Atherosklerose

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Definitionen

Die folgenden Begriffe sind ähnlich, unterscheiden sich jedoch in der Schreibweise und Bedeutung und können leicht verwechselt werden: Arteriosklerose, Arteriolosklerose und Atherosklerose. Arteriosklerose ist ein allgemeiner Begriff, der jede Verhärtung (und Elastizitätsverlust) von mittleren oder großen Arterien beschreibt (aus dem Griechischen ἀρτηρία (artēria), was"Arterie" bedeutet, und σκλήρωσις (Sklerose), was"Verhärtung" bedeutet); Arteriolosklerose ist jede Verhärtung (und Elastizitätsverlust) von Arteriolen (kleine Arterien); Atherosklerose ist eine Verhärtung einer Arterie speziell aufgrund einer atheromatösen Plaque. Der Begriff atherogen wird für Stoffe oder Prozesse verwendet, die zur Bildung von Atheromen führen.

Anzeichen und Symptome

Die Atherosklerose ist jahrzehntelang asymptomatisch, da sich die Arterien an allen Plaqueplätzen vergrößern und somit die Durchblutung nicht beeinträchtigt wird. Selbst die meisten Plaque-Rupturen erzeugen keine Symptome, bis eine ausreichende Verengung oder ein Verschluss der Arterie durch Gerinnsel auftritt. Anzeichen und Symptome treten erst auf, wenn eine starke Verengung oder Schließung den Blutfluss zu verschiedenen Organen so stark behindert, dass sie Symptome hervorrufen. Die meisten der Zeit, Patienten erkennen, dass sie die Krankheit nur, wenn sie andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt. Diese Symptome variieren jedoch je nachdem, welche Arterie oder welches Organ betroffen ist. Typischerweise beginnt die Atherosklerose im Kindesalter als eine dünne Schicht weiß-gelblicher Streifen mit den inneren Schichten der Arterienwände (eine Ansammlung von weißen Blutkörperchen, meist Monozyten/Makrophagen) und schreitet von dort fort. Klinisch gesehen ist die symptomatische Atherosklerose angesichts der jahrzehntelangen Vergrößerung der Arterien typischerweise mit Männern in den 40er Jahren und Frauen in den 50er bis 60er Jahren assoziiert. Subklinisch tritt die Krankheit bereits im Kindesalter auf und ist selten bereits bei der Geburt vorhanden. Spürbare Zeichen können sich bereits in der Pubertät entwickeln. Obwohl die Symptome bei Kindern selten auftreten, kann ein frühzeitiges Screening von Kindern auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowohl für das Kind als auch für seine Angehörigen von Vorteil sein. Während die koronare Herzkrankheit bei Männern häufiger auftritt als bei Frauen, betreffen die Atherosklerose der Hirnarterien und Schlaganfälle beide Geschlechter gleichermaßen. Eine ausgeprägte Verengung der Herzkranzgefäße, die dafür verantwortlich sind, sauerstoffreiches Blut zum Herzen zu bringen, kann Symptome wie Schmerzen in der Brust und Kurzatmigkeit, Schwitzen, Übelkeit, Schwindel oder Benommenheit, Atemnot oder Herzklopfen hervorrufen. Abnormale Herzrhythmen, auch Arrhythmien genannt (das Herz schlägt entweder zu langsam oder zu schnell), sind eine weitere Folge der Ischämie. Karotisarterien versorgen das Gehirn und den Hals mit Blut. Eine ausgeprägte Verengung der Halsschlagadern kann mit Symptomen wie Schwächegefühl, Geradlinigkeit, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schwindel und Schwierigkeiten beim Gehen oder Aufstehen, verschwommenes Sehen, Taubheit des Gesichts, der Arme und Beine, starke Kopfschmerzen und Bewusstlosigkeit einhergehen. Diese Symptome sind auch mit dem Schlaganfall (Tod der Gehirnzellen) verbunden. Der Schlaganfall wird durch eine deutliche Verengung oder Schließung von Arterien verursacht, die ins Gehirn gelangen; mangelnde Durchblutung führt zum Absterben der Zellen des betroffenen Gewebes. Auch die peripheren Arterien, die die Beine, Arme und das Becken mit Blut versorgen, sind durch Plaquebruch und Gerinnsel stark verengt. Symptome für die deutliche Verengung sind Taubheit in den Armen oder Beinen sowie Schmerzen. Ein weiterer wichtiger Ort für die Plaquebildung sind die Nierenarterien, die die Nieren mit Blut versorgen. Das Auftreten und die Ansammlung von Plaque führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren und chronischen Nierenerkrankungen, die, wie alle anderen Bereiche auch, in der Regel bis zum späten Stadium asymptomatisch sind. Nach Angaben der Vereinigten Staaten für 2004 ist bei etwa 66% der Männer und 47% der Frauen das erste Symptom einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung ein Herzinfarkt oder ein plötzlicher Herztod (Tod innerhalb einer Stunde nach Auftreten des Symptoms). Herzbelastungstests, traditionell die am häufigsten durchgeführte nicht-invasive Testmethode für Blutflussbegrenzungen, erkennen im Allgemeinen nur eine Lumenverengung von ≈% oder mehr, obwohl einige Ärzte behaupten, dass nukleare Stressmethoden nur 50% erkennen können. Fallstudien beinhalten Autopsien von US-Soldaten, die im Zweiten Weltkrieg und im Koreakrieg getötet wurden. Ein viel zitierter Bericht beinhaltet Autopsien von 300 US-Soldaten, die in Korea getötet wurden. Obwohl das Durchschnittsalter der Männer 22,1 Jahre betrug, hatten 77,3 Prozent "grobe Hinweise auf eine koronare Arteriosklerose". Andere Studien von Soldaten im Vietnamkrieg zeigten ähnliche Ergebnisse, wenn auch oft schlechter als die aus den früheren Kriegen. Theorien beinhalten hohe Raten des Tabakkonsums und (im Falle der vietnamesischen Soldaten) das Aufkommen von verarbeiteten Lebensmitteln nach dem Zweiten Weltkrieg.

Risikofaktoren

Der atherosklerotische Prozess ist nicht vollständig verstanden. Die Atherosklerose wird durch entzündliche Prozesse in den Endothelzellen der Gefäßwand in Verbindung mit zurückgehaltenen Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Teilchen ausgelöst. Diese Retention kann eine Ursache, ein Effekt oder beides des zugrunde liegenden Entzündungsprozesses sein. Das Vorhandensein der Plaque veranlasst die Muskelzellen des Blutgefäßes, sich zu dehnen, was die zusätzliche Masse ausgleicht, und die Endothelfutter verdickt sich, wodurch die Trennung zwischen Plaque und Lumen verstärkt wird. Dies gleicht die durch das Wachstum der Plaque verursachte Verengung etwas aus, führt aber dazu, dass sich die Wand versteift und mit jedem Herzschlag weniger nachgiebig dehnt.

Änderbar

  • Diabetes
  • Dyslipidämie
  • Tabakrauchen
  • Transfett
  • Abdominale Fettleibigkeit
  • Westliche Diät
  • Insulinresistenz
  • Hypertonie

Nicht änderbar

  • Fortgeschrittenes Alter
  • Männlich
  • Familiengeschichte
  • Genetische Anomalien

Weniger oder unsicher

  • südasiatische Abstammung
  • Thrombophilie
  • Gesättigtes Fett
  • Überschüssige Kohlenhydrate
  • Erhöhte Triglyceride
  • Systemische Entzündung
  • Hyperinsulinämie
  • Schlafentzug
  • Luftverschmutzung
  • Sitzender Lebensstil
  • Arsenvergiftung
  • Alkohol
  • Chronischer Stress
  • Hypothyreose
  • Parodontalerkrankungen

Ernährung

Der Zusammenhang zwischen Nahrungsfett und Atherosklerose ist umstritten. Gary Taubes schrieb in seinem Artikel über die Wissenschaft, dass politische Überlegungen in die Empfehlungen der Regierungsbehörden eingeflossen seien. Die USDA fördert in ihrer Ernährungspyramide eine Ernährung mit ca. 64% Kohlenhydraten aus Gesamtkalorien. Die American Heart Association, die American Diabetes Association und das National Cholesterol Education Program geben ähnliche Empfehlungen. Im Gegensatz dazu empfiehlt Prof. Walter Willett (Harvard School of Public Health, PI der zweiten Nurses' Health Study) viel höhere Fettgehalte, insbesondere von einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Diese unterschiedlichen Auffassungen kommen jedoch zu einem Konsens gegen den Verzehr von Transfetten. Die Rolle der diätetischen oxidierten Fette/Lipidperoxidation (ranziger Fette) beim Menschen ist unklar. Labortiere, die mit ranzigen Fetten gefüttert werden, entwickeln Atherosklerose. Ratten, die mit DHA-haltigen Ölen gefüttert wurden, erlebten deutliche Störungen ihrer Antioxidationssysteme und akkumulierten erhebliche Mengen an Phospholipidhydroperoxid in ihrem Blut, ihren Lebern und Nieren. Kaninchen, die mit atherogenen Diäten gefüttert wurden, die verschiedene Öle enthielten, erfuhren die größte oxidative Anfälligkeit für LDL über mehrfach ungesättigte Öle. In einer anderen Studie wurden Kaninchen, die erhitztes Sojaöl erhielten, "grob induzierte Atherosklerose und ausgeprägte Leberschäden histologisch und klinisch nachgewiesen". Allerdings behauptet Fred Kummerow, dass es nicht das diätetische Cholesterin, sondern Oxysterine, oder oxidierte Cholesterine, aus frittierten Lebensmitteln und Rauchen, die der Täter sind. Ranzig Fette und Öle schmecken schon in kleinen Mengen sehr schlecht, so dass man sie nicht essen sollte. Es ist sehr schwierig, den tatsächlichen Verbrauch dieser Stoffe zu messen oder abzuschätzen. Hochungesättigte Omega-3-reiche Öle wie Fischöl werden in Pillenform verkauft, so dass der Geschmack von oxidierten oder ranzigen Fetten nicht erkennbar ist. Die Nahrungsergänzungsmittel der Naturkostindustrie sind selbstregulierend und außerhalb der FDA-Vorschriften. Um ungesättigte Fette vor Oxidation zu schützen, ist es am besten, sie kühl und sauerstofffrei zu halten.

Mechanismus

Die Atherogenese ist der Entwicklungsprozess von atheromatösen Plaques. Es ist gekennzeichnet durch eine Umgestaltung der Arterien, die zu einer subendothelialen Anhäufung von Fettstoffen, den sogenannten Plaques, führt. Der Aufbau einer atheromatösen Plaque ist ein langsamer Prozess, der über einen Zeitraum von mehreren Jahren durch eine komplexe Reihe von zellulären Ereignissen innerhalb der Arterienwand und als Reaktion auf eine Vielzahl von lokalen vaskulären zirkulierenden Faktoren entsteht. Eine neuere Hypothese besagt, dass Leukozyten wie Monozyten oder Basophile aus unbekannten Gründen beginnen, das Endothel des Arterienlumens im Herzmuskel anzugreifen. Die daraus resultierende Entzündung führt zur Bildung von atheromatösen Plaques in der arteriellen Tunica intima, einem Bereich der Gefäßwand zwischen dem Endothel und dem Tunika-Medium. Der Großteil dieser Läsionen besteht aus überschüssigem Fett, Kollagen und Elastin. Während die Plaques wachsen, kommt es zunächst nur zu einer Wandverdickung ohne jegliche Verengung. Die Stenose ist ein spätes Ereignis, das nie auftreten kann und oft das Ergebnis wiederholter Plaquebrüche und Heilungsreaktionen ist, nicht nur des atherosklerotischen Prozesses an sich.

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Die frühe Atherogenese ist gekennzeichnet durch die Anhaftung von im Blut zirkulierenden Monozyten (eine Art weißer Blutkörperchen) an der Gefäßbettauskleidung, dem Endothel, dann durch ihre Migration in den subendothelialen Raum und weitere Aktivierung in von Monozyten abgeleitete Makrophagen. Der primär dokumentierte Treiber dieses Prozesses sind oxidierte Lipoproteinpartikel innerhalb der Wand, unterhalb der Endothelzellen, wobei auch obere normale oder erhöhte Konzentrationen von Blutzucker eine große Rolle spielen und nicht alle Faktoren vollständig verstanden werden. Fettstreifen können auftreten und verschwinden. LDL-Partikel (Low Density Lipoprotein) im Blutplasma dringen in das Endothel ein und werden oxidiert, wodurch das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entsteht. Ein komplexer Satz biochemischer Reaktionen reguliert die Oxidation von LDL, wobei Enzyme (wie Lp-LpA2) und freie Radikale im Endothel beteiligt sind. Eine anfängliche Schädigung des Endothels führt zu einer Entzündungsreaktion. Monozyten dringen aus dem Blutkreislauf in die Arterienwand ein, wobei die Blutplättchen im Bereich der Beleidigung haften bleiben. Dies kann durch Redox-Signalinduktion von Faktoren wie VCAM-1, die zirkulierende Monozyten rekrutieren, und M-CSF, das selektiv für die Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen benötigt wird, gefördert werden. Die Monozyten differenzieren sich zu Makrophagen, die sich lokal vermehren, nehmen oxidiertes LDL auf und verwandeln sich langsam in große "Schaumzellen" - wegen ihres veränderten Aussehens aufgrund der zahlreichen inneren zytoplasmatischen Vesikel und des daraus resultierenden hohen Lipidgehalts. Unter dem Mikroskop erscheint die Läsion nun als Fettstreifen. Schaumzellen sterben schließlich ab und vermehren den Entzündungsprozess weiter. Zusätzlich zu diesen zellulären Aktivitäten kommt es auch zur Proliferation der glatten Muskulatur und zur Migration von den Tunika-Medien in die Intima als Reaktion auf Zytokine, die von geschädigten Endothelzellen abgesondert werden. Dadurch bildet sich eine faserige Kapsel, die den Fettstreifen bedeckt. Intaktes Endothel kann diese glatte Muskelproliferation verhindern, indem es Stickoxid freisetzt.

Verkalkung und Lipide

Verkalkung bildet sich zwischen den glatten Gefäßmuskelzellen der umgebenden Muskelschicht, insbesondere in den an Atherome angrenzenden Muskelzellen und auf der Oberfläche von Atherom-Plaques und -Gewebe. Mit der Zeit, wenn Zellen absterben, führt dies zu extrazellulären Kalziumablagerungen zwischen der Muskelwand und dem äußeren Teil der atheromatösen Plaques. Da die atheromatöse Plaque die Regulation der Kalziumablagerung stört, reichert sie sich an und kristallisiert. Eine ähnliche Form der intramuralen Verkalkung, die das Bild einer frühen Phase der Arteriosklerose darstellt, scheint durch eine Reihe von Medikamenten mit antiproliferativem Wirkmechanismus ausgelöst worden zu sein (Rainer Liedtke 2008). Cholesterin wird durch cholesterinhaltige Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Partikel in die Gefäßwand abgegeben. Um Makrophagen anzuziehen und zu stimulieren, muss das Cholesterin aus den LDL-Partikeln freigesetzt und oxidiert werden, ein wichtiger Schritt im laufenden Entzündungsprozess. Der Prozess wird verschlechtert, wenn es nicht genügend High-Density-Lipoprotein (HDL) gibt, das Lipoproteinpartikel, das Cholesterin aus dem Gewebe entfernt und es zurück in die Leber transportiert. Die Schaumzellen und Thrombozyten fördern die Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen, die wiederum Lipide aufnehmen, durch Kollagen ersetzt werden und sich selbst in Schaumzellen verwandeln. Zwischen den Fettdepots und der Arterienauskleidung (Intima) bildet sich normalerweise eine faserige Schutzkappe. Diese gekappten Fettdepots (jetzt Atherome genannt) produzieren Enzyme, die die Arterie mit der Zeit vergrößern. Solange sich die Arterie ausreichend vergrößert, um die zusätzliche Dicke des Atheroms auszugleichen, kommt es zu keiner Verengung ("Stenose") der Öffnung ("Lumen"). Die Arterie wird um einen eiförmigen Querschnitt erweitert, noch mit einer kreisförmigen Öffnung. Ist die Vergrößerung überproportional zur Atheromdicke, entsteht ein Aneurysma.

Sichtbare Merkmale

Obwohl Arterien in der Regel nicht mikroskopisch untersucht werden, lassen sich zwei Plaque-Typen unterscheiden:
  1. Die Fibro-Lipid-(Fibro-Fett-)Plaque ist gekennzeichnet durch eine Ansammlung von lipidbeladenen Zellen unter der Intima der Arterien, typischerweise ohne Verengung des Lumens durch kompensatorische Expansion der begrenzenden Muskelschicht der Arterienwand. Unter dem Endothel befindet sich eine "Faserkappe", die den atheromatösen "Kern" der Plaque bedeckt. Der Kern besteht aus lipidbeladenen Zellen (Makrophagen und glatte Muskelzellen) mit erhöhtem Cholesterin- und Cholesterinestergehalt, Fibrin, Proteoglykanen, Kollagen, Elastin und Zelltrümmern. Bei fortgeschrittenen Plaques enthält der zentrale Kern der Plaque meist extrazelluläre Cholesterinablagerungen (aus abgestorbenen Zellen freigesetzt), die Bereiche von Cholesterinkristallen mit leeren, nadelförmigen Spalten bilden. An der Peripherie der Plaque befinden sich jüngere "schäumende" Zellen und Kapillaren. Diese Plaques produzieren in der Regel die meisten Schäden an den einzelnen, wenn sie reißen. Auch Cholesterinkristalle können eine Rolle spielen.
  2. Die faserige Plaque ist auch unter der Intima lokalisiert, innerhalb der Arterienwand, was zu einer Verdickung und Ausdehnung der Wand und manchmal zu einer punktuellen Verengung des Lumens mit einer gewissen Atrophie der Muskelschicht führt. Die faserige Plaque enthält Kollagenfasern (eosinophil), Präzipitate von Calcium (hämatoxylinophil) und selten lipidbeladene Zellen.
Der muskuläre Teil der Arterienwand bildet kleine Aneurysmen, die gerade groß genug sind, um das vorhandene Atherom zu halten. Der muskuläre Anteil der Arterienwände bleibt in der Regel stark, auch nach dem Umbau zum Ausgleich der atheromatösen Plaques. Allerdings sind die Atherome in der Gefäßwand weich und zerbrechlich mit geringer Elastizität. Mit jedem Herzschlag, d.h. dem Puls, dehnen sich die Arterien ständig aus und ziehen sich zusammen. Außerdem führen die Kalkablagerungen zwischen dem äußeren Teil des Atheroms und der Muskelwand im weiteren Verlauf zu einem Verlust der Elastizität und Versteifung der gesamten Arterie. Die Kalkablagerungen sind, nachdem sie ausreichend fortgeschritten sind, teilweise auf der Koronararterien-Computertomographie oder Elektronenstrahltomographie (EBT) als Ringe mit erhöhter Röntgendichte sichtbar und bilden Halos um die äußeren Ränder der atheromatösen Plaques innerhalb der Arterienwand. Auf der CT, >130 Einheiten auf der Hounsfield-Skala (einige argumentieren für 90 Einheiten) wurde die radiographische Dichte in der Regel als deutlich, die Gewebeverkalkung innerhalb der Arterien. Diese Ablagerungen zeigen eindeutige Hinweise auf die relativ fortgeschrittene Erkrankung, obwohl das Lumen der Arterie durch die Angiographie oft noch normal ist.

Ruptur und Stenose

Obwohl der Krankheitsprozess über Jahrzehnte langsam fortschreitet, bleibt er in der Regel asymptomatisch, bis ein Atherom ulzeriert, was zu einer sofortigen Blutgerinnung an der Stelle des Atheroms führt. Dies löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die zu einer Gerinnselvergrößerung führt, die den Blutfluss schnell behindern kann. Eine vollständige Blockade führt zur Ischämie des Herzmuskels und zu Schäden. Dieser Prozess ist der Myokardinfarkt oder "Herzinfarkt". Ist der Herzinfarkt nicht tödlich, kommt es zu einer faserigen Organisation des Gerinnsels im Lumen, die den Riss überdeckt, aber auch eine Stenose oder einen Verschluss des Lumens hervorruft, oder im Laufe der Zeit und nach wiederholten Rissen, was zu einer anhaltenden, meist lokalisierten Stenose oder Blockade des Arterienlumens führt. Stenosen können langsam fortschreiten, während Plaquegeschwüre ein plötzliches Ereignis sind, das speziell bei Atheromen mit dünneren/schwächeren Faserkappen auftritt, die "instabil" geworden sind. Wiederholte Plaque-Rupturen, die nicht zu einem totalen Lumenverschluss führen, kombiniert mit dem Gerinnselpflaster über der Ruptur und der Heilungsreaktion zur Stabilisierung des Gerinnsels ist der Prozess, der im Laufe der Zeit die meisten Stenosen produziert. Die stenotischen Bereiche neigen dazu, trotz erhöhter Strömungsgeschwindigkeiten bei diesen Verengungen stabiler zu werden. Die meisten großen Blutfluss-Stopp-Ereignisse treten an großen Plaques auf, die vor ihrem Bruch nur eine sehr geringe oder gar keine Stenose hervorrufen. Aus klinischen Studien ist 20% die durchschnittliche Stenose an Plaques, die anschließend reißt und zu einem vollständigen Verschluss der Arterie führt. Die meisten schweren klinischen Ereignisse treten nicht bei Plaques auf, die eine hochgradige Stenose hervorrufen. Aus klinischen Studien geht hervor, dass nur 14% der Herzinfarkte durch einen Arterienverschluss an Plaques entstehen, der eine Stenose von 75% oder mehr vor dem Gefäßverschluss verursacht. Wenn die faserige Kappe, die ein weiches Atherom von der Blutbahn innerhalb der Arterie trennt, reißt, werden Gewebefragmente freigelegt und freigesetzt. Diese Gewebefragmente sind sehr gerinnungsfördernd, enthalten Kollagen und Gewebefaktor; sie aktivieren die Blutplättchen und das Gerinnungssystem. Das Ergebnis ist die Bildung eines Thrombus (Blutgerinnsels) über dem Atherom, der den Blutfluss akut behindert. Durch die Behinderung des Blutflusses wird das nachgelagerte Gewebe an Sauerstoff und Nährstoffen verhungert. Ist dies der Herzmuskel (Herzmuskel), entwickelt sich eine Angina (Herz-Brustschmerz) oder ein Herzinfarkt (Herzinfarkt).

Beschleunigtes Wachstum der Plaques

Die Verteilung der atherosklerotischen Plaques in einem Teil des arteriellen Endothels ist inhomogen. Die mehrfache und fokale Entwicklung der atherosklerotischen Veränderungen ist ähnlich wie bei der Entwicklung von Amyloid-Plaques im Gehirn und von Altersflecken auf der Haut. Die Theorie des Misrepair-Accumulation-Alterns legt nahe, dass Misrepair-Mechanismen eine wichtige Rolle bei der fokalen Entwicklung der Atherosklerose spielen. Die Entstehung einer Plaque ist eine Folge der Reparatur des verletzten Endothels. Durch die Infusion von Lipiden in das Subendothel muss die Reparatur mit einem veränderten Umbau des lokalen Endothels enden. Das ist die Manifestation einer Fehlreparatur. Wichtig ist, dass das lokale Endothel durch diesen veränderten Umbau eine erhöhte Anfälligkeit für Schäden aufweist und die Reparatureffizienz reduziert wird. Dies hat zur Folge, dass dieser Teil des Endothels ein erhöhtes Risiko hat, verletzt zu werden und falsch repariert zu werden. Dadurch wird die Anhäufung von Fehlreparaturen des Endothels fokussiert und selbstbeschleunigend. Auf diese Weise wird auch das Wachstum einer Plaque selbstbeschleunigend. Innerhalb eines Teils der Arterienwand ist die älteste Plaque immer die größte und die gefährlichste, die eine Verstopfung der lokalen Arterie verursacht.

Komponenten

Die Plakette ist in drei verschiedene Bestandteile unterteilt:
  1. Das Atherom ("Schleimklumpen", aus dem Griechischen ἀθήρα (athera), was"Schleim" bedeutet), ist die knotige Ansammlung eines weichen, schuppigen, gelblichen Materials in der Mitte großer Plaques, das aus Makrophagen besteht, die dem Lumen der Arterie am nächsten liegen.
  2. Unterliegende Bereiche von Cholesterinkristallen
  3. Verkalkung an der äußeren Basis älterer oder fortgeschrittener Läsionen. Atherosklerotische Läsionen oder atherosklerotische Plaques werden in zwei große Kategorien unterteilt: Stabil und instabil (auch verwundbar genannt). Die Pathobiologie der atherosklerotischen Läsionen ist sehr kompliziert, aber im Allgemeinen sind stabile atherosklerotische Plaques, die eher asymptomatisch sind, reich an extrazellulärer Matrix und glatten Muskelzellen. Andererseits sind instabile Plaques reich an Makrophagen und Schaumzellen, und die extrazelluläre Matrix, die die Läsion vom arteriellen Lumen trennt (auch als faserige Kappe bezeichnet), ist meist schwach und anfällig für Risse. Risse der Faserkappe setzen thrombogenes Material, wie Kollagen, der Durchblutung aus und führen schließlich zur Thrombusbildung im Lumen. Bei der Bildung können intraluminale Thromben die Arterien vollständig verschließen (z.B. Koronarverschluss), aber häufiger lösen sie sich ab, wandern in den Blutkreislauf und verschließen schließlich kleinere nachgelagerte Zweige, die zu Thromboembolien führen.
Neben Thromboembolien können chronisch expandierende atherosklerotische Läsionen zu einem vollständigen Verschluss des Lumens führen. Chronisch expandierende Läsionen sind oft asymptomatisch, bis die Lumenstenose so stark ist (in der Regel über 80%), dass die Blutversorgung der nachgelagerten Gewebe unzureichend ist, was zu einer Ischämie führt. Diese Komplikationen der fortgeschrittenen Atherosklerose sind chronisch, langsam fortschreitend und kumulativ. Am häufigsten reißt die weiche Plaque plötzlich auf (siehe verletzliche Plaque), was zur Bildung eines Thrombus führt, der den Blutfluss verlangsamt oder stoppt und zum Tod des von der Arterie gespeisten Gewebes in etwa fünf Minuten führt. Dieses Ereignis wird als Infarkt bezeichnet.

Diagnose

Bereiche mit starker Verengung, Stenose, die durch Angiographie nachweisbar sind, und in geringerem Maße "Stresstests" stehen seit langem im Mittelpunkt der menschlichen Diagnostik von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Allgemeinen. Diese Methoden konzentrieren sich jedoch darauf, nur eine starke Verengung zu erkennen, nicht die zugrundeliegende Atherosklerose. Wie aus klinischen Studien am Menschen hervorgeht, treten die meisten schweren Ereignisse an Orten mit starker Plaque auf, wobei sich das Lumen jedoch kaum oder gar nicht verengt, bevor es plötzlich zu schwächenden Ereignissen kommt. Ein Plaquebruch kann innerhalb von Sekunden bis Minuten zu einem Verschluss des Arterienlumens und einer möglichen dauerhaften Schwäche und manchmal zu einem plötzlichen Tod führen. Plaques, die gerissen sind, werden als komplizierte Plaques bezeichnet. Die extrazelluläre Matrix der Läsion bricht, meist an der Schulter der Faserkappe, die die Läsion vom arteriellen Lumen trennt, wo die freiliegenden thrombogenen Bestandteile der Plaque, hauptsächlich Kollagen, die Thrombusbildung auslösen. Der Thrombus wandert dann stromabwärts zu anderen Blutgefäßen, wo das Blutgerinnsel den Blutfluss teilweise oder vollständig blockieren kann. Ist die Durchblutung vollständig blockiert, kommt es zu Zelltod durch mangelnde Sauerstoffversorgung benachbarter Zellen, was zu Nekrosen führt. Die Verengung oder Behinderung des Blutflusses kann in jeder Arterie des Körpers auftreten. Die Obstruktion von Arterien, die den Herzmuskel versorgen, führt zu einem Herzinfarkt, während die Obstruktion von Arterien, die das Gehirn versorgen, zu einem ischämischen Schlaganfall führt. Eine Lumenstenose, die größer als 75% ist, galt in der Vergangenheit als Markenzeichen einer klinisch bedeutsamen Erkrankung, da wiederkehrende Episoden von Angina und Anomalien in Stresstests nur bei dieser besonderen Schwere der Stenose nachweisbar sind. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass nur etwa 14% der klinisch schwächenden Ereignisse an Orten mit mehr als 75% Stenose auftreten. Die Mehrzahl der kardiovaskulären Ereignisse, die einen plötzlichen Riss der Atherom-Plaque mit sich bringen, zeigt keine deutliche Verengung des Lumens. Seit den späten 1990er Jahren wird daher dem Thema "vulnerable plaque" mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Neben den traditionellen diagnostischen Methoden wie Angiographie und Stresstests wurden in den letzten Jahrzehnten weitere Nachweisverfahren für die frühere Erkennung von atherosklerotischen Erkrankungen entwickelt. Einige der Detektionsansätze umfassen die anatomische Detektion und die physiologische Messung. Beispiele für anatomische Nachweismethoden sind die koronare Kalziummessung mittels CT, die Messung der Carotis-IMT (Intim-Media-Dicke) mittels Ultraschall und der intravaskuläre Ultraschall (IVUS). Beispiele für physiologische Messmethoden sind die Lipoprotein-Unterklassenanalyse, HbA1c, hs-CRP und Homocystein. Sowohl anatomische als auch physiologische Methoden ermöglichen die Früherkennung vor dem Auftreten von Symptomen, das Stadium der Erkrankung und die Verfolgung des Krankheitsverlaufs. Anatomische Methoden sind teurer und einige von ihnen sind invasiv, wie z.B. IVUS. Andererseits sind physiologische Methoden oft kostengünstiger und sicherer. Aber sie quantifizieren nicht den aktuellen Zustand der Krankheit oder verfolgen direkt den Verlauf. In den letzten Jahren haben Entwicklungen in der Kernspintomographie wie PET und SPECT Möglichkeiten zur Abschätzung der Schwere von atherosklerotischen Plaques eröffnet.

Prävention

Bis zu 90% der Herz-Kreislauf-Erkrankungen können vermeidbar sein, wenn etablierte Risikofaktoren vermieden werden. Die medizinische Behandlung der Atherosklerose beinhaltet zunächst eine Veränderung der Risikofaktoren - zum Beispiel durch Raucherentwöhnung und Diätbeschränkungen. Zusätzlich bekämpft ein kontrolliertes Trainingsprogramm die Atherosklerose, indem es die Durchblutung und Funktionalität der Gefäße verbessert. Übung wird auch verwendet, um Gewicht in den Patienten zu handhaben, die beleibt sind, senkt Blutdruck und verringert Cholesterin. Häufig wird die Lebensstiländerung mit einer medikamentösen Therapie kombiniert. Zum Beispiel helfen Statine, den Cholesterinspiegel zu senken, Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin helfen, Gerinnsel zu verhindern, und eine Vielzahl von blutdrucksenkenden Medikamenten werden routinemäßig zur Kontrolle des Blutdrucks eingesetzt. Wenn die kombinierten Anstrengungen der Risikofaktor-Modifikation und der medikamentösen Therapie nicht ausreichen, um die Symptome zu kontrollieren oder drohende Bedrohungen durch ischämische Ereignisse zu bekämpfen, kann ein Arzt auf interventionelle oder chirurgische Verfahren zurückgreifen, um die Obstruktion zu korrigieren. Kombinationen von Statinen, Niacin und intestinalen Cholesterin-Absorptionshemmern (Ezetimibe und andere, und in viel geringerem Maße Fibrate) waren die erfolgreichsten bei der Veränderung gemeinsamer, aber suboptimaler Lipoproteinmuster und Gruppenergebnisse. In den vielen Sekundärpräventions- und mehreren Primärpräventionsversuchen haben mehrere Klassen von Lipoprotein-expressionsverändernden (weniger korrekt "cholesterinsenkenden") Wirkstoffen nicht nur Herzinfarkt, Schlaganfall und Krankenhausaufenthalt, sondern auch die Gesamtsterblichkeitsrate konsequent reduziert. Die erste der großen Vergleichsstudien zur Sekundärprävention von Statin und Placebo war die Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) mit über fünfzehn weiteren Studien, die sich bis zur jüngeren ASTEROID-Studie aus dem Jahr 2006 erstreckten. Die erste Vergleichsstudie zur Primärprävention war AFCAPS/TexCAPS mit mehreren späteren Vergleichsstudien zu Statin/Placebo, darunter EXCEL, ASCOT und SPARCL. Während die Statin-Studien alle eindeutig positiv für verbesserte menschliche Ergebnisse waren, zeigten nur ASTEROID und SATURN Hinweise auf eine atherosklerotische Regression (leicht). Sowohl Human- als auch Tierversuche, die Hinweise auf einen Krankheitsrückgang zeigten, verwendeten aggressivere Kombinationsbehandlungsstrategien, die fast immer Niacin enthielten.

Behandlung

Medizinische Behandlungen konzentrieren sich oft auf die Linderung von Symptomen. Allerdings sind Maßnahmen, die sich auf die Verringerung der zugrunde liegenden Atherosklerose konzentrieren - im Gegensatz zur einfachen Behandlung von Symptomen - effektiver. Nicht-pharmazeutische Mittel sind in der Regel die erste Behandlungsmethode, wie z.B. das Rauchen aufzugeben und regelmäßig Sport zu treiben. Wenn diese Methoden nicht funktionieren, sind Medikamente in der Regel der nächste Schritt in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit Verbesserungen zunehmend die effektivste Methode auf lange Sicht. Der Schlüssel zu den effektiveren Ansätzen liegt in der Kombination mehrerer verschiedener Behandlungsstrategien. Darüber hinaus, für die Ansätze, wie z. B. Lipoprotein-Transportverhalten, die gezeigt haben, um die meisten Erfolg, die Annahme aggressiver Kombination Behandlung Strategien, die auf einer täglichen Basis und auf unbestimmte Zeit hat in der Regel bessere Ergebnisse, die beide vor und vor allem nach Menschen sind symptomatisch.

Diät

Änderungen in der Ernährung können helfen, die Entwicklung von Atherosklerose zu verhindern. Vorläufige Hinweise deuten darauf hin, dass eine Diät, die Milchprodukte enthält, keinen Einfluss auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat oder dieses verringert. Eine Ernährung mit hohem Anteil an Obst und Gemüse verringert das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tod. Es gibt Hinweise darauf, dass die mediterrane Ernährung die kardiovaskulären Ergebnisse verbessern kann. Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine mediterrane Ernährung besser sein kann als eine fettarme Ernährung, wenn es darum geht, langfristige Veränderungen der kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. Senkung des Cholesterinspiegels und des Blutdrucks) herbeizuführen.

Statins

Die Gruppe der Medikamente, die als Statine bezeichnet werden, sind für die Behandlung von Atherosklerose weit verbreitet. Sie haben gezeigt, dass sie die Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Mortalität bei Menschen mit hohem Cholesterinspiegel und geringen Nebenwirkungen reduzieren. Diese Daten beziehen sich in erster Linie auf Männer mittleren Alters, und die Schlussfolgerungen sind für Frauen und Personen über 70 Jahren weniger eindeutig. Monozytenzahlen sowie Cholesterinmarker wie LDL:HDL-Verhältnis und Apolipiprotein B:Apolipoprotein A-1-Verhältnis können als Marker verwendet werden, um das Ausmaß der atherosklerotischen Regression zu überwachen, die sich als nützlich bei der Steuerung von Patientenbehandlungen erweist.

Operation

Wenn die Atherosklerose schwerwiegend geworden ist und eine irreversible Ischämie verursacht hat, wie z.B. Gewebeverlust bei peripherer Arterienerkrankung, kann eine Operation angezeigt sein. Eine vaskuläre Bypass-Operation kann den Fluss um das erkrankte Segment der Arterie wiederherstellen, und eine Angioplastie mit oder ohne Stenting kann verengte Arterien wieder öffnen und den Blutfluss verbessern. Die koronare Bypass-Operation ohne Manipulation der aufsteigenden Aorta hat im Vergleich zur herkömmlichen koronaren Revaskularisation an der Pumpe eine geringere postoperative Schlaganfall- und Mortalitätsrate gezeigt.

Andere

Es gibt Hinweise darauf, dass einige Antikoagulantien, insbesondere Warfarin, die die Gerinnselbildung durch Beeinträchtigung des Vitamin-K-Stoffwechsels hemmen, die Arterienverkalkung langfristig fördern können, obwohl sie die Gerinnselbildung kurzfristig reduzieren.

Prognose

Diabetiker, obwohl sie keine klinisch nachweisbare atherosklerotische Erkrankung haben, haben im Laufe der Zeit eine größere Schwäche gegenüber atherosklerotischen Ereignissen als Nichtdiabetiker, die bereits atherosklerotische Ereignisse hatten. So wurde Diabetes verbessert, um als eine fortgeschrittene atherosklerotische Krankheit Äquivalent angesehen werden.

Forschung

Lipide

Ein Hinweis auf die Rolle von HDL bei der Atherosklerose ist die seltene humangenetische Variante des HDL-Proteins Apo-A1 Milano. Eine kleine Kurzzeitstudie mit bakteriell synthetisiertem humanem Apo-A1 Milano HDL bei Menschen mit instabiler Angina führte in nur sechs Wochen zu einer ziemlich dramatischen Reduktion des gemessenen Plaque-Volumens im Vergleich zum üblichen Anstieg des Plaque-Volumens bei denen, die auf Placebo randomisiert wurden. Die Studie wurde Anfang 2006 in JAMA veröffentlicht. Laufende Arbeiten ab den 1990er Jahren können zu klinischen Studien am Menschen führen - voraussichtlich bis etwa 2008. Diese können direkt synthetisiertes Apo-A1 Milano HDL verwenden, oder sie können Gentransfermethoden verwenden, um die Fähigkeit zur Synthese des Apo-A1 Milano HDLipoproteins zu erhalten. Methoden zur Erhöhung der High-Density-Lipoprotein (HDL)-Teilchenkonzentration, die in einigen Tierversuchen weitgehend rückgängig gemacht und Atherome entfernt werden, werden entwickelt und erforscht. Eine Erhöhung der HDL ist jedoch nicht unbedingt hilfreich. Zum Beispiel ist das Medikament Torcetrapib das wirksamste Mittel, das derzeit für die Erhöhung von HDL bekannt ist (um bis zu 60%). In klinischen Studien hat sie jedoch auch die Zahl der Todesfälle um 60% erhöht. Alle Studien zu diesem Medikament wurden im Dezember 2006 eingestellt. Siehe CETP-Inhibitor für ähnliche Ansätze. Die Wirkung von Makrophagen treibt die atherosklerotische Plaqueprogression an. Immunmodulation der Atherosklerose ist der Begriff für Techniken, die die Funktion des Immunsystems modulieren, um diese Makrophagenwirkung zu unterdrücken. Die Erforschung der genetischen Expression und der Kontrollmechanismen schreitet voran. Themen sind u.a:
  • PPAR, bekannt, um im Blutzucker und in den Varianten der Lipoproteinproduktion und -funktion wichtig zu sein;
  • Die vielfältigen Varianten der Proteine, die die Lipoprotein-Transportpartikel bilden.
Die Beteiligung der Lipidperoxidationskettenreaktion an der Atherogenese hat die Erforschung der schützenden Rolle der schweren (deuterierten) mehrfach ungesättigten Fettsäuren (D-PUFAs) ausgelöst, die weniger anfällig für Oxidation sind als normale PUFAs (H-PUFAs). PUFAs sind essentielle Nährstoffe - sie sind in dieser Form am Stoffwechsel beteiligt, da sie mit der Nahrung aufgenommen werden. In transgenen Mäusen, die ein Modell für den menschenähnlichen Lipoprotein-Stoffwechsel sind, hat die Zugabe von D-PUFAs zur Ernährung in der Tat die Gewichtszunahme des Körpers verringert, das Cholesterin-Handling verbessert und die atherosklerotische Schädigung der Aorta verringert.

miRNA

MicroRNAs (miRNAs) haben komplementäre Sequenzen in der 3' UTR und 5' UTR von Ziel-MRNAs von Protein-codierenden Genen und verursachen mRNA-Spaltung oder Repression von Translationsmaschinen. In erkrankten Gefäßen sind miRNAs dysreguliert und stark exprimiert. miR-33 kommt bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor. Es ist an der atherosklerotischen Initiierung und Progression einschließlich Lipidmetabolismus, Insulinsignalisierung und Glukosehomöostatistik, Zelltypprogression und -proliferation und myeloischer Zelldifferenzierung beteiligt. Bei Nagetieren wurde festgestellt, dass die Hemmung von miR-33 den HDL-Spiegel erhöht und die Expression von miR-33 beim Menschen mit atherosklerotischen Plaques herunterreguliert wird. miR-33a und miR-33b befinden sich auf dem Intron 16 des Gens des humanen Sterol regulatorischen Elements - Bindendes Protein 2 (SREBP2) auf Chromosom 22 und Intron 17 des Gens SREBP1 auf Chromosom 17. miR-33a/b reguliert Cholesterin/Lipid-Homöostatis durch Bindung in den 3'UTRs von Genen, die am Cholesterintransport beteiligt sind, wie ATP-Bindungskassetten (ABC) Transporter und verbessert oder unterdrückt dessen Expression. Studien haben gezeigt, dass ABCA1 den Transport von Cholesterin aus peripheren Geweben zu Apolipoprotein-1 vermittelt und es ist auch wichtig für den umgekehrten Cholesterintransportweg, bei dem Cholesterin aus peripheren Geweben in die Leber abgegeben wird, wo es vor der Ausscheidung in Galle ausgeschieden oder in Gallensäuren umgewandelt werden kann. Daher wissen wir, dass ABCA1 eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Cholesterinakkumulation in Makrophagen spielt. Durch die Verbesserung der miR-33-Funktion wird der Spiegel von ABCA1 gesenkt, was zu einer Verringerung des zellulären Cholesterinausflusses zu apoA-1 führt. Andererseits wird durch die Hemmung der miR-33-Funktion der ABCA1-Spiegel erhöht und der Cholesterinausfluss auf apoA-1 erhöht. Die Unterdrückung von miR-33 führt durch die Regulation der ABCA1-Expression zu weniger zellulärem Cholesterin und einem höheren Plasma-HDL-Spiegel. Der Zucker, Cyclodextrin, entfernte Cholesterin, das sich in den Arterien von Mäusen angesammelt hatte, die eine fettreiche Ernährung erhielten.

DNA-Schaden

Das Altern ist der wichtigste Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Probleme. Die ursächliche Grundlage, auf der die Alterung ihre Wirkung unabhängig von anderen anerkannten Risikofaktoren vermittelt, muss noch ermittelt werden. Der Nachweis wurde auf eine Schlüsselrolle von DNA-Schäden bei der vaskulären Alterung überprüft. 8-OxoG, eine häufige Form der oxidativen Schädigung in der DNA, sammelt sich in Plaquezellen der glatten Muskulatur, Makrophagen und Endothelzellen an und verbindet so DNA-Schäden mit der Plaquebildung. Auch bei atherosklerotischen Plaques nahmen die DNA-Strangbrüche zu. Das Werner-Syndrom (WS) ist eine vorzeitige Alterung beim Menschen. WS wird durch einen genetischen Defekt in einer RecQ-Helikase verursacht, die in mehreren Reparaturprozessen eingesetzt wird, die Schäden an der DNA entfernen. WS-Patienten entwickeln eine erhebliche Belastung durch atherosklerotische Plaques in den Koronararterien und der Aorta: Auch eine Verkalkung der Aortenklappe wird häufig beobachtet. Diese Befunde verbinden exzessive unreparierte DNA-Schäden mit vorzeitiger Alterung und frühzeitiger atherosklerotischer Plaque-Entwicklung (siehe DNA-Schädigungstheorie des Alterns).

Mikroorganismen

Mikroorganismen, die im Körper leben (allesamt Mikrobiome genannt), können in vielerlei Hinsicht zur Atherosklerose beitragen: Modulation des Immunsystems, Veränderungen im Stoffwechsel, Verarbeitung von Nährstoffen und Produktion bestimmter Metaboliten, die in den Blutkreislauf gelangen können. Einer dieser Metaboliten, die von Darmbakterien produziert werden, ist Trimethylamin-N-oxid (TMAO). Seine Niveaus sind mit Atherosklerose in den menschlichen Studien und in der Tierforschung verbunden gewesen, schlagen vor, dass es einen verursachenden Zusammenhang geben kann. Ein Zusammenhang zwischen den bakteriellen Genen, die für Trimethylamin-Lyasen - die an der TMAO-Generierung beteiligten Enzyme - kodieren, und der Atherosklerose wurde festgestellt. Einige umstrittene Forschungen haben einen Zusammenhang zwischen Atherosklerose und dem Vorhandensein verschiedener Nanobakterien in den Arterien, z.B. Chlamydophila pneumoniae, nahegelegt, obwohl Studien mit aktuellen Antibiotika-Behandlungen, von denen bekannt ist, dass sie das Wachstum unterdrücken oder diese Bakterien töten, nicht erfolgreich waren, um die Ergebnisse zu verbessern.

Wirtschaft

Im Jahr 2011 war die koronare Atherosklerose eine der zehn teuersten Erkrankungen bei stationären Krankenhausaufenthalten in den USA mit Gesamtkosten von 10,4 Milliarden US-Dollar.

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