Antiphospholipid-Syndrom

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Anzeichen und Symptome

Das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) in Abwesenheit von Blutgerinnseln oder schwangerschaftsbedingten Komplikationen deutet nicht auf APS hin (siehe unten für die Diagnose von APS). Das Antiphospholipid-Syndrom kann arterielle oder venöse Blutgerinnsel in jedem Organsystem oder schwangerschaftsbedingte Komplikationen verursachen. Bei APS-Patienten ist das häufigste venöse Ereignis eine tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und das häufigste arterielle Ereignis ein Schlaganfall. Bei schwangeren Frauen, die von APS betroffen sind, besteht ein erhöhtes Risiko für wiederholte Fehlgeburten, intrauterine Wachstumseinschränkungen und Frühgeburten. Eine häufige Ursache für solche Komplikationen sind Plazenta-Infarkte. In einigen Fällen scheint APS die Hauptursache für mentale und/oder Entwicklungsstörungen beim Neugeborenen zu sein, da eine aPL-induzierte Hemmung der Trophoblastendifferenzierung vorliegt. Das Antiphospholipid-Syndrom, das für die meisten Fehlgeburten in späteren Trimestern verantwortlich ist, die bei begleitender systemischer Lupus erythematodes">Lupus erythematodes und Schwangerschaft auftreten. Andere häufige Befunde, die zwar nicht Teil der APS-Klassifikationskriterien sind, sind niedrige Thrombozytenzahl, Herzklappenerkrankungen und Livedo reticularis. Es gibt auch Assoziationen zwischen Antiphospholipid-Antikörpern und Kopfschmerzen, Migräne und Oszillopsie. Einige Studien haben das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern im Blut und in der Rückenmarksflüssigkeit von Patienten mit psychischen Symptomen gezeigt. Nur sehr wenige Patienten mit primärem APS entwickeln SLE.

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung des Antiphospholipid-Syndroms gehören:
  • Primäre APS
    • genetischer Marker HLA-DR7
  • Sekundäre APS
    • SLE oder andere Autoimmunerkrankungen
    • Genetische Marker: HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3
    • Rasse: Schwarze, Lateinamerikaner, Asiaten und Indianer
Zusätzlich besteht ein erhöhtes Risiko von Nebennierenblutungen, die zum Waterhouse-Friderichsen-Syndrom führen (Neisseria meningitidis verursacht primäre Nebenniereninsuffizienz). Dieses erfordert adrenale Steroidwiedereinbaubehandlung für das Leben.

Pathogenese

Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, bei der "Antiphospholipid-Antikörper" (Anticardiolipin-Antikörper und Lupus-Antikoagulans) gegen Proteine reagieren, die an anionische Phospholipide auf Plasmamembranen binden. Wie viele Autoimmunerkrankungen ist sie bei Frauen häufiger als bei Männern. Die genaue Ursache ist nicht bekannt, aber die Aktivierung des Gerinnungssystems ist offensichtlich. Klinisch wichtige Antiphospholipid-Antikörper (die durch den Autoimmunprozess entstehen) sind mit Thrombosen und Gefäßerkrankungen assoziiert. Das Syndrom kann in primäre (kein zugrundeliegender Krankheitszustand) und sekundäre (in Verbindung mit einem zugrundeliegenden Krankheitszustand) Formen unterteilt werden. Anti-ApoH und eine Untergruppe von Anti-Cardiolipin-Antikörpern binden an ApoH, das wiederum Protein C, ein Glykoprotein mit regulatorischer Funktion auf dem gemeinsamen Weg der Koagulation (durch Abbau des aktivierten Faktors V), hemmt. Lupus Antikoagulans (LAC) Antikörper binden an Prothrombin und erhöhen so seine Spaltung zu Thrombin, seiner aktiven Form. In APS gibt es auch Antikörper, die an das Protein S binden, das ein Co-Faktor von Protein C ist. Annexin A5 bildet einen Schutzschild um negativ geladene Phospholipidmoleküle und reduziert so deren Verfügbarkeit für die Koagulation. So erhöhen Anti-Annexin-A5-Antikörper die phospholipidabhängigen Koagulationsschritte. Die Lupus-Antikoagulans-Antikörper sind diejenigen, die den engsten Zusammenhang mit Thrombose aufweisen, diejenigen, die gegen βglycoprotein 1 gerichtet sind, haben einen größeren Zusammenhang mit Thrombose als diejenigen, die gegen Prothrombin gerichtet sind. Anticardiolipin-Antikörper sind mit Thrombosen bei mittleren bis hohen Titern (>40 GPLU oder MPLU) assoziiert. Patienten mit Lupus-Antikoagulans-Antikörpern und Antikörpern mit mäßigem/hohem Titer-Antikardiolipin zeigen ein höheres Thromboserisiko als mit einem einzigen Antikörper. Zu den erhöhten Risiken rezidivierender Fehlgeburten, intrauteriner Wachstumseinschränkungen und Frühgeburten durch Antiphospholipid-Antikörper, wie sie durch in vitro-Studien unterstützt werden, gehören verminderte Trophoblastenlebensfähigkeit, Syncytialisierung und Invasion, gestörte Produktion von Hormonen und Signalmolekülen durch Trophoblasten sowie die Aktivierung von Koagulations- und Komplementwegen.

Diagnose

Das Antiphospholipid-Syndrom wird im Labor sowohl mit Flüssigphasenkoagulations-Assays (Lupus-Antikoagulans) als auch mit Festphasen-ELISA-Assays (Anti-Cardiolipin-Antikörper) getestet. Genetische Thrombophilie ist Teil der Differentialdiagnose von APS und kann bei einigen APS-Patienten koexistieren. Das Vorhandensein einer genetischen Thrombophilie kann die Notwendigkeit einer Antikoagulationstherapie bestimmen. So kann ein genetisches Thrombophilie-Screening bestehen:
  • Weitere Studien zur Faktor-V-Leiden-Variante und der Prothrombin-G20210A-Mutation, Faktor-VIII-Spiegel, MTHFR-Mutation.
  • Gehalt an Protein C, freiem und Gesamtprotein S, Faktor VIII, Antithrombin, Plasminogen, Gewebeplasminogenaktivator (TPA) und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)
Die Prüfung von Antikörpern gegen die möglichen Einzelziele von aPL wie β Glycoprotein 1 und Antiphosphatidylserin wird derzeit diskutiert, da die Prüfung auf Anticardiolipin derzeit sensitiv und spezifisch für die Diagnose von APS erscheint, obwohl Cardiolipin nicht als in vivo-Target für Antiphospholipid-Antikörper angesehen wird.

Lupus Antikoagulans

Dies wird mit mindestens zwei Gerinnungstests getestet, die aufgrund der Heterogenität der Lupus-Antikoagulans-Antikörper phospholipidempfindlich sind. Der Patient bei der Erstuntersuchung hat in der Regel eine verlängerte APTT, die in einer 80:20-Mischung mit normalem Humanplasma nicht korrekt ist (50:50-Mischungen mit normalem Plasma sind unempfindlich gegen alle außer den höchsten Antikörperwerten). Die APTTT (plus 80:20 Mischung), verdünnte Russell's Viper Venom Time (DRVVVT), Kaolin Gerinnungszeit (KCT), verdünnte Thromboplastinzeit (TDT/DTT), Silica Gerinnungszeit (SCT) und Prothrombinzeit (mit einem lupusempfindlichen Thromboplastin) sind die wichtigsten Tests zum Nachweis von Lupus Antikoagulans. Diese Tests müssen mindestens zweimal im Abstand von mindestens 6 Wochen durchgeführt werden und jeweils positiv sein, um eine Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms zu ermöglichen. Damit soll verhindert werden, dass Patienten mit transienten positiven Tests (aufgrund von Infektionen etc.) als positiv diagnostiziert werden. Die Unterscheidung eines Lupus-Antikörpers von einem spezifischen Gerinnungsfaktor-Inhibitor (z.B.: Faktor VIII) wird normalerweise durch Differenzierung der Effekte eines Lupus-Antikoagulans auf Faktor-Assays von den Wirkungen eines spezifischen Gerinnungsfaktor-Antikörpers erreicht. Das Lupus-Antikoagulans hemmt alle Faktoren des Kontakt-Aktivierungsweges (Faktor VIII, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII). Lupus-Antikoagulans führt auch selten dazu, dass ein Faktor-Assay ein Ergebnis von weniger als 35 iu/dl (35%) liefert, während ein spezifischer Faktor-Antikörper selten ein Ergebnis von mehr als 10 iu/dl (10%) liefert. Die Überwachung der IV-Antikoagulanzientherapie durch das APTT-Verhältnis ist aufgrund der Wirkung des Lupus-Antikoagulans beeinträchtigt und wird in diesen Fällen am besten mit einem chromogenen Test durchgeführt, der auf der Hemmung von Faktor Xa durch Antithrombin in Gegenwart von Heparin basiert.

Antikörper gegen Cardiolipin

Anti-Cardiolipin-Antikörper können mit einem enzymgebundenen Immunosorbent Assay (ELISA) immunologisch nachgewiesen werden, der auf das Vorhandensein von βglycoprotein-1-abhängigen Antikörpern (ACA) prüft. Eine niedrige Thrombozytenzahl und Positivität für Antikörper gegen β-Glykoprotein 1 oder Phosphatidylserin kann auch bei einer positiven Diagnose beobachtet werden.

Kriterien

Die Klassifizierung mit APS erfordert sowohl den Nachweis eines oder mehrerer spezifischer, dokumentierter klinischer Ereignisse (entweder eine Gefäßthrombose und/oder ein unerwünschtes geburtshilfliches Ereignis) als auch die Bestätigung einer wiederholten aPL. Die Sapporo APS-Klassifizierungskriterien (1998, veröffentlicht 1999) wurden 2006 durch die Sydney-Kriterien ersetzt. Nach den neuesten Kriterien erfordert die Klassifizierung mit APS eine klinische und eine Labormanifestation:
  • Klinisch:
    • Eine dokumentierte Episode einer arteriellen, venösen oder kleinen Gefäßthrombose - mit Ausnahme der oberflächlichen Venenthrombose - in jedem Gewebe oder Organ nach objektiv validierten Kriterien ohne signifikante Anzeichen einer Entzündung in der Gefäßwand.
    • 1 oder mehr unerklärliche Todesfälle eines morphologisch normalen Fötus (dokumentiert durch Ultraschall oder direkte Untersuchung des Fötus) in oder nach der zehnten Schwangerschaftswoche und/oder 3 oder mehr unerklärliche aufeinanderfolgende spontane Abtreibungen vor der zehnten Schwangerschaftswoche, mit mütterlichen anatomischen oder hormonellen Anomalien und väterlichen und mütterlichen Chromosomenursachen ausgeschlossen oder mindestens 1 Frühgeburt eines morphologisch normalen Neugeborenen vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund von Eklampsie oder schwerer Präeklampsie nach Standarddefinitionen oder anerkannten Merkmalen der Plazentainsuffizienz
  • Labor:
    • Anti-Cardiolipin IgG und/oder IgM, gemessen durch standardisierten, nicht kofaktorabhängigen ELISA bei 2 oder mehr Gelegenheiten, nicht weniger als 12 Wochen Abstand; mittlerer oder hoher Titer (d.h. > 40 GPL oder MPL oder > das 99. Perzentil)
    • Anti-β Glykoprotein IgG und/oder IgM gemessen durch standardisierten ELISA bei 2 oder mehr Gelegenheiten, nicht weniger als 12 Wochen auseinander; mittlerer oder hoher Titer (> das 99. Perzentil)
    • Lupus-Antikoagulans im Abstand von mindestens 12 Wochen nach den Richtlinien der International Society of Thrombosis and Hemostasis nachgewiesen.
Es gibt drei verschiedene APS-Krankheiten: primär (keine Komorbidität), sekundär (bei Vorliegen einer Autoimmunerkrankung, am häufigsten systemischer Lupus erythematodes, SLE) und katastrophal (bei gleichzeitigem Multiorganversagen mit kleinem Gefäßverschluss). Nach einer Konsenserklärung von 2006 ist es ratsam, APS für Forschungszwecke in eine der folgenden Kategorien einzuordnen:
  • I: mehr als ein Laborkriterium in beliebiger Kombination;
  • IIa: Lupus-Antikoagulans allein vorhanden
  • IIb: Anti-Cardiolipin IgG und/oder IgM allein in mittleren oder hohen Titern vorhanden
  • IIc: Anti-β Glykoprotein IgG und/oder IgM, das allein in einem Titer von mehr als 99 Prozent vorliegt.
Das International Consensus Statement wird häufig für die katastrophale APS-Diagnose verwendet. Basierend auf dieser Aussage ist eine eindeutige CAPS-Diagnose erforderlich:
  • a) Gefäßthrombose in drei oder mehr Organen oder Geweben und
  • b) Entwicklung von Manifestationen gleichzeitig oder in weniger als einer Woche und
  • c) Nachweis einer kleinen Gefäßthrombose in mindestens einem Organ oder Gewebe und
  • d) Laborbestätigung der Anwesenheit von aPL.
VDRL, das Antikörper gegen Syphilis nachweist, kann bei aPL-positiven Patienten ein falsch-positives Ergebnis haben (aPL bindet an die Lipide im Test und lässt sie positiv ausfallen), obwohl der spezifischere Test für Syphilis, FTA-Abs, der rekombinante Antigene verwendet, kein falsch-positives Ergebnis hat.

Behandlung

Häufig wird diese Krankheit mit Aspirin zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung und/oder Warfarin als Antikoagulans behandelt. Ziel der prophylaktischen Behandlung mit Warfarin ist es, die INR des Patienten zwischen 2,0 und 3,0 zu halten. Es wird normalerweise nicht bei Patienten durchgeführt, die keine thrombotischen Symptome hatten. Antikoagulation scheint eine Fehlgeburt bei schwangeren Frauen zu verhindern. In der Schwangerschaft werden wegen der Teratogenität von Warfarin niedermolekulares Heparin und niedrig dosiertes Aspirin anstelle von Warfarin verwendet. Frauen mit rezidivierenden Fehlgeburten wird oft empfohlen, Aspirin zu nehmen und eine Behandlung mit niedermolekularem Heparin zu beginnen, nachdem sie einen Menstruationszyklus verpasst haben. In feuerfesten Fällen kann die Plasmapherese eingesetzt werden.

Prognose

Die Langzeitprognose für APS wird hauptsächlich durch rezidivierende Thrombosen bestimmt, die bei bis zu 29% der Patienten auftreten können, teilweise trotz antithrombotischer Therapie.

Geschichte

Das Antiphospholipid-Syndrom wurde in den 80er Jahren von Nigel Harris und Aziz Gharavi vollständig beschrieben. Die ersten Arbeiten wurden 1983 veröffentlicht. Das Syndrom wurde unter Kollegen als "Hughes-Syndrom" bezeichnet, nachdem der Rheumatologe Graham R.V. Hughes (St. Thomas' Hospital, London, UK) das Team zusammengeführt hatte.

Forschung

APS ACTION (the AntiPhospholipid Syndrome Alliance for Clinical Trials and InternatiOnal Networking) ist das erste internationale Forschungsnetzwerk, das geschaffen wurde, um groß angelegte, multizentrische klinische Studien bei Patienten mit persistierendem Antiphospholipid-Antikörper (aPL) zu entwickeln und durchzuführen. Das Netzwerk besteht aus einer multidisziplinären Gruppe von Ärzten und Forschern aus der ganzen Welt, die an der Erforschung des Antiphospholipid-Syndroms (APS) interessiert sind. Die Hauptaufgabe von APS ACTION ist die Prävention, Behandlung und Heilung von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) in Verbindung mit klinischen Manifestationen durch hochwertige, multizentrische und multidisziplinäre klinische Forschung.

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