Die Kriterien der Weltgesundheitsorganisation zur Klassifizierung der Anovulation umfassen die Bestimmung der Oligomenorrhoe (Menstruationszyklus >35 Tage) oder Amenorrea (Menstruationszyklus > 6 Monate) in Kombination mit der Konzentration von Prolaktin, follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Estradiol (E2). Die Patientinnen sind klassifiziert als WHO1 (15%) - hypogonadotrop, hypo-östrogen, WHO2 (80%) - normo-gonadotrop, normo-östrogen und WHO3 (5%) - hyper-gonadotrop, hypo-östrogen. Die große Mehrheit der Anovulationspatienten gehört zur WHO2-Gruppe und weist sehr heterogene Symptome auf, die von Anovulation, Fettleibigkeit, biochemischem oder klinischem Hyperandrogenismus und Insulinresistenz reichen.
Verursacht
Hormonelles oder chemisches Ungleichgewicht
Dies ist die häufigste Ursache für Anovulationen und man nimmt an, dass dies etwa 70% aller Fälle ausmacht. Ungefähr die Hälfte der Frauen mit hormoneller Unausgeglichenheit produziert nicht genügend Follikel, um die Entwicklung einer Eizelle zu gewährleisten, was möglicherweise auf schlechte hormonelle Absonderungen aus der Hypophyse oder dem Hypothalamus zurückzuführen ist. Die Hypophyse kontrolliert die meisten anderen Hormondrüsen im menschlichen Körper. Daher wirkt sich jede Fehlfunktion der Hypophyse auf andere Drüsen unter ihrem Einfluss aus, einschließlich der Eierstöcke. Dies tritt in etwa 10% der Fälle auf. Auch die Milchdrüsen werden von der Hirnanhangsdrüse gesteuert, so dass auch die Laktation beeinflusst werden kann. Die Hirnanhangsdrüse wird vom Hypothalamus gesteuert. In 10% der Fälle können Veränderungen in den chemischen Signalen des Hypothalamus die Eierstöcke leicht ernsthaft beeinträchtigen.
Es gibt noch andere hormonelle Anomalien, die nicht direkt mit den oben genannten zusammenhängen und den Eisprung beeinflussen können. Zum Beispiel haben Frauen mit einer Über- oder Unterfunktion der Schilddrüse manchmal Probleme mit dem Eisprung. Eine Schilddrüsenfehlfunktion kann den Eisprung aufhalten, indem sie das Gleichgewicht der natürlichen Reproduktionshormone des Körpers durcheinander bringt. Das Syndrom der polyzystischen Eierstöcke (auch als Stein-Leventhal-Syndrom bekannt) und Hyperprolaktinämie können ebenfalls anovulatorische Zyklen durch hormonelle Ungleichgewichte verursachen.
Funktionsproblem
Dies macht etwa 10-15% aller Fälle von Anovulation aus. In etwa 5% der Fälle können die Eierstöcke ihre Arbeit einstellen. Das kann daran liegen, dass die Eierstöcke keine Eizellen enthalten. Eine vollständige Blockierung der Eierstöcke ist jedoch selten eine Ursache für Unfruchtbarkeit. Blockierte Eierstöcke können ohne eine klare medizinische Erklärung wieder funktionieren. In manchen Fällen ist die Eizelle zwar richtig gereift, aber der Follikel kann nicht geplatzt sein (oder der Follikel ist geplatzt, ohne die Eizelle freizugeben). Dies nennt man luteinisiertes unrupturiertes Follikelsyndrom (LUFS). Physische Schäden an den Eierstöcken oder Eierstöcken mit mehreren Zysten können ihre Funktionsfähigkeit beeinträchtigen. Dies nennt man Eierstockdystrophie. Patientinnen, die am Stein-Leventhal-Syndrom (auch polyzystisches Ovarsyndrom oder PCOS genannt) leiden, können auch unter Anovulation leiden. Bis zu 90% der Fälle von Anovulation werden durch PCOS verursacht; dieses Syndrom ist in der Regel erblich bedingt.
Gewichtsverlust oder Anorexie können auch ein hormonelles Ungleichgewicht verursachen, das zu einem unregelmäßigen Eisprung (Dysovulation) führt. Es ist möglich, dass sich dieser Mechanismus entwickelt hat, um die Gesundheit der Mutter zu schützen. Eine Schwangerschaft, bei der die Mutter schwach ist, kann ein Risiko für die Gesundheit des Babys und der Mutter darstellen. Auf der anderen Seite kann Übergewicht auch zu Fehlfunktionen der Eierstöcke führen. Dr. Barbieri von der Harvard Medical School hat darauf hingewiesen, dass Fälle von Anovulation bei Frauen mit einem BMI (Body-Mass-Index) über 27 kg/m2 recht häufig auftreten. Leider hat Übergewicht nicht nur einen negativen Einfluss auf den Eisprung selbst, sondern auch auf die Wirksamkeit der Behandlung und die Ergebnisse der ART (assistierte Reproduktionstechnik).
Erkennung
Anzeichen und Symptome
Die Anovulation ist normalerweise mit spezifischen Symptomen verbunden. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass sie nicht unbedingt alle gleichzeitig angezeigt werden. Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation) tritt bei etwa 20% der Frauen mit einer Störung des Eisprungs auf. Eine seltene und leichte Menstruation tritt bei etwa 40% der Frauen mit einer Störung des Eisprungs auf. Ein weiteres mögliches Symptom ist die unregelmäßige Menstruation, bei der fünf oder mehr Menstruationszyklen im Jahr fünf oder mehr Tage kürzer oder länger als die Länge des durchschnittlichen Zyklus sind. Fehlende Mastodynie (Brustschmerzen oder Zärtlichkeit) tritt bei etwa 20% der Frauen mit Ovulationsproblemen auf. Möglich ist auch eine Zunahme der Körpermasse und der Gesichtsbehaarung, die relativ einfach zu behandeln ist und oft mit PCOS oder dem Syndrom der polyzystischen Eierstöcke in Verbindung gebracht wird.
Fruchtbarkeitsbewusstsein und LH-Messung
Symptombasierte Methoden der Fruchtbarkeitswahrnehmung können verwendet werden, um den Eisprung zu erkennen oder um festzustellen, dass die Zyklen anovulatorisch sind. Die Aufzeichnung des Menstruationszyklus kann von Hand oder mit Hilfe verschiedener Fruchtbarkeitsmonitore erfolgen. Aufzeichnungen über eines der primären Fruchtbarkeitswahrnehmungszeichen - die Basaltemperatur des Körpers - können den Eisprung erkennen, indem sie die Temperaturveränderung nach dem Eisprung anzeigen. Man sagt, dies sei die zuverlässigste Methode, um zu bestätigen, ob der Eisprung stattgefunden hat.
Frauen können auch Ovulation-Predictor-Kits (OPKs) verwenden, die den Anstieg des Luteinisierungshormonspiegels (LH) feststellen, der normalerweise auf einen bevorstehenden Eisprung hinweist. Bei einigen Frauen erkennen diese Geräte den LH-Anstieg nicht oder hohe LH-Werte sind ein schlechter Prädiktor für den Eisprung; dies ist besonders häufig bei Frauen mit PCOS der Fall. In solchen Fällen können OPKs und jene Fruchtbarkeitsmessgeräte, die auf LH basieren, falsche Ergebnisse anzeigen, mit einer erhöhten Anzahl von falsch positiven oder falsch negativen Ergebnissen. Dr. Freundl von der Universität Heidelberg weist darauf hin, dass Tests, die LH als Referenz verwenden, oft keine Sensitivität und Spezifität aufweisen.
Behandlungen
Die Behandlung der Anovulation wird als Ovulationsinduktion bezeichnet und ist in der Regel recht effizient. Die Hauptbehandlungen sind Clomifenzitrat und Gonadotropine.
Clomifencitrat
Clomifenzitrat (oder Clomid) ist das Medikament, das am häufigsten zur Behandlung der Anovulation verwendet wird. Es ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, der die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflusst, um so zu reagieren, als ob es ein Östrogendefizit im Körper gäbe, was in der Tat die Produktion von Gonadotropinen erhöht. Die Anwendung ist relativ einfach und bequem. Clomifen scheint die Östrogenrezeptoren im Hypothalamus zu hemmen, wodurch die negative Rückkopplung von Östrogen auf die Gonadotropinproduktion gehemmt wird. Es kann auch zu einer direkten Stimulation der Hypothalamus-Hypophysen-Achse führen. Es wirkt sich auch auf die Qualität des Schleims im Gebärmutterhals und der Gebärmutterschleimhaut aus, was sich auf das Eindringen und Überleben der Spermien auswirken kann, weshalb es frühzeitig während des Menstruationszyklus verabreicht wird. Clomifencitrat ist ein sehr effizienter Ovulationsinduktor und hat eine Erfolgsrate von 67%. Dennoch hat es nur eine Erfolgsrate von 37% beim Herbeiführen einer Schwangerschaft. Dieser Unterschied ist möglicherweise auf die anti-östrogene Wirkung zurückzuführen, die Clomifenzitrat auf die Gebärmutterschleimhaut, den Gebärmutterhalsschleim und die Durchblutung der Gebärmutter hat, sowie auf die daraus resultierende Verringerung der Beweglichkeit der Eileiter und die Reifung der Eizellen.
Die Standarddosierung für Erstnutzerinnen beträgt 50 oder 100 mg Clomifen pro Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, beginnend früh im Menstruationszyklus, normalerweise am dritten bis fünften Tag, gerechnet ab Beginn der Menstruation. Im Falle einer Amenorrhoe kann eine Periode durch die Einnahme eines oralen Gestagens über 10 Tage ausgelöst werden. Wenn kein Erfolg eintritt, kann die Dosis in den folgenden Zyklen in Schritten von 50 mg erhöht werden. Bei einer Dosierung von 200;mg ist es jedoch unwahrscheinlich, dass weitere Erhöhungen die Schwangerschaftschancen erhöhen.
Letrozol
Letrozol wird seit 2001 von Fruchtbarkeitsärzten zur Stimulation der Eierstöcke verwendet, da es weniger Nebenwirkungen als Clomiphen hat und die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft geringer ist. Eine Studie an 150 Babys nach einer Behandlung mit Letrozol oder Letrozol und Gonadotropinen, die auf der Konferenz der American Society of Reproductive Medicine 2005 Conference vorgestellt wurde, fand keinen Unterschied in den Gesamtanomalien, aber eine signifikant höhere Rate an Bewegungs- und Herzanomalien bei der Gruppe, die Letrozol eingenommen hatte, im Vergleich zur natürlichen Empfängnis. Eine größere Folgestudie mit 911 Babys verglich diejenigen, die nach einer Behandlung mit Letrozol geboren wurden, mit denen, die nach einer Behandlung mit Clomiphen geboren wurden. Diese Studie fand auch keinen signifikanten Unterschied in der Rate der allgemeinen Abnormalitäten, fand aber heraus, dass die angeborenen Herzanomalien in der Clomifen-Gruppe signifikant höher waren als in der Letrozol-Gruppe. Trotzdem hat Indien 2011 den Gebrauch von Letrozol verboten, mit Hinweis auf mögliche Risiken für Kleinkinder. Im Jahr 2012 sagte ein indischer parlamentarischer Ausschuss, dass das Büro des Drogenkontrolleurs mit den Herstellern von Letrozol konspiriert habe, um das Medikament gegen Unfruchtbarkeit in Indien zu genehmigen, und erklärte auch, dass der Gebrauch von Letrozol bei Unfruchtbarkeit weltweit illegal sei; solche Off-Label-Verwendungen sind jedoch in vielen Ländern wie den USA und Großbritannien legal.
Gonadotropine
Das menschliche Choriongonadotropin (hCG) ist ein Molekül, das strukturell dem luteinisierenden Hormon (LH) ähnlich ist. LH wird von der Hypophyse kurz vor dem Eisprung ausgeschüttet, während hCG während der Schwangerschaft freigesetzt wird. Allein ist hCG nicht sehr wirksam, um den Eisprung auszulösen, aber in Kombination mit Clomifencitrat ist es viel wirksamer. Die mit dieser Methode verbundenen Ergebnisse wurden als "ziemlich ermutigend" beschrieben. HCG sollte nur zu bestimmten Zeitpunkten des Zyklus verabreicht werden, etwa zum Zeitpunkt des Eisprungs, und nur dann, wenn die Unfruchtbarkeitsdiagnostik ergeben hat, dass das Problem mit der Freisetzung der Eizelle zusammenhängt.
Das menschliche Menopausengonadotropin (hMG) ist eine sehr wirksame Behandlung gegen Unfruchtbarkeit. Es besteht aus einer Kombination von LH und FSH. Ab der Menopause beginnt der Körper aufgrund der Verlangsamung der Eierstockfunktion, LH und FSH in großen Mengen abzusondern. Dieser Überschuss an Hormonen wird vom Körper nicht genutzt und mit dem Urin ausgeschieden. HMG wird daher aus dem Urin von Frauen in den Wechseljahren gesammelt. Der Urin wird dann gereinigt und einer chemischen Behandlung unterzogen. Das resultierende hMG induziert die Stimulation mehrerer Eierstockfollikel. Dadurch erhöht sich das Risiko, im selben Zyklus mehrere Eizellen zu produzieren, und damit das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften.
Das follikelstimulierende Hormon (FSH oder rekombinantes FSH) wird nun als Ersatz für hMG verwendet. Obwohl hMG eine Kombination aus FSH und LH ist, ist FSH der einzige aktive Bestandteil, der sich auf den Eisprung auswirkt. Bis vor kurzem war es jedoch nicht möglich, reines FSH herzustellen. FSH wird nun auf ähnliche Weise wie hMG zu einem bestimmten Zeitpunkt während des Zyklus verabreicht und muss medizinisch überwacht werden. Es ist daher wichtig, den Zyklus einer Frau vollständig zu verstehen und Menstruations- und Ovulationsdaten genau vorhersehen zu können. FSH ist manchmal auch nützlich für Frauen, die an PCOS leiden.
Andere Behandlungen in anovulation
Die Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Pumpe wird verwendet, um pulsierend GnRH in Dosen freizusetzen. Dieses Hormon wird durch den Hypothalamus synthetisiert und induziert die Sekretion von LH und FSH durch die Hypophyse. GnRH muss auf pulsierende Art und Weise abgegeben werden, um die zufällige Sekretion des Hypothalamus zu imitieren, damit die Hypophyse LH und FSH absondert. Die GnRH-Pumpe ist so groß wie eine Zigarettenschachtel und hat einen kleinen Katheter. Im Gegensatz zu anderen Behandlungen führt die Verwendung der GnRH-Pumpe normalerweise nicht zu Mehrlingsschwangerschaften. Filicori von der Universität Bologna vermutet, dass dies daran liegen könnte, dass die Gonadotropine zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns fehlen und daher die von der Hypophyse freigesetzten Hormone (LH und FSH) noch an der Retro-Kontrolle der Gonadotropin-Sekretion teilnehmen können, wodurch der natürliche Zyklus nachgeahmt wird. Diese Behandlung kann auch bei Untergewicht und/oder Magersüchtigen angewendet werden; sie wurde auch in bestimmten Fällen von Hyperprolactimenie eingesetzt.
Tamoxifen beeinflusst die Östrogenrezeptoren auf ähnliche Weise wie Clomifencitrat. Es wird häufig bei der Vorbeugung und Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Es kann daher auch zur Behandlung von Patientinnen verwendet werden, die auf Clomifencitrat reagieren.
Bromocriptin wirkt auf eine völlig andere Art und Weise als die anderen oben erwähnten Behandlungen. Es löst keinen Eisprung aus, sondern reduziert die Produktion von Prolaktin durch die Hypophyse. Bromocriptin wird nur im Falle einer Überproduktion von Prolaktin (Hyperprolaktinämie) verschrieben.
Kortikosteroide (normalerweise in entzündungshemmenden Medikamenten enthalten) können zur Behandlung der Anovulation eingesetzt werden, wenn diese durch eine Überproduktion männlicher Hormone durch die Nebennieren verursacht wird. Kortikosteroide werden normalerweise verwendet, um die Produktion von Testosteron zu reduzieren.
Mehrere Studien weisen darauf hin, dass in einigen Fällen eine einfache Änderung des Lebensstils Patienten, die an Anovulation leiden, helfen könnte. Ein Ernährungsberater könnte zum Beispiel einer jungen Frau, die an Anorexie leidet, helfen, etwas Gewicht zuzulegen, wodurch ihr Menstruationszyklus wieder in Gang kommen könnte. Umgekehrt könnte eine junge übergewichtige Frau, der es gelingt, abzunehmen, auch das Problem der Anovulation lindern (eine Gewichtsabnahme von nur 5 % der Körpermasse könnte ausreichen, um den Eisprung wieder in Gang zu bringen). Es ist jedoch von Ärzten weithin anerkannt, dass es für PCOS-Patienten in der Regel sehr schwierig ist, Gewicht zu verlieren.
Früher wurde Metformin zur Behandlung der Anovulation beim polyzystischen Ovarialsyndrom empfohlen, aber in der bisher größten Studie, in der Clomiphen mit Metformin verglichen wurde, war Clomiphen wirksamer als Metformin allein. Nach dieser Studie empfiehlt der von ESHRE/ASRM gesponserte Konsensus-Workshop Metformin nicht zur Ovulationsstimulation. Nachfolgende randomisierte Studien haben bestätigt, dass es keine Beweise für den Zusatz von Metformin zu Clomiphen gibt.
Prävention von Mehrlingsschwangerschaften
Die Europäische Gesellschaft für menschliche Fortpflanzung und Embryologie (ESHRE) stellt fest, dass das Ziel der Ovulationsinduktion die Monoovulation und nicht die Überstimulation der Eierstöcke sein sollte. Die mit einer Mehrlingsschwangerschaft verbundenen Risiken sind viel höher als bei einer Einlingsschwangerschaft; die Inzidenz des perinatalen Todes ist bei Drillingsgeburten siebenmal höher und bei Zwillingsgeburten fünfmal höher als bei einer Einlingsschwangerschaft. Es ist daher wichtig, die Behandlung an jeden einzelnen Patienten anzupassen.
Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom können besonders gefährdet sein. Eine Mehrlingsschwangerschaft tritt in ca. 15-20% der Fälle nach Zyklen auf, die durch Gonadotropine wie hMG und FSH induzierte Eisprünge ausgelöst werden.
Während der Ovulationsinduktion wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Reaktion der Eierstöcke mit vaginalem Ultraschall zu überwachen, einschließlich der Feststellung der Anzahl der sich entwickelnden Follikel. Ein Zyklus mit überzähligen Follikeln wird normalerweise als ein Zyklus definiert, bei dem mehr als zwei Follikel mit einem Durchmesser von mehr als 16 mm vorhanden sind. Wegen des Risikos einer Mehrlingsschwangerschaft wird allgemein empfohlen, solche Zyklen abbrechen zu lassen. Bei abgebrochenen Zyklen sollte die Frau oder das Paar vor den Risiken im Falle von überzähligen Follikeln gewarnt werden und bis zur nächsten Menstruation Geschlechtsverkehr vermeiden oder verhüten. Die Einleitung der endgültigen Reifung (wie z. B. mit hCG) muss eventuell wegen des erhöhten Risikos des ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS) unterbleiben. Die Anfangsdosis des induzierenden Medikaments sollte im nächsten Zyklus reduziert werden.
Alternativen zur Annullierung eines Zyklus sind hauptsächlich:
Absaugen der überzähligen Follikel, bis ein oder zwei übrig bleiben.
Umstellung des Protokolls auf IVF-Behandlung mit Embryotransfer von nur bis zu zwei Embryonen.
Selektive fötale Verkleinerung. Diese Alternative birgt ein hohes Komplikationsrisiko.
Bei jeder Mehrlingsschwangerschaft ohne fötale Verkleinerung, mit dem damit verbundenen Komplikationsrisiko. Diese Alternative wird nicht empfohlen.
Zugehörige Konditionen
Für die meisten Frauen ist die Veränderung der Menstruationsperiode das Hauptindiz für eine chronische Anovulation. Die Regelblutung ist regelmäßig und vorhersehbar, was die Länge des Zyklus, die Dauer und Schwere der Blutungen und andere Symptome betrifft. Die Ovulation wird oft von Symptomen in der Mitte des Zyklus begleitet, wie z. B. Mittelschmerz oder prämenstruellen Symptomen. Im Gegensatz dazu äußert sich der Eisprung gewöhnlich als Unregelmäßigkeit der Menstruation, d. h. als unvorhersehbare Variabilität der Intervalle, der Dauer oder der Blutung. Die Anovulation kann auch zum Ausbleiben der Periode (sekundäre Amenorrhoe) oder zu übermäßigen Blutungen (dysfunktionale Gebärmutterblutung) führen. Mittelschmerz und prämenstruelle Symptome fehlen in der Regel oder verringern sich, wenn eine Frau anovulatorisch ist.
