Amyloidose

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Anzeichen und Symptome

Die Präsentation der Amyloidose ist breit gefächert und hängt vom Ort der Amyloidansammlung ab. Die Niere und das Herz sind die am häufigsten betroffenen Organe. Amyloidablagerungen in den Nieren können ein nephrotisches Syndrom verursachen, das aus einer Verminderung der Fähigkeit der Niere, Proteine zu filtern und festzuhalten, resultiert. Das nephrotische Syndrom tritt mit oder ohne Erhöhung der Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Konzentration auf, zwei biochemische Marker einer Nierenschädigung. Bei der AA-Amyloidose sind die Nieren bei 91-96% der Menschen beteiligt, wobei die Symptome von Protein im Urin bis zum nephrotischen Syndrom und seltener Niereninsuffizienz reichen. Amyloidablagerungen im Herzen können sowohl eine diastolische als auch eine systolische Herzinsuffizienz verursachen. Es können EKG-Veränderungen vorliegen, die Niederspannungs- und Reizleitungsanomalien wie atrioventrikuläre Blockade oder Sinusknotenfunktionsstörungen zeigen. In der Echokardiographie zeigt das Herz ein restriktives Füllungsmuster mit normaler bis leicht reduzierter systolischer Funktion. Die AA-Amyloidose schont in der Regel das Herz. Menschen mit Amyloidose haben keine Beteiligung des Zentralnervensystems, können aber sensorische und autonome Neuropathien entwickeln. Die sensorische Neuropathie entwickelt sich in einem symmetrischen Muster und schreitet von distal nach proximal fort. Die autonome Neuropathie kann sich als orthostatische Hypotonie darstellen, kann sich aber auch allmählich mit unspezifischen gastrointestinalen Symptomen wie Verstopfung, Übelkeit oder früher Sättigung manifestieren. Die Ansammlung von Amyloiden in der Leber kann zu einer Erhöhung der Serum-Aminotransferasen und der alkalischen Phosphatase führen, zwei Biomarker einer Leberschädigung, die bei etwa einem Drittel der Menschen auftritt. Lebervergrößerung ist häufig. Im Gegensatz dazu ist eine Milzvergrößerung selten und tritt bei 5% der Menschen auf. Eine Milzdysfunktion, die zum Vorhandensein von Howell-Jolly-Körpern auf dem Blutausstrich führt, tritt bei 24% der Menschen mit Amyloidose auf. Eine Malabsorption wird bei 8,5% der AL-Amyloidose und 2,4% der AA-Amyloidose beobachtet. Ein vermuteter Mechanismus für die beobachtete Malabsorption besteht darin, dass Amyloidablagerungen in den Spitzen der Darmzotten (fingerartige Fortsätze, die die für die Nahrungsaufnahme verfügbare Darmfläche vergrößern) die Funktionalität der Zotten zu untergraben beginnen und ein spießähnliches Bild ergeben. Eine seltene Entwicklung ist eine Blutungsneigung mit Blutergüssen um die Augen, die als "Waschbärenaugen" bezeichnet werden und durch Amyloidablagerungen in den Blutgefäßen und eine verminderte Aktivität von Thrombin und Faktor X verursacht werden, zwei Gerinnungsproteinen, die nach der Bindung mit Amyloid ihre Funktion verlieren. Amyloidablagerungen im Gewebe können zu einer Vergrößerung der Strukturen führen. Zwanzig Prozent der Menschen mit AL-Amyloidose haben eine vergrößerte Zunge, was zu obstruktiver Schlafapnoe, Schluckbeschwerden und verändertem Geschmack führen kann. Eine Zungenvergrößerung tritt bei ATTR- oder AA-Amyloidose nicht auf. Vergrößerte Schultern, "Schulterpolsterzeichen", resultiert aus Amyloidablagerungen im Synovialraum. Amyloidablagerungen im Rachen können zu Heiserkeit führen. Aβ2MG Amyloidose (Hämodialyse-assoziierte Amyloidose) lagert sich gerne im Synovialgewebe ab und verursacht eine chronische Synovitis, die zu einem wiederholten Karpaltunnelsyndrom führen kann. Sowohl die Schilddrüse als auch die Nebenniere können infiltriert werden. Es wird geschätzt, dass 10-20% der Personen mit Amyloidose eine Hypothyreose haben. Die Infiltration der Nebenniere ist möglicherweise schwieriger einzuschätzen, da ihre Symptome der orthostatischen Hypotonie und der niedrigen Natriumkonzentration im Blut auf eine autonome Neuropathie und Herzinsuffizienz zurückgeführt werden können. "Amyloidablagerungen treten in der Bauchspeicheldrüse von Patienten mit Diabetes mellitus auf, obwohl nicht bekannt ist, ob dies funktionell wichtig ist. Der Hauptbestandteil von Amyloid in der Bauchspeicheldrüse ist ein Peptid mit 37 Aminosäureresten, das als Insel-Amyloid-Polypeptid oder 'Amylin' bekannt ist. Dieses wird mit Insulin in sekretorischen Granula in B-Zellen gespeichert und zusammen mit Insulin ausgeschieden". (Pharmakologie von Rang und Dale, 2015). Selten kann eine Amyloidsammlung groß genug werden, um als Amyloidom klassifiziert zu werden, ein makroskopischer Amyloidklumpen, der einen Masseneffekt verursachen kann.

Pathogenese

Die Zellen im Körper haben zwei verschiedene Möglichkeiten, Proteine herzustellen. Einige Proteine bestehen aus einem einzigen Stück oder einer einzigen Sequenz von Aminosäuren; in anderen Fällen werden Proteinfragmente hergestellt, und die Fragmente kommen und fügen sich zusammen, um das ganze Protein zu bilden. Aber ein solches Protein kann manchmal in die ursprünglichen Proteinfragmente zerfallen. Dieser Prozess des "flip flopping" kommt bei bestimmten Proteintypen häufig vor, insbesondere bei denjenigen, die Amyloidose verursachen. Die Fragmente oder die eigentlichen Proteine laufen Gefahr, sich bei der Synthese falsch zu falten, so dass ein schlecht funktionierendes Protein entsteht. Dies verursacht die Proteolyse, d.h. den gerichteten Abbau von Proteinen durch zelluläre Enzyme, Proteasen genannt, oder durch intramolekulare Verdauung; Proteasen kommen und verdauen die falsch gefalteten Fragmente und Proteine. Das Problem tritt auf, wenn sich die Proteine bei der Proteolyse nicht auflösen, weil die fehlgefalteten Proteine manchmal robust genug werden, so dass sie bei der normalen Proteolyse nicht aufgelöst werden. Wenn sich die Fragmente nicht auflösen, werden sie aus der Proteolyse ausgespuckt und aggregieren unter Bildung von Oligomeren. Der Grund, warum sie aggregieren, ist, dass die Teile des Proteins, die sich bei der Proteolyse nicht auflösen, hydrophobe β-Faltblätter sind. Sie werden normalerweise in der Mitte des Proteins sequestriert, während sich die Teile des Proteins, die sich besser lösen, in der Nähe der Außenseite befinden. Wenn sie Wasser ausgesetzt werden, neigen diese hydrophoben Stücke dazu, mit anderen hydrophoben Stücken zu aggregieren. Dieses Knäuel von Fragmenten wird durch GAGs (Glykosaminoglykane) und SAP (Serum-Amyloid P) stabilisiert, eine Komponente, die in Amyloid-Aggregationen zu finden ist und diese stabilisieren und eine proteolytische Spaltung verhindern soll. Die stabilisierten Kugeln aus Proteinfragmenten werden als Oligomere bezeichnet. Die Oligomere können zusammen aggregieren und sich weiter stabilisieren, so dass Amyloidfibrillen entstehen. Sowohl die Oligomere als auch die Amyloidfibrillen sind zelltoxisch und können die ordnungsgemäße Organfunktion stören.

Diagnose

Die Diagnose einer Amyloidose erfordert eine Gewebebiopsie. Die Biopsie wird auf den Nachweis charakteristischer Amyloidablagerungen untersucht. Das Gewebe wird mit verschiedenen Flecken behandelt. Die nützlichste Färbung bei der Diagnose von Amyloidose ist Kongorot, das in Kombination mit polarisiertem Licht die Amyloid-Proteine in der Mikroskopie apfelgrün erscheinen lässt. Auch Thioflavin T-Färbung kann verwendet werden. Das Gewebe kann von jedem beteiligten Organ stammen, aber bei systemischen Erkrankungen ist die erste Stelle der Biopsie das subkutane Bauchfett, das als "Fettpolsterbiopsie" bezeichnet wird, da es leichter zu gewinnen ist als die Biopsie des Enddarms, der Speicheldrüse oder der inneren Organe. Eine Bauchfettbiopsie ist nicht völlig sensitiv, und manchmal ist die Biopsie eines beteiligten Organs (wie z.B. der Niere) erforderlich, um eine Diagnose zu erhalten. Bei AL-Amyloidose zum Beispiel wird bei nur 85% der Menschen eine positive Fettpolsterbiopsie unter Verwendung der Kongorotfärbung durchgeführt. Im Vergleich dazu hat die Rektalbiopsie eine Sensitivität von 74-94%. Die Art des Amyloid-Proteins kann auf verschiedene Weise bestimmt werden: durch den Nachweis abnormaler Proteine im Blutkreislauf (durch Proteinelektrophorese oder Bestimmung der leichten Kette); durch die Bindung bestimmter Antikörper an das im Gewebe gefundene Amyloid (Immunhistochemie); oder durch die Extraktion des Proteins und die Identifizierung seiner einzelnen Aminosäuren. Die Immunhistochemie kann die AA-Amyloidose in den meisten Fällen identifizieren, kann aber viele Fälle von AL-Amyloidose übersehen. Die Lasermikrodissektion mit Massenspektrometrie ist die zuverlässigste Methode zur Identifizierung der verschiedenen Amyloidose-Formen. AL ist die häufigste Form der Amyloidose, und die Diagnose beginnt oft mit einer Suche nach Plasmazelldyskrasie, Gedächtnis-B-Zellen, die anomale Immunglobuline oder Teile von Immunglobulinen produzieren. Die Immunofixierungselektrophorese von Urin oder Serum ist bei 90% der Menschen mit AL-Amyloidose positiv. Die Immunofixierungs-Elektrophorese ist empfindlicher als die reguläre Elektrophorese, aber möglicherweise nicht in allen Zentren verfügbar. Alternativ kann die immunhistochemische Färbung einer Knochenmarksbiopsie auf der Suche nach dominanten Plasmazellen bei Menschen mit hohem klinischen Verdacht auf AL-Amyloidose, aber negativer Elektrophorese durchgeführt werden. ATTR oder familiäre Transthyretin-assoziierte Amyloidose wird bei Menschen mit einer familiären Vorgeschichte von idiopathischen Neuropathien oder Herzinsuffizienz vermutet, bei denen der Nachweis von Plasmazelldyskrasien fehlt. ATTR kann durch isoelektrische Fokussierung identifiziert werden, die mutierte Formen von Transthyretin abtrennt. Die Ergebnisse können durch genetische Tests bestätigt werden, um nach spezifischen bekannten Mutationen in Transthyretin zu suchen, die für Amyloidose prädisponieren. AA wird aus klinischen Gründen bei Personen mit lang anhaltenden Infektionen oder Entzündungskrankheiten vermutet. AA kann durch immunhistochemische Färbung identifiziert werden.

Klassifizierung

Historische Klassifikationssysteme basierten auf klinischen Faktoren. Bis Anfang der 1970er Jahre herrschte die Idee einer einzigen Amyloidsubstanz vor. Auf der Grundlage der Organverteilung der Amyloidablagerungen und der klinischen Befunde wurden verschiedene deskriptive Klassifikationssysteme vorgeschlagen. Die meisten Klassifikationssysteme umfassten die primäre (d.h. idiopathische) Amyloidose, bei der kein assoziierter klinischer Zustand festgestellt wurde, und die sekundäre Amyloidose (d.h. sekundär zu chronisch entzündlichen Erkrankungen). Einige Klassifikationssysteme umfassten myelomassoziierte, familiäre und lokalisierte Amyloidose. Die moderne Ära der Amyloidose-Klassifikation begann in den späten 1960er Jahren mit der Entwicklung von Methoden, um Amyloid-Fibrillen löslich zu machen. Diese Methoden erlaubten es Wissenschaftlern, die chemischen Eigenschaften von Amyloiden zu untersuchen. Beschreibende Begriffe wie primäre Amyloidose, sekundäre Amyloidose und andere (z. B. senile Amyloidose), die nicht auf der Ursache beruhen, liefern wenig nützliche Informationen und werden nicht mehr empfohlen. Die moderne Klassifikation der Amyloidose neigt dazu, eine Abkürzung des Proteins, das die meisten Ablagerungen verursacht, mit dem vorangestellten Buchstaben A zu verwenden. Beispielsweise wird die durch Transthyretin verursachte Amyloidose als "ATTR" bezeichnet. Die Ablagerungsmuster variieren von Mensch zu Mensch, bestehen aber fast immer nur aus einem einzigen amyloidogenen Protein. Die Ablagerung kann systemisch (mit Auswirkungen auf viele verschiedene Organsysteme) oder organspezifisch sein. Viele Amyloidosen werden aufgrund von Mutationen im Vorläuferprotein vererbt. Andere Formen sind auf verschiedene Krankheiten zurückzuführen, die eine übermäßige oder abnorme Proteinproduktion verursachen - wie z. B. die Überproduktion von leichten Immunglobulinketten (als AL-Amyloidose bezeichnet) oder die kontinuierliche Überproduktion von Akutphasenproteinen bei chronischen Entzündungen (die zu AA-Amyloidose führen kann). Bislang wurden etwa 60 Amyloid-Proteine identifiziert. Von diesen sind mindestens 36 mit einer menschlichen Krankheit assoziiert worden. Die Namen von Amyloiden beginnen gewöhnlich mit dem Buchstaben "A". Hier ist eine kurze Beschreibung der häufigeren Amyloid-Typen:
Abbr. Amyloidtyp/Gen Beschreibung OMIM
AL leichte Amyloidkette AL-Amyloidose / Multiples Myelom. Enthält Immunglobulin-Lichtketten (λ,κ), die aus Plasmazellen gewonnen werden. 254500
AA SAA Das Serum-Amyloid-A-Protein (SAA) ist ein Akute-Phase-Reaktant, der in Zeiten von Entzündungen gebildet wird.
β Amyloid/APP Wird bei Hirnläsionen der Alzheimer-Krankheit gefunden. 605714
ALECT2 LECT2 Bei der LECT2-Amyloidose lagert sich das LECT2-Protein in den Nieren und verschiedenen anderen Geweben ab, aber nur die Nieren zeigen Anzeichen oder Symptome; diese sind typisch für Nierenversagen.
ATTR Transthyretin Transthyretin ist ein Protein, das hauptsächlich in der Leber gebildet wird und Thyroxin und Retinol bindendes Protein transportiert. Eine mutierte Form eines normalen Serumproteins, die bei den genetisch bedingten familiären Amyloid-Polyneuropathien abgelagert wird. TTR wird auch bei der Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose, auch bekannt als senile systemische Amyloidose, im Herzen abgelagert. Wird auch bei der leptomeningealen Amyloidose gefunden. 105210
Aβ2M β2 Mikroglobulin Nicht zu verwechseln mit Aβ, β2m ist ein normales Serumprotein, Teil der Haupthistokompatibilitätskomplex- (MHC) Klasse 1-Moleküle. Hämodialyse-assoziierte Amyloidose
AIAPP amylin Wird in der Bauchspeicheldrüse von Menschen mit Typ-2-Diabetes gefunden.
APrP Prion-Protein Bei Prionenerkrankungen lagern sich fehlgefaltete Prionproteine in Geweben ab und ähneln Amyloid-Proteinen. Einige Beispiele sind die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (Mensch), BSE oder "Rinderwahnsinn" (Rind) und Scrapie (Schaf und Ziege). Eine kürzlich beschriebene familiäre Prionenerkrankung verläuft mit peripherer Amyloidose, die autonome Neuropathie und Durchfall verursacht. 123400
AGel GSN Amyloidose vom finnischen Typ 105120
ACys CST3 Zerebrale Amyloid-Angiopathie, isländischer Typ 105150
AApoA1 APOA1 Familiäre viszerale Amyloidose 105200
AFib FGA Familiäre viszerale Amyloidose 105200
ALys LYZ Familiäre viszerale Amyloidose 105200
? OSMR Primäre kutane Amyloidose 105250
ABri
ADan
ITM2B Zerebrale Amyloid-Angiopathie, britischer Typ
Dänisch
176500
117300
APro Prolaktin Prolaktinom
AKer keratoepithelin Familiäre Hornhaut-Amyloidose
AANF atrialer natriuretischer Faktor Seniles Amyloid der Vorhöfe des Herzens
ACal Calcitonin Markraumkarzinom der Schilddrüse
Bis 2010 wurden 27 menschliche und 9 tierische Fibrillenproteine sowie 8 Einschlusskörper klassifiziert.

Alternative

Eine ältere klinische Klassifikationsmethode bezieht sich auf Amyloidosen als systemisch oder lokalisiert
  • Systemische Amyloidosen betreffen mehr als ein Körperorgan oder -system. Beispiele sind AL, AA und Aβ2m.
  • Lokalisierte Amyloidosen betreffen nur ein Körperorgan oder einen Gewebetyp. Beispiele sind Aβ, IAPP, Atrialer natriuretischer Faktor (bei isolierter atrialer Amyloidose) und Calcitonin (bei medullärem Schilddrüsenkarzinom).
Eine andere Klassifikation ist primär oder sekundär.
  • Primäre Amyloidosen entstehen durch eine Erkrankung mit gestörter Immunzellfunktion, wie z.B. dem Multiplen Myelom oder anderen Immunozytendyskrasien.
  • Sekundäre (reaktive) Amyloidosen treten als Komplikation einer anderen chronisch entzündlichen oder gewebezerstörenden Krankheit auf. Beispiele sind die reaktive systemische Amyloidose und die sekundäre kutane Amyloidose.
Zusätzlich wird es je nach dem Gewebe, in dem es deponiert wird, in mesenchymale (Organe, die vom Mesoderm abgeleitet sind) oder parenchymale (Organe, die vom Ektoderm oder Endoderm abgeleitet sind) unterteilt.

Behandlung

Die Behandlung hängt von der Art der Amyloidose ab, die vorliegt. Die Behandlung mit hochdosiertem Melphalan, einem Chemotherapeutikum, gefolgt von einer Stammzellentransplantation hat sich in frühen Studien als vielversprechend erwiesen und wird für AL-Amyloidose im Stadium I und II empfohlen. Allerdings kommen nur 20-25% der Menschen für eine Stammzelltransplantation in Frage. Chemotherapie und Steroide, mit Melphalan plus Dexamethason, ist die Hauptbehandlung bei AL-Patienten, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen. Bei AA können sich die Symptome verbessern, wenn die zugrunde liegende Erkrankung behandelt wird; Eprodisat verlangsamt nachweislich die Nierenschädigung, indem es die Polymerisation der Amyloidfibrillen hemmt. Bei ATTR ist die Lebertransplantation eine kurative Therapie, da in der Leber mutiertes Transthyretin produziert wird, das Amyloide bildet. Von Amyloidose betroffene Menschen werden von mehreren Organisationen unterstützt, darunter die Amyloidosis Foundation, Amyloidosis Support Groups Inc. und Amyloidosis Australia, Inc.

Prognose

Die Prognose variiert mit der Art der Amyloidose. Die Prognose für eine unbehandelte AL-Amyloidose ist schlecht mit einer medianen Überlebenszeit von ein bis zwei Jahren. Genauer gesagt kann die AL-Amyloidose auf der Grundlage von kardialen Biomarkern wie Troponin und BNP in die Stadien I, II oder III eingeteilt werden. Die Überlebenszeit nimmt mit zunehmendem Stadium ab, mit einer geschätzten Überlebenszeit von 26, 11 und 3,5 Monaten in den Stadien I, II und III. Die Ergebnisse bei einer Person mit AA-Amyloidose hängen von der Grunderkrankung ab und korrelieren mit der Konzentration des Amyloid-A-Proteins im Serum. Menschen mit ATTR haben eine bessere Prognose und können über ein Jahrzehnt überleben. Es wurde festgestellt, dass die senile systemische Amyloidose die Haupttodesursache für 70% der Menschen über 110 Jahre ist, die autopsiert wurden.

Epidemiologie

Die drei häufigsten Formen der Amyloidose sind AL-, AA- und ATTR-Amyloidosen. Das Medianalter bei der Diagnose liegt bei 64 Jahren. In der westlichen Hemisphäre ist die AL mit 90% der Fälle die häufigste Form. In den Vereinigten Staaten gibt es schätzungsweise 1.275 bis 3.200 neue Fälle von AL-Amyloidosen pro Jahr. AA-Amyloidosen sind die häufigste Form in Entwicklungsländern und können langjährige Infektionen mit Tuberkulose, Osteomyleitis und Bronchiektese erschweren. Im Westen ist es wahrscheinlicher, dass AA von autoimmunen Entzündungszuständen herrührt. Die häufigsten Ursachen der AA-Amyloidose im Westen sind rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis und familiäres Mittelmeerfieber. Menschen, die sich einer Langzeit-Hämodialyse unterziehen (14-15 Jahre), können eine Amyloidose aus einer Ansammlung leichter Ketten des HLA-1-Komplexes entwickeln, die normalerweise von den Nieren herausgefiltert werden. Senile Amyloidose als Folge der Ablagerung von normalem Transthyretin, hauptsächlich im Herzen, tritt bei 10-36% der über 80-Jährigen auf.

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