kollagen, Elastin und Zelltrümmern. Bei fortgeschrittenen Plaques enthält der zentrale Kern der Plaque in der Regel extrazelluläre Cholesterinablagerungen (von abgestorbenen Zellen freigesetzt), die Bereiche mit Cholesterinkristallen mit leeren, nadelartigen Spalten bilden. An der Peripherie der Plaque befinden sich jüngere "schäumende" Zellen und Kapillaren. Diese Plaques verursachen gewöhnlich den größten Schaden, wenn sie reißen. Auch Cholesterinkristalle können eine Rolle spielen.
Die faserige Plaque ist auch unter der Intima, innerhalb der Arterienwand lokalisiert, was zu einer Verdickung und Ausdehnung der Wand und manchmal zu einer fleckigen, lokalisierten Verengung des Lumens mit einer gewissen Atrophie der Muskelschicht führt. Die faserige Plaque enthält Kollagenfasern (eosinophil), Kalziumpräzipitate (hämatoxylinophil) und, selten, lipidbeladene Zellen.
Tatsächlich bildet der muskuläre Anteil der Arterienwand kleine Aneurysmen, die gerade groß genug sind, um das vorhandene Atherom zu halten. Der muskuläre Anteil der Arterienwände bleibt in der Regel stark, auch nachdem sie umgestaltet wurden, um die atheromatösen Plaques auszugleichen.
Atherome innerhalb der Gefäßwand sind jedoch weich und brüchig mit geringer Elastizität. Mit jedem Herzschlag, d.h. dem Puls, dehnen sich die Arterien ständig aus und ziehen sich zusammen. Zudem führen die Verkalkungsablagerungen zwischen dem äußeren Teil des Atheroms und der Muskelwand im weiteren Verlauf zu einem Elastizitätsverlust und einer Versteifung der Arterie als Ganzes.
Die Verkalkungsablagerungen sind, nachdem sie ausreichend fortgeschritten sind, auf der Koronararterien-Computertomographie oder der Elektronenstrahl-Tomographie (EBT) teilweise als Ringe mit erhöhter Röntgendichte sichtbar, die innerhalb der Arterienwand Halos um die äusseren Ränder der atheromatösen Plaques bilden. Auf der CT sind >130 Einheiten auf der Hounsfield-Skala (einige sprechen für 90 Einheiten) die Röntgendichte, die üblicherweise als klare Darstellung der Gewebeverkalkung innerhalb der Arterien akzeptiert wird. Diese Ablagerungen zeigen einen eindeutigen Beweis für die Erkrankung, die relativ weit fortgeschritten ist, auch wenn das Lumen der Arterie durch die Angiographie oft noch normal ist.
Ruptur und Stenose
Obwohl der Krankheitsprozess über Jahrzehnte langsam fortschreitet, bleibt er in der Regel asymptomatisch, bis ein Atherom ulzeriert, was zu einer sofortigen Blutgerinnung an der Stelle des Atherom-Ulkus führt. Dies löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die zu einer Gerinnselvergrösserung führt, die schnell den Blutfluss behindern kann. Eine vollständige Blockade führt zu einer Ischämie des Myokardmuskels (Herzmuskels) und zu einer Schädigung. Dieser Prozess ist der Myokardinfarkt oder "Herzinfarkt".
Wenn der Herzinfarkt nicht tödlich endet, kommt es zu einer faserigen Organisation des Gerinnsels im Lumen, die den Riss überdeckt, aber auch zu einer Stenose oder einem Verschluss des Lumens führt, oder im Laufe der Zeit und nach wiederholten Rissen, was zu einer anhaltenden, meist lokalisierten Stenose oder Blockade des Arterienlumens führt. Stenosen können langsam fortschreiten, während Plaque-Ulzerationen ein plötzliches Ereignis sind, das speziell bei Atheromen mit dünneren/schwächeren Faserkappen auftritt, die "instabil" geworden sind.
Wiederholte Plaquerupturen, die nicht zu einem vollständigen Lumenverschluss führen, kombiniert mit dem Gerinnselpflaster über der Ruptur und der Heilungsreaktion zur Stabilisierung des Gerinnsels ist der Prozess, der die meisten Stenosen im Laufe der Zeit hervorruft. Die stenotischen Bereiche neigen dazu, trotz erhöhter Strömungsgeschwindigkeiten an diesen Verengungen stabiler zu werden. Die meisten größeren, den Blutfluss stoppenden Ereignisse treten bei großen Plaques auf, die vor ihrer Ruptur nur sehr wenige oder gar keine Stenosen erzeugten.
Aus klinischen Studien geht hervor, dass 20% die durchschnittliche Stenose an Plaques ist, die anschließend reißen und die Arterie vollständig verschließen. Die meisten schweren klinischen Ereignisse treten nicht an Plaques auf, die eine hochgradige Stenose erzeugen. Aus klinischen Studien geht hervor, dass nur 14% der Herzinfarkte auf einen Arterienverschluss an Plaques zurückzuführen sind, die vor dem Gefäßverschluss eine Stenose von 75% oder mehr verursachen.
Wenn die fibröse Kappe, die ein weiches Atherom vom Blutstrom innerhalb der Arterie trennt, reißt, werden Gewebefragmente freigelegt und freigesetzt. Diese Gewebefragmente sind sehr gerinnungsfördernd, enthalten Kollagen und Gewebefaktor; sie aktivieren Thrombozyten und aktivieren das Gerinnungssystem. Die Folge ist die Bildung eines Thrombus (Blutgerinnsel), der das Atherom überlagert und den Blutfluss akut behindert. Durch die Behinderung des Blutflusses werden die nachgeschalteten Gewebe mit Sauerstoff und Nährstoffen unterversorgt. Ist dies der Herzmuskel (Myokard), entwickelt sich eine Angina pectoris (Herz-Brustschmerzen) oder ein Myokardinfarkt (Herzinfarkt).
Beschleunigtes Wachstum der Plaques
Die Verteilung der atherosklerotischen Plaques in einem Teil des arteriellen Endothels ist inhomogen. Die multiple und fokale Entwicklung der atherosklerotischen Veränderungen ist ähnlich wie bei der Entstehung von Amyloid-Plaques im Gehirn und der von Altersflecken auf der Haut. Die Misrepair-Akkumulations-Alterungstheorie legt nahe, dass Misrepair-Mechanismen eine wichtige Rolle bei der fokalen Entwicklung der Atherosklerose spielen. Die Entwicklung einer Plaque ist eine Folge der Reparatur des verletzten Endothels. Aufgrund der Infusion von Lipiden in das Subendothel muss die Reparatur mit einer veränderten Remodellierung des lokalen Endothels enden. Dies ist die Manifestation einer Fehlreparatur. Wichtig ist, dass diese veränderte Remodellierung dazu führt, dass das lokale Endothel für Schäden anfälliger wird und die Reparatureffizienz abnimmt. Infolgedessen hat dieser Teil des Endothels ein erhöhtes Risiko, verletzt und falsch repariert zu werden. Daher ist die Akkumulation von Fehlreparaturen des Endothels fokalisiert und selbstbeschleunigend. Auf diese Weise ist auch das Anwachsen einer Plaque selbstbeschleunigend. Innerhalb eines Teils der Arterienwand ist die älteste Plaque immer die grösste und ist die gefährlichste, die eine Verstopfung der lokalen Arterie verursacht.
Komponenten
Die Plakette ist in drei verschiedene Komponenten unterteilt:
Das Atherom ("Breiklumpen", aus dem Griechischen ἀθήρα (athera), was "Brei" bedeutet), das ist die knötchenförmige Ansammlung eines weichen, schuppigen, gelblichen Materials in der Mitte großer Plaques, das aus Makrophagen besteht, die dem Lumen der Arterie am nächsten liegen
Unterliegende Bereiche von Cholesterinkristallen
Verkalkung an der äußeren Basis älterer oder weiter fortgeschrittener Läsionen. Atherosklerotische Läsionen oder atherosklerotische Plaques werden in zwei große Kategorien unterteilt: Stabile und instabile (auch als verletzlich bezeichnete) Plaques. Die Pathobiologie atherosklerotischer Läsionen ist sehr kompliziert, aber im Allgemeinen sind stabile atherosklerotische Plaques, die dazu neigen, asymptomatisch zu sein, reich an extrazellulärer Matrix und glatten Muskelzellen. Auf der anderen Seite sind instabile Plaques reich an Makrophagen und Schaumzellen, und die extrazelluläre Matrix, die die Läsion vom arteriellen Lumen trennt (auch als fibröse Kappe bekannt), ist normalerweise schwach und anfällig für Rupturen. Risse der fibröse Kappe setzen thrombogenes Material, wie Kollagen, der Zirkulation aus und induzieren schließlich die Bildung von Thromben im Lumen. Nach der Bildung können intraluminale Thromben die Arterien vollständig verschließen (z.B. Koronarverschluss), aber häufiger lösen sie sich ab, wandern in den Blutkreislauf und verschließen schließlich kleinere stromabwärts liegende Äste, was zu Thromboembolien führt.
Abgesehen von Thromboembolien können chronisch expandierende atherosklerotische Läsionen zu einem vollständigen Verschluss des Lumens führen. Chronisch expandierende Läsionen sind oft asymptomatisch, bis die Lumenstenose so schwerwiegend ist (in der Regel über 80%), dass die Blutversorgung des nachgeschalteten Gewebes (der nachgeschalteten Gewebe) unzureichend ist, was zu einer Ischämie führt. Diese Komplikationen der fortgeschrittenen Atherosklerose sind chronisch, langsam fortschreitend und kumulativ. Am häufigsten reißt weiche Plaque plötzlich auf (siehe gefährdete Plaque) und verursacht die Bildung eines Thrombus, der den Blutfluss rasch verlangsamt oder stoppt und in etwa fünf Minuten zum Absterben des von der Arterie versorgten Gewebes führt. Dieses Ereignis wird als Infarkt bezeichnet.
Diagnose
Bereiche mit schweren Verengungen, Stenosen, die durch Angiographie nachweisbar sind, und in geringerem Maße auch "Stresstests" stehen seit langem im Mittelpunkt der humanen Diagnoseverfahren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Allgemeinen. Diese Methoden konzentrieren sich jedoch darauf, nur schwere Verengungen, nicht aber die zugrunde liegende Atheroskleroseerkrankung zu erkennen. Wie aus klinischen Studien am Menschen hervorgeht, treten die meisten schwerwiegenden Ereignisse an Orten mit starker Plaque auf, an denen jedoch nur eine geringe oder gar keine Lumenverengung vorhanden ist, bevor plötzlich schwächende Ereignisse auftreten. Eine Plaqueruptur kann innerhalb von Sekunden bis Minuten zu einem Verschluss des Arterienlumens führen, was zu einer möglichen dauerhaften Schwächung und manchmal zum plötzlichen Tod führen kann.
Plaques, die gerissen sind, werden als komplizierte Plaques bezeichnet. Die extrazelluläre Matrix der Läsion bricht auf, normalerweise an der Schulter der Faserkappe, die die Läsion vom arteriellen Lumen trennt, wo die freiliegenden thrombogenen Komponenten der Plaque, hauptsächlich Kollagen, die Thrombusbildung auslösen. Der Thrombus wandert dann stromabwärts zu anderen Blutgefässen, wo das Blutgerinnsel den Blutfluss teilweise oder vollständig blockieren kann. Wenn der Blutfluss vollständig blockiert ist, kommt es aufgrund der mangelnden Sauerstoffversorgung benachbarter Zellen zum Absterben der Zellen, was zur Nekrose führt. Die Verengung oder Blockierung des Blutflusses kann in jeder Arterie im Körper auftreten. Die Verstopfung von Arterien, die den Herzmuskel versorgen, führt zu einem Herzinfarkt, während die Verstopfung von Arterien, die das Gehirn versorgen, zu einem ischämischen Schlaganfall führt.
Eine Lumenstenose, die mehr als 75% beträgt, galt in der Vergangenheit als Kennzeichen einer klinisch bedeutsamen Erkrankung, da wiederkehrende Angina pectoris-Episoden und Anomalien in Stresstests nur bei diesem besonderen Schweregrad der Stenose nachweisbar sind. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass nur etwa 14% der klinisch behindernden Ereignisse an Stellen mit mehr als 75% Stenose auftreten. Die Mehrzahl der kardiovaskulären Ereignisse, die mit einer plötzlichen Ruptur der Atherom-Plaque einhergehen, zeigen keine offensichtliche Verengung des Lumens. Daher wurde seit Ende der 1990er Jahre der "vulnerablen Plaque" größere Aufmerksamkeit geschenkt.
Neben den traditionellen diagnostischen Methoden wie Angiographie und Stresstests wurden in den letzten Jahrzehnten auch andere Nachweisverfahren entwickelt, um atherosklerotische Erkrankungen früher zu erkennen. Einige der Nachweismethoden umfassen den anatomischen Nachweis und physiologische Messungen.
Beispiele für anatomische Nachweismethoden sind das koronare Kalzium-Scoring mittels CT, die Messung der Karotis-IMT (Intim-Media-Dicke) mittels Ultraschall und intravaskulärer Ultraschall (IVUS). Beispiele für physiologische Messmethoden sind die Lipoprotein-Subklassenanalyse, HbA1c, hs-CRP und Homocystein.
Sowohl anatomische als auch physiologische Methoden ermöglichen die Früherkennung vor dem Auftreten von Symptomen, die Krankheitsstadieneinteilung und die Verfolgung des Krankheitsverlaufs. Anatomische Methoden sind teurer und einige von ihnen sind invasiver Natur, wie z.B. IVUS. Auf der anderen Seite sind physiologische Methoden oft kostengünstiger und sicherer. Sie quantifizieren jedoch weder den aktuellen Zustand der Krankheit noch verfolgen sie direkt den Krankheitsverlauf. In den letzten Jahren haben die Entwicklungen der nuklearmedizinischen Bildgebungsverfahren wie PET und SPECT Möglichkeiten zur Abschätzung des Schweregrads atherosklerotischer Plaques eröffnet.
Prävention
Bis zu 90% der kardiovaskulären Erkrankungen können vermeidbar sein, wenn etablierte Risikofaktoren vermieden werden. Die medizinische Behandlung der Atherosklerose umfasst zunächst eine Modifikation der Risikofaktoren, z.B. durch Raucherentwöhnung und Ernährungseinschränkungen. Zusätzlich bekämpft ein kontrolliertes Übungsprogramm die Atherosklerose, indem es die Durchblutung und die Funktionalität der Gefäße verbessert. Bewegung wird auch zur Gewichtskontrolle bei fettleibigen Patienten, zur Senkung des Blutdrucks und des Cholesterinspiegels eingesetzt. Häufig wird die Änderung des Lebensstils mit einer medikamentösen Therapie kombiniert. Beispielsweise helfen Statine bei der Senkung des Cholesterinspiegels, Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin helfen bei der Verhinderung von Blutgerinnseln, und eine Vielzahl von blutdrucksenkenden Medikamenten wird routinemässig zur Blutdruckkontrolle eingesetzt. Wenn die kombinierten Anstrengungen der Risikofaktorenmodifikation und der medikamentösen Therapie nicht ausreichen, um die Symptome zu kontrollieren oder die unmittelbare Gefahr von ischämischen Ereignissen zu bekämpfen, kann der Arzt auf interventionelle oder chirurgische Verfahren zurückgreifen, um die Obstruktion zu korrigieren.
Kombinationen von Statinen, Niacin und Nahrungsergänzungsmitteln zur Hemmung der Cholesterinresorption im Darm (Ezetimib und andere, und in viel geringerem Masse Fibrate) waren am erfolgreichsten bei der Veränderung von häufigen, aber suboptimalen Lipoproteinmustern und Gruppenergebnissen. In den vielen Studien zur Sekundärprävention und mehreren Studien zur Primärprävention haben mehrere Klassen von Wirkstoffen, die die Lipoproteinexpression verändern (weniger korrekt als "cholesterinsenkend" bezeichnet), nicht nur Herzinfarkt, Schlaganfall und Krankenhausaufenthalte, sondern auch die Gesamtmortalitätsrate beständig gesenkt. Die erste der großen Vergleichsstudien zur Sekundärprävention mit Statin/Placebo-Behandlung war die skandinavische Simvastatin-Überlebensstudie (4S) mit über fünfzehn weiteren Studien bis hin zur jüngeren, 2006 veröffentlichten ASTEROID-Studie. Die erste vergleichende Studie zur Primärprävention war AFCAPS/TexCAPS mit mehreren späteren vergleichenden Statin-/Placebo-Behandlungsstudien, darunter EXCEL, ASCOT und SPARCL. Während sich alle Statin-Studien eindeutig positiv auf verbesserte Ergebnisse beim Menschen auswirkten, zeigten nur ASTEROID und SATURN Hinweise auf eine atherosklerotische Regression (leicht). Sowohl in Human- als auch in Tierversuchen, die Hinweise auf eine Krankheitsrückbildung zeigten, wurden aggressivere Behandlungsstrategien mit Kombinationspräparaten angewandt, die fast immer Niacin einschlossen.
Behandlung
Medizinische Behandlungen konzentrieren sich oft auf die Linderung von Symptomen. Maßnahmen, die sich auf die Verringerung der zugrunde liegenden Atherosklerose konzentrieren - im Gegensatz zur einfachen Behandlung von Symptomen - sind jedoch wirksamer. Nicht-pharmazeutische Mittel sind in der Regel die erste Behandlungsmethode, wie z.B. die Raucherentwöhnung und regelmäßige Bewegung. Wenn diese Methoden nicht funktionieren, sind Medikamente in der Regel der nächste Schritt bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und haben sich mit Verbesserungen langfristig immer mehr zur wirksamsten Methode entwickelt.
Der Schlüssel zu den wirksameren Ansätzen liegt in der Kombination mehrerer verschiedener Behandlungsstrategien. Darüber hinaus hat bei den Ansätzen, wie z.B. dem Lipoprotein-Transportverhalten, die nachweislich den grössten Erfolg gebracht haben, die Anwendung aggressiverer Kombinationsbehandlungsstrategien, die täglich und auf unbestimmte Zeit angewendet werden, im Allgemeinen zu besseren Ergebnissen geführt, und zwar sowohl vor als auch insbesondere nach dem Auftreten von Symptomen.
Diät
Eine Ernährungsumstellung kann helfen, die Entwicklung von Atherosklerose zu verhindern. Vorläufige Hinweise deuten darauf hin, dass eine Ernährung mit Milchprodukten keinen Einfluss auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat oder dieses verringert.
Eine Ernährung mit hohem Obst- und Gemüseanteil senkt das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tod. Es gibt Hinweise darauf, dass die mediterrane Ernährung die Ergebnisse von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbessern kann. Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine mediterrane Ernährung besser als eine fettarme Ernährung langfristige Veränderungen der kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. Senkung des Cholesterinspiegels und des Blutdrucks) herbeiführen kann.
Statins
Die als Statine bezeichnete Gruppe von Medikamenten wird häufig zur Behandlung von Atherosklerose verschrieben. Sie haben gezeigt, dass sie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Sterblichkeit bei Personen mit hohem Cholesterinspiegel mit wenigen Nebenwirkungen verringern können.
Diese Daten beziehen sich hauptsächlich auf Männer mittleren Alters, während die Schlussfolgerungen bei Frauen und Menschen über 70 Jahren weniger eindeutig sind.
Monozytenzählungen sowie Cholesterinmarker wie das LDL:HDL-Verhältnis und das Apolipiprotein B: Apolipoprotein A-1-Verhältnis können als Marker verwendet werden, um das Ausmass der atherosklerotischen Regression zu überwachen, was sich als nützlich für die Steuerung der Patientenbehandlung erweist.
Operation
Wenn die Atherosklerose schwer geworden ist und eine irreversible Ischämie verursacht hat, wie z.B. Gewebeverlust im Falle einer peripheren Arterienerkrankung, kann eine Operation angezeigt sein. Eine vaskuläre Bypass-Operation kann den Fluss um das erkrankte Arteriensegment wiederherstellen, und eine Angioplastie mit oder ohne Stenting kann verengte Arterien wieder öffnen und den Blutfluss verbessern. Koronararterien-Bypass-Operationen ohne Manipulation der aufsteigenden Aorta haben im Vergleich zur traditionellen Koronarrevaskularisierung auf der Pumpe eine geringere postoperative Schlaganfall- und Sterblichkeitsrate gezeigt.
Andere
Es gibt Hinweise darauf, dass einige Antikoagulanzien, insbesondere Warfarin, die die Gerinnselbildung hemmen, indem sie in den Vitamin-K-Stoffwechsel eingreifen, die Arterienverkalkung langfristig sogar fördern können, obwohl sie die Gerinnselbildung kurzfristig reduzieren.
Prognose
Dieser Abschnitt muss erweitert werden. Sie können helfen, indem Sie ihn ergänzen. (Dezember 2017)
Obwohl Diabetiker keine klinisch nachweisbare atherosklerotische Erkrankung haben, weisen sie im Laufe der Zeit eine stärkere Schwächung durch atherosklerotische Ereignisse auf als Nichtdiabetiker, die bereits atherosklerotische Ereignisse hatten. Daher wurde Diabetes aufgewertet, um als Äquivalent zu einer fortgeschrittenen atherosklerotischen Erkrankung angesehen zu werden.
Forschung
Lipide
Ein Hinweis auf die Rolle von HDL bei der Atherosklerose wurde bei der seltenen humangenetischen Apo-A1 Milano-Variante dieses HDL-Proteins gefunden. Eine kleine Kurzzeitstudie mit bakteriell synthetisiertem humanem Apo-A1 Milano-HDL bei Menschen mit instabiler Angina pectoris führte zu einer ziemlich dramatischen Reduktion des gemessenen Koronar-Plaquevolumens in nur sechs Wochen im Vergleich zur üblichen Zunahme des Plaquevolumens bei denjenigen, die nach dem Zufallsprinzip mit Placebo behandelt wurden. Die Studie wurde Anfang 2006 in JAMA veröffentlicht. Laufende Arbeiten, die in den 1990er Jahren begannen, könnten zu klinischen Studien am Menschen führen - wahrscheinlich bis etwa 2008. Diese können direkt synthetisiertes Apo-A1 Milano HDL verwenden, oder sie können Gen-Transfer-Methoden anwenden, um die Fähigkeit zur Synthese des Apo-A1 Milano HDLipoproteins weiterzugeben.
Methoden zur Erhöhung der HDL-Partikelkonzentrationen (High-Density-Lipoprotein), die in einigen Tierversuchen Atherome weitgehend umkehren und entfernen, werden entwickelt und erforscht. Eine Erhöhung des HDL ist jedoch nicht unbedingt hilfreich. Zum Beispiel ist das Medikament Torcetrapib das wirksamste derzeit bekannte Mittel zur Erhöhung des HDL (um bis zu 60%). In klinischen Studien hat es jedoch auch die Todesfälle um 60% erhöht. Alle Studien zu diesem Medikament wurden im Dezember 2006 gestoppt. Siehe CETP-Hemmer für ähnliche Ansätze.
Die Wirkung von Makrophagen treibt die atherosklerotische Plaqueprogression an. Immunmodulation der Atherosklerose ist die Bezeichnung für Techniken, die die Funktion des Immunsystems modulieren, um diese Makrophagen-Wirkung zu unterdrücken.
Die Erforschung der genetischen Expression und der Kontrollmechanismen schreitet voran. Zu den Themen gehören:
PPAR, von dem bekannt ist, dass es wichtig für den Blutzucker und Varianten der Lipoproteinproduktion und -funktion ist;
die vielfältigen Varianten der Proteine, die die Lipoprotein-Transportpartikel bilden.
Die Beteiligung der Lipidperoxidationskettenreaktion an der Atherogenese löste die Forschung über die schützende Rolle der schweren Isotope (deuterierte) mehrfach ungesättigte Fettsäuren (D-PUFAs) aus, die weniger oxidationsanfällig sind als gewöhnliche PUFAs (H-PUFAs). PUFAs sind essentielle Nährstoffe - sie sind genau in dieser Form am Stoffwechsel beteiligt, wenn sie mit der Nahrung aufgenommen werden. Bei transgenen Mäusen, die ein Modell für den human-ähnlichen Lipoproteinstoffwechsel sind, hat die Zugabe von D-PUFAs zur Nahrung tatsächlich die Körpergewichtszunahme verringert, die Handhabung des Cholesterins verbessert und die atherosklerotische Schädigung der Aorta reduziert.
miRNA
MikroRNAs (miRNAs) haben komplementäre Sequenzen in der 3'-UTR und 5'-UTR von Ziel-mRNAs proteincodierender Gene und verursachen die mRNA-Spaltung oder die Unterdrückung der Translationsmaschinerie. In erkrankten Gefäßen sind miRNAs dysreguliert und hoch exprimiert. miR-33 kommt bei kardiovaskulären Erkrankungen vor. Es ist an der atherosklerotischen Initiation und Progression beteiligt, einschließlich des Lipidstoffwechsels, der Insulinsignalisierung und Glukosehomöostase, der Progression und Proliferation von Zelltypen sowie der myeloischen Zelldifferenzierung. Bei Nagetieren wurde festgestellt, dass die Hemmung von miR-33 den HDL-Spiegel erhöht und die Expression von miR-33 beim Menschen mit atherosklerotischen Plaques herunterreguliert wird.
miR-33a und miR-33b befinden sich auf dem Intron 16 des humanen Gens für das sterolregulierende, elementbindende Protein 2 (SREBP2) auf Chromosom 22 und dem Intron 17 des SREBP1-Gens auf Chromosom 17. miR-33a/b reguliert die Cholesterin/Lipid-Homöostase durch Bindung in den 3'UTRs von Genen, die am Cholesterintransport beteiligt sind, wie z.B. ATP-Bindungskassetten-(ABC)-Transporter, und verstärkt oder unterdrückt deren Expression. Studien haben gezeigt, dass ABCA1 den Transport von Cholesterin aus peripheren Geweben zum Apolipoprotein-1 vermittelt und auch im umgekehrten Cholesterin-Transportweg wichtig ist, wo Cholesterin aus peripheren Geweben zur Leber transportiert wird, wo es in Galle ausgeschieden oder vor der Ausscheidung in Gallensäuren umgewandelt werden kann. Daher wissen wir, dass ABCA1 eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Cholesterinakkumulation in Makrophagen spielt. Durch die Verbesserung der miR-33-Funktion wird der Spiegel von ABCA1 gesenkt, was zu einer Verringerung des zellulären Cholesterinausflusses zu ApoA-1 führt. Auf der anderen Seite wird durch die Hemmung der miR-33-Funktion der ABCA1-Spiegel erhöht und der Cholesterin-Efflux nach ApoA-1 gesteigert. Die Unterdrückung von miR-33 führt durch die Regulation der ABCA1-Expression zu weniger zellulärem Cholesterin und einem höheren HDL-Spiegel im Plasma.
Der Zucker, Cyclodextrin, entfernt Cholesterin, das sich in den Arterien von Mäusen gebildet hatte, die eine fettreiche Nahrung erhielten.
DNA-Schaden
Das Altern ist der wichtigste Risikofaktor für kardiovaskuläre Probleme. Die ursächliche Grundlage, auf der das Altern unabhängig von anderen anerkannten Risikofaktoren seine Auswirkungen vermittelt, ist noch zu bestimmen. Es wurden Beweise für eine Schlüsselrolle von DNA-Schäden bei der Alterung der Gefäße überprüft.
Es wurde festgestellt, dass 8-OxoG, eine häufige Art von oxidativem Schaden in der DNA, sich in Plaque-Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, Makrophagen und Endothelzellen anreichert und somit einen Zusammenhang zwischen DNA-Schaden und Plaquebildung herstellt. DNA-Strangbrüche nahmen auch in atherosklerotischen Plaques zu. Das Werner-Syndrom (WS) ist ein vorzeitiger Alterungszustand beim Menschen. WS wird durch einen genetischen Defekt in einer RecQ-Helikase verursacht, die in verschiedenen Reparaturprozessen eingesetzt wird, die Schäden an der DNA beseitigen. WS-Patienten entwickeln eine beträchtliche Belastung durch atherosklerotische Plaques in ihren Koronararterien und der Aorta: häufig wird auch eine Verkalkung der Aortenklappe beobachtet. Diese Befunde verknüpfen exzessive nicht reparierte DNA-Schäden mit vorzeitiger Alterung und früher atherosklerotischer Plaquebildung (siehe DNA-Schädigungstheorie der Alterung).
Mikroorganismen
Mikroorganismen, die im Körper leben (alle zusammen Mikrobiom genannt), können auf vielfältige Weise zur Atherosklerose beitragen: Modulation des Immunsystems, Veränderungen des Stoffwechsels, Verarbeitung von Nährstoffen und Produktion bestimmter Stoffwechselprodukte, die in den Blutkreislauf gelangen können. Einer dieser Metaboliten, der von Darmbakterien produziert wird, ist Trimethylamin-N-oxid (TMAO). Sein Gehalt wurde in Humanstudien mit Atherosklerose in Verbindung gebracht, und Tierversuche deuten darauf hin, dass es einen kausalen Zusammenhang geben kann. Es wurde ein Zusammenhang zwischen den bakteriellen Genen, die Trimethylamin-Lyasen - die an der TMAO-Erzeugung beteiligten Enzyme - kodieren, und der Atherosklerose festgestellt.
Einige umstrittene Forschungsarbeiten haben einen Zusammenhang zwischen Atherosklerose und dem Vorhandensein mehrerer verschiedener Nanobakterien in den Arterien, z.B. Chlamydophila pneumoniae, angedeutet, obwohl Versuche mit aktuellen Antibiotikabehandlungen, von denen bekannt ist, dass sie in der Regel das Wachstum dieser Bakterien unterdrücken oder sie abtöten, nicht erfolgreich waren, um die Ergebnisse zu verbessern.
Wirtschaft
Im Jahr 2011 gehörte die koronare Atherosklerose zu den zehn teuersten Erkrankungen bei stationären Krankenhausaufenthalten in den USA, mit Gesamtkosten von 10,4 Milliarden US-Dollar für stationäre Krankenhausaufenthalte.
