Aromatase-Mangel

Geschichte

Aromatasemangel wurde in der Literatur erstmals 1991 von Shouz und Kollegen beschrieben. Die schwangere Mutter hatte im dritten Trimester einen niedrigen Östrogenserumspiegel und einen hohen Androgenspiegel sowie Anzeichen einer fortschreitenden Virilisierung. Bei der Entbindung wies der weibliche Säugling einen Pseudohermaphorditismus auf. Die Aromataseaktivität der Plazenta war etwa zehnmal geringer als im Normalbereich.

Anzeichen und Symptome

Der Mangel verursacht die Virilisierung von XX Föten. Der Ausbruch der Symptome zeigt sich gewöhnlich in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter. Der Östrogenmangel führt zur Präsentation einer primären Amenorrhoe und einer hohen Statur. Die höher als erwartete Größe tritt auf, weil Östrogen normalerweise eine Verschmelzung der epiphysärenartigen Wachstumsplatten in den Knochen bewirkt, und in Abwesenheit von Östrogen wird der Patient länger wachsen. Die Gonadotropine LH und FSH sind erhöht und die Patientinnen weisen polyzystische Eierstöcke auf. Darüber hinaus prädisponiert das niedrige Östrogen die Betroffenen für Osteoporose.

Weiblich

• Nach der Geburt zeigt ein weiblicher Säugling in der Regel zweideutige Genitalien, darunter eine Labioskrotalfusion, Klitoris-Megalie und Genitalien mit phallischer Struktur. Hyperandrogensim ist bei der Geburt zusammen mit einem niedrigen Östrogenspiegel im Blut vorhanden. Sie haben jedoch normale innere weibliche Genitalien. Andere dargestellte Symptome helfen bei der korrekten Diagnostik.
• Im Pubertätsalter können progressive Anzeichen einer Virilisierung wie das Wachsen von Körperbehaarung zusammen mit einem Pubertätsversagen aufgrund fehlender Östradiolwirkung beobachtet werden. Die Störung der LHRH-LH/FSH-Achse führt zu einer Verzögerung des Knochenalters ohne Wachstumsschub.
• Im Erwachsenenalter sind Symptome wie Virilisierung, fehlende Brustentwicklung, primäre Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit sowie multizystische Eierstöcke zu beobachten.
• Weitere Symptome sind hypergonadotroper Hypogonadismus, polyzystische Ovarien, hypoplastische Ovarien und hohe Statur.

Männlich

Die Symptome manifestieren sich im Allgemeinen im Erwachsenenalter:

• Großwuchs, Osteopenie, Osteoporose, Typ-II-Diabetes, Hyperinsulinämie, Acanthusis nigricans, Fettstoffwechselstörungen und Beeinträchtigung der Leberfunktion.

Während der Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft kann ein Säugling mit Aromatasemangel eine Virilisierung der Mutter durch Stimmvertiefung, zystische Akne, Kliteromegalie und Hirsutismus hervorrufen. Die Mutter hat auch einen erhöhten Spiegel von zirkulierendem Testosteron. Die Symptome bilden sich jedoch normalerweise nach der Geburt zurück.

Ursache

Genmutation

Aromatasemangel ist eine autosomal rezessive Erkrankung, bei der die meisten Mutationen entlang der hochkonservativen Regionen des Gens auftreten. Sowohl homozygote als auch heterozygote Mutationen wurden entlang verschiedener Stellen des Exons auf dem auf Chromosom 15p21.1 lokalisierten P450 arom (CYP19)-Gen identifiziert. Tabelle 1. Zusammenfassung der bekannten homozygoten Mutationen im P450-Aromat (CPY19)-Gen

Geschlecht	Mutation	Ergebnisse der Transkription	Aromatase-Aktivität (%)
Weiblich	GT bis GC am 5'-Terminus von Intron VI	Eine zusätzliche 87 bp-Insertion, zwischen Exon VI und Intron VI	0.3%
Weiblich/Männlich	Einzelne Basisänderung bei bp 1123: C zu T im Exon X	Cystein wird anstelle von Arginin an Position 375 transkribiert (R375C)	0.2%
Weiblich	Punktmutation (R457X) in Exon X	Keine Transkription	-
Weiblich	Mutation von Valin 370 zu Methionin in Exon IX	-	-
Weiblich	1600 bp-Deletion in Exon V	Aromatase fehlt 59 Aminosäuren	-
Weiblich	Punktmutation im Exon X (R435C)	Missense-Mutation, die zum Funktionsverlust führt	-
Weiblich	Deletion eines einzelnen Phenylalanin-Rests am Codon 234 in Exon VI	-	-
Weiblich	568C Einfügung in CYP19A1	190 Leucin wurde in Proline umgewandelt	-
Weiblich	Einzelne Basenänderung bei bp 1094 (G zu A) in Exon IX	Glutamin anstelle von Arginin wird an Position 365 transkribiert (R365Q)	0.4
Männlich	C-Base-Deletion in Exon V	Resultierend in einem Stoppcodon nach 21 Codons	0.0
Männlich	Substitution von C durch A im Intron V, an der 3'-Spleiß-Akzeptor-Stelle vor Exon VI	Vorzeitiges Stoppcodon	-
Männlich	Insertion von 21 bp am Codon 353 in Exon IX	-	-
Männlich	Einzelne Basenänderung bei bp 628 (G zu A) im letzten Nukleotid von Exon V	Glutaminsäure anstelle eines Lysins, das an Position 210 transkribiert wird (E210K)	1.0

Tabelle 2. Zusammenfassung der bekannten heterozygoten Mutationen im P450-Aromat (CPY19)-Gen

Geschlecht	Mutation	Ergebnisse der Transkription	Aromatase-Aktivität (%)
Weiblich	Einzelbasenänderungen im Exon X bei bp 1303: C bis T	Cystein wurde anstelle von Arginin an Position 435 (R435C) transkribiert	1.1
	Einzelbasenänderungen im Exon X bei bp 1310: G zu A	Tyrosin wurde anstelle von Cystein an Position 437 (C437Y) transkribiert	0.0
Weiblich	Punktmutation (G bis A) am Spleißpunkt zwischen Exon und Intron III	Keine Transkription	0.0
	Basenpaar-Deletion bei P408 (CCC) in Exon IX	Das Unsinn-Codon 111 bp wurde im CYP19 transkribiert	0.0
Weiblich	Punktmutation (GAA zu AAA) bei bp 628 im Exon V	Glutaminsäure transkribiert anstelle von Lysin an Position 210 (E210K)	0.0
	Eine Basenpaar-Deletion, die bei E412 in Exon IX auftritt	Transkribierte ein Stoppcodon 98 bp stromabwärts	0.0
Männlich	Punktmutation (ATG zu AGG) bei bp 380 im Exon IV	Methionin wurde anstelle von Arginin an Position 127 transkribiert (M127R)	-
	Punktmutation (CGC CAC) bei bp 1123 im Exon IX	2. Arginin wurde anstelle von Histidin an Position 375 (R375H) transkribiert.	-
Männlich	23 bp-Deletion in Exon IV	Vorzeitiges Stoppcodon in Exon IV	-
	Punktmutation (G bis T) beim ersten bp im Intron IX	Alternatives Spleißen?	-

Komplikationen

Schwangere Mutter

Aromatase ist eine Östrogen-Synthase, die Östron (E1) und Östradiol (E2) aus Androstendion bzw. Testosteron synthetisiert. Während der Schwangerschaft synthetisiert die Plazenta, das fötale Gewebe, große Mengen der Zwischenprodukte in der Biosynthese der Östrogene Androstendion und Testosteron, kann diese aber aufgrund der Abwesenheit von Aromatase nicht in Östrogene umwandeln. Die Spiegel der akkumulierten Androgene in der Mutter können um das 100-fache höher sein als die normalen Zyklusspiegel, die anschließend sowohl die Mutter als auch den Fötus virilisieren. Die Mutter erleidet zystische Akne, eine Vertiefung der Stimme und Hirsutismus. Diese Symptome verschwinden jedoch normalerweise nach der Geburt. Wenn der Fötus männlich ist, entwickelt er normale männliche Genitalien und wächst normal weiter und weist sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale auf. Wenn der Fötus weiblich ist, wird er mit mehrdeutigen Genitalien geboren, einschließlich einer Labioskrotalverschmelzung und einem stark vergrößerten Phallus.

Weiblich

Aromatase-defiziente Frauen können in Abwesenheit von Aromatase kein Östron oder Östradiol synthetisieren. Die Androgenmenge reichert sich sehr schnell im Blut an, wodurch die LHRH-LH/FSH-Achse gestört wird, was im Erwachsenenalter potenziell zu polyzystischen Ovarien führen kann. In Abwesenheit von Östrogen kann ein hohes Niveau an zirkulierendem LH und FSH zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus führen. Während Frauen in der Adoleszenz beginnen zu virilisieren und an verschiedenen Stellen Haare zu wachsen, können sie ohne die Anwesenheit von Östradiol nicht menstruieren, was in der Folge zu primärer Amenorrhoe, Klitormegalie und fehlender Brustentwicklung führt. Wenn die Pubertät ausbleibt, bleibt der Wachstumsschub aus und das Knochenalter verzögert sich. Ohne Behandlung kann die Ansammlung von überschüssigem Androgen im Blut zur Entwicklung polyzystischer Eierstöcke führen.

Männlich

Aromatase-defiziente Männer wachsen normal ins Erwachsenenalter hinein. Mit einem sehr niedrigen Spiegel an zirkulierendem Östrogen (<7pg/mL), was zu einem höheren Spiegel von FSH und LH im Blut führt. Ein erhöhter Androgenspiegel trägt nicht wie Östrogen zu einem harmonischen Skelettmuskelwachstum bei, weshalb die Patienten einen eunuchoiden Körperhabitus aufweisen. Die Patienten sind im Allgemeinen von großer Statur und weisen ein Muster von persistierendem linearem Knochenwachstum bis ins Erwachsenenalter auf. Ohne Östrogen können die Epiphysenplatten nicht richtig miteinander verschmelzen, was zu einem kontinuierlichen Höhenwachstum führt. Als notwendiges Steroid zur Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase führt ein niedriger Östrogenspiegel auch zu einer Osteopenie und Osteoporose der Lendenwirbelsäule und der Kortikalis. Es wird angenommen, dass Östrogen auch mit dem abnormalen Lipidprofil und der Hyperinsulinämie bei Männern in Verbindung gebracht wird, jedoch ist der Mechanismus im Detail unbekannt. In ähnlicher Weise ist es wahrscheinlich, dass Männer mit Aromatase-Mangel in unterschiedlichem Ausmass an Typ-II-Diabetes und Acanthusis nigricans erkranken.

Diagnose

Man kann vorhersagen, dass ein Fötus an einem Aromatasemangel leidet, wenn seine schwangere Mutter eine Virilisierung zeigt. Bei einem weiblichen Säugling kann die körperliche Diagnose aufgrund der abnormen Genitalien zusammen mit einer hormonellen Blutuntersuchung gestellt werden. Ein zu niedriger Östrogenspiegel und ein erhöhter Androgenspiegel sind sowohl bei Männern als auch bei Frauen diagnostische Marker für einen Aromatasemangel. Der Testosteronspiegel im Urin kann normal oder erhöht sein.

Behandlung

Bei Männern ermöglicht der transdermale Östradiolersatz den Verschluss der Epiphysenplatten, erhöht die Knochendichte, fördert die Skelettreifung, senkt den FSH- und LH-Spiegel auf einen normalen Wert und verringert die Insulinblutkonzentration. Bei einem jungen Mann mit hoher Statue aufgrund einer nicht fusionierten Epiphyse wurde das Problem mit weiterem Wachstum und Osteoporose durch tägliche Östrogenpflasterbehandlung möglicherweise lebenslang gelöst. Bei Frauen führt eine Hormonersatztherapie, wie z.B. eine zyklische orale Therapie mit konjugiertem Östrogen, zu Brustentwicklung, Menstruation, pubertärem Wachstumsschub, Auflösung von Eierstockzysten, Unterdrückung von erhöhtem FSH- und LH-Niveau im Blut und korrektem Knochenwachstum. Zweideutige Genitalien, Klitorismegalie und Ovarialzysten können operativ entfernt werden.

Quellen

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• Shouzu M, Akasofu K, Harada T, Kubota Y (March 1991). "A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency". J. Clin. Endocrinol. Metab. 72 (3): 560-566. doi:10.1210/jcem-72-3-560. PMID 1825497. 
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