Amyloidose

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Anzeichen und Symptome

Die Darstellung der Amyloidose ist breit und hängt vom Ort der Amyloidakkumulation ab. Niere und Herz sind die häufigsten beteiligten Organe. Amyloidablagerungen in den Nieren können zu einem nephrotischen Syndrom führen, das durch eine Verminderung der Fähigkeit der Niere, Proteine zu filtern und festzuhalten, hervorgerufen wird. Das nephrotische Syndrom tritt mit oder ohne Erhöhung der Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Konzentration auf, zwei biochemische Marker für Nierenverletzungen. Bei der AA-Amyloidose sind die Nieren bei 91-96% der Menschen beteiligt, die Symptome reichen von Protein im Urin bis zum nephrotischen Syndrom und seltener Niereninsuffizienz. Amyloidablagerungen im Herzen können sowohl diastolische als auch systolische Herzinsuffizienz verursachen. Es können EKG-Änderungen vorliegen, die Niederspannungs- und Leitungsstörungen wie z.B. atrioventrikuläre Blockaden oder Sinusknotenstörungen zeigen. Bei der Echokardiographie zeigt das Herz ein restriktives Füllmuster mit normaler bis leicht reduzierter systolischer Funktion. AA-Amyloidose schont in der Regel das Herz. Menschen mit Amyloidose bekommen keine Beteiligung des zentralen Nervensystems, sondern können sensorische und autonome Neuropathien entwickeln. Die sensorische Neuropathie entwickelt sich symmetrisch und verläuft distal bis proximal. Autonome Neuropathie kann als orthostatische Hypotonie auftreten, kann sich aber allmählich mit unspezifischen gastrointestinalen Symptomen wie Verstopfung, Übelkeit oder früher Sättigung manifestieren. Die Anreicherung von Amyloiden in der Leber kann zu Erhöhungen der Serumaminotransferasen und der alkalischen Phosphatase führen, zwei Biomarker für Leberschäden, die bei etwa einem Drittel der Menschen auftreten. Lebervergrößerung ist üblich. Im Gegensatz dazu ist die Milzvergrößerung selten und tritt bei 5% der Menschen auf. Milzstörungen, die zum Auftreten von Howell-Jolly-Körpern auf dem Blutausstrich führen, treten bei 24% der Menschen mit Amyloidose auf. Malabsorption tritt bei 8,5% der AL-Amyloidose und 2,4% der AA-Amyloidose auf. Ein vorgeschlagener Mechanismus für die beobachtete Malabsorption ist, dass Amyloidablagerungen in den Spitzen der Darmzotten (fingerartige Vorsprünge, die den für die Nahrungsaufnahme zur Verfügung stehenden Darmbereich vergrößern), die Funktionalität der Zotten zu erodieren beginnen und ein angussförmiges Bild darstellen. Eine seltene Entwicklung ist die Anfälligkeit für Blutungen mit Blutergüssen um die Augen, die als "Waschbärenaugen" bezeichnet werden, verursacht durch Amyloidablagerungen in den Blutgefäßen und eine verminderte Aktivität von Thrombin und Faktor X, zwei Gerinnungsproteinen, die nach der Bindung an Amyloid ihre Funktion verlieren. Amyloidablagerungen im Gewebe können zu einer Vergrößerung der Strukturen führen. Zwanzig Prozent der Menschen mit AL-Amyloidose haben eine vergrößerte Zunge, die zu obstruktiver Schlafapnoe, Schluckbeschwerden und verändertem Geschmack führen kann. Eine Zungenvergrößerung tritt bei ATTR oder AA-Amyloidose nicht auf. Vergrößerte Schultern, "Schulterpolsterzeichen", entstehen durch Amyloidablagerung im Synovialraum. Die Ablagerung von Amyloid im Rachen kann zu Heiserkeit führen. AβMG Amyloidose (Hämodialyse-assoziierte Amyloidose) lagert sich gerne im Synovialgewebe ab und verursacht eine chronische Synovialitis, die zu einem wiederholten Karpaltunnelsyndrom führen kann. Sowohl die Schilddrüse als auch die Nebenniere können infiltriert werden. Es wird geschätzt, dass 10-20% der Menschen mit Amyloidose eine Hypothyreose haben. Die Nebenniereninfiltration kann schwieriger zu verstehen sein, da ihre Symptome einer orthostatischen Hypotonie und einer niedrigen Natriumkonzentration im Blut auf eine autonome Neuropathie und Herzinsuffizienz zurückzuführen sind. "Bei Patienten mit Diabetes mellitus treten Amyloidablagerungen in der Bauchspeicheldrüse auf, obwohl nicht bekannt ist, ob dies funktionell wichtig ist. Der Hauptbestandteil des Pankreasamyloids ist ein 37-Aminosäure-Restpeptid, das als Insel-Amyloid-Polypeptid oder"Amylin" bekannt ist. Dieses wird mit Insulin in sekretorischen Granulaten in B-Zellen gespeichert und mit Insulin co-sekretiert." (Rang und Dales Pharmakologie, 2015.) Selten kann eine Ansammlung von Amyloid so groß werden, dass sie als Amyloidom eingestuft werden kann, ein makroskopischer Klumpen von Amyloid, der einen Masseneffekt verursachen kann.

Pathogenese

Die Zellen im Körper haben zwei verschiedene Möglichkeiten, Proteine herzustellen. Einige Proteine bestehen aus einem einzigen Stück oder einer Sequenz von Aminosäuren; in anderen Fällen werden Proteinfragmente produziert, die sich zu einem Gesamtprotein zusammenfügen. Aber ein solches Protein kann manchmal in die ursprünglichen Proteinfragmente zerfallen. Dieser Prozess des "Flip-Floppings" findet bei bestimmten Proteintypen, insbesondere denjenigen, die Amyloidose verursachen, häufig statt. Die Fragmente oder eigentlichen Proteine sind bei der Synthese von Fehlfaltungen bedroht, um ein schlecht funktionierendes Protein herzustellen. Dies führt zur Proteolyse, also zum gezielten Abbau von Proteinen durch zelluläre Enzyme, sogenannte Proteasen, oder durch intramolekulare Verdauung; Proteasen kommen und verdauen die fehlgefalteten Fragmente und Proteine. Das Problem tritt auf, wenn sich die Proteine in der Proteolyse nicht auflösen, weil die fehlgefalteten Proteine manchmal so robust werden, dass sie durch die normale Proteolyse nicht aufgelöst werden. Wenn sich die Fragmente nicht auflösen, werden sie aus der Proteolyse ausgespuckt und zu Oligomeren aggregiert. Der Grund dafür ist, dass die Teile des Proteins, die sich bei der Proteolyse nicht auflösen, hydrophob sind. Sie werden normalerweise in der Mitte des Proteins abgesondert, während Teile des Proteins, die löslicher sind, in der Nähe der Außenseite gefunden werden. Wenn sie Wasser ausgesetzt werden, neigen diese hydrophoben Teile dazu, sich mit anderen hydrophoben Teilen zu verbinden. Diese Fragmente werden durch GAGs (Glykosaminoglykane) und SAP (Serum-Amyloid P) stabilisiert, eine Komponente, die in Amyloid-Aggregationen zu finden ist, die sie stabilisieren und eine proteolytische Spaltung verhindern soll. Die stabilisierten Kugeln von Proteinfragmenten werden Oligomere genannt. Die Oligomere können sich zu Amyloidfibrillen aggregieren und weiter stabilisieren. Sowohl die Oligomere als auch die Amyloidfibrillen sind zelltoxisch und können die Funktion der Organe beeinträchtigen.

Diagnose

Die Diagnose einer Amyloidose erfordert eine Gewebebiopsie. Die Biopsie wird auf charakteristische Amyloidablagerungen untersucht. Das Gewebe wird mit verschiedenen Flecken behandelt. Der nützlichste Fleck bei der Diagnose von Amyloid ist Kongorot, das in Kombination mit polarisiertem Licht die Amyloidproteine in der Mikroskopie apfelgrün erscheinen lässt. Auch Thioflavin T-Färbung kann verwendet werden. Das Gewebe kann von jedem betroffenen Organ stammen, aber bei systemischen Erkrankungen ist die erste Stelle der Biopsie das subkutane Bauchfett, die so genannte "Fettpolsterbiopsie", da sie sich leicht im Vergleich zur Biopsie des Rektums, der Speicheldrüse oder der inneren Organe erwerben lässt. Eine Bauchfettbiopsie ist nicht vollständig empfindlich, und manchmal ist eine Biopsie eines betroffenen Organs (z.B. der Niere) erforderlich, um eine Diagnose zu stellen. Bei der AL-Amyloidose zum Beispiel haben nur 85 % der Menschen eine positive Fettpolsterbiopsie mit Kongorot. Zum Vergleich: Die Rektalbiopsie hat eine Sensitivität von 74-94%. Die Art des Amyloidproteins kann auf verschiedene Arten bestimmt werden: der Nachweis von abnormalen Proteinen im Blutkreislauf (bei der Proteinelektrophorese oder der Bestimmung der leichten Kette); die Bindung bestimmter Antikörper an das im Gewebe vorkommende Amyloid (Immunhistochemie); oder die Extraktion des Proteins und die Identifizierung seiner einzelnen Aminosäuren. Immunhistochemie kann AA-Amyloidose die meiste Zeit identifizieren, kann aber viele Fälle von AL-Amyloidose verpassen. Die Laser-Mikrodissektion mit Massenspektrometrie ist die zuverlässigste Methode, um die verschiedenen Formen der Amyloidose zu identifizieren. AL ist die häufigste Form der Amyloidose, und eine Diagnose beginnt oft mit der Suche nach einer Plasmazelldyskrasie, Gedächtnis-B-Zellen, die aberrante Immunglobuline oder Teile von Immunglobulinen produzieren. Die Immunofixationselektrophorese von Urin oder Serum ist bei 90% der Menschen mit AL-Amyloidose positiv. Die Immunofixationselektrophorese ist empfindlicher als die normale Elektrophorese, steht aber nicht in allen Zentren zur Verfügung. Alternativ kann die immunhistochemische Färbung einer Knochenmarkbiopsie auf der Suche nach dominanten Plasmazellen bei Menschen mit einem hohen klinischen Verdacht auf AL-Amyloidose aber negativer Elektrophorese gesucht werden. ATTR, oder familiäre transthyretin-assoziierte Amyloidose, wird bei Menschen mit familiärer Vorgeschichte von idiopathischen Neuropathien oder Herzinsuffizienz vermutet, denen der Nachweis von Plasmazelldyskrasien fehlt. ATTR kann mittels isoelektrischer Fokussierung identifiziert werden, die mutierte Formen von Transthyretin trennt. Die Ergebnisse können durch genetische Tests bestätigt werden, um nach bestimmten bekannten Mutationen in Transthyretin zu suchen, die für Amyloidose prädisponieren. AA wird aus klinischen Gründen bei Personen mit langjährigen Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen vermutet. AA kann durch immunhistochemische Färbung identifiziert werden.

Klassifizierung

Historische Klassifikationssysteme basierten auf klinischen Faktoren. Bis Anfang der 70er Jahre dominierte die Idee einer einzigen Amyloid-Substanz. Verschiedene deskriptive Klassifikationssysteme wurden auf der Grundlage der Organverteilung von Amyloidablagerungen und klinischen Befunden vorgeschlagen. Die meisten Klassifikationssysteme umfassten primäre (d.h. idiopathische) Amyloidose, bei der kein assoziierter klinischer Zustand festgestellt wurde, und sekundäre Amyloidose (d.h. sekundäre zu chronischen Entzündungszuständen). Einige Klassifikationssysteme umfassten Myelom-assoziierte, familiäre und lokalisierte Amyloidose. Die moderne Ära der Amyloidoseklassifizierung begann in den späten 1960er Jahren mit der Entwicklung von Methoden, um Amyloidfibrillen löslich zu machen. Diese Methoden erlaubten es den Wissenschaftlern, die chemischen Eigenschaften von Amyloiden zu untersuchen. Beschreibende Begriffe wie primäre Amyloidose, sekundäre Amyloidose und andere (z.B. senile Amyloidose), die nicht auf Ursachen beruhen, liefern wenig nützliche Informationen und werden nicht mehr empfohlen. Die moderne Klassifikation der Amyloid-Krankheit neigt dazu, eine Abkürzung des Proteins zu verwenden, das den Großteil der Ablagerungen ausmacht, dem der Buchstabe A vorangestellt ist. Die Ablagerungsmuster variieren von Mensch zu Mensch, bestehen aber fast immer nur aus einem amyloidogenen Protein. Die Ablagerung kann systemisch (bei vielen verschiedenen Organsystemen) oder organspezifisch sein. Viele Amyloidosen werden durch Mutationen im Vorläuferprotein vererbt. Andere Formen sind auf verschiedene Krankheiten zurückzuführen, die eine übermäßige oder abnorme Proteinproduktion verursachen - wie zum Beispiel die Überproduktion von Immunglobulin-Leichtketten (so genannte AL-Amyloidose) oder die kontinuierliche Überproduktion von Akute-Phase-Proteinen bei chronischen Entzündungen (die zu AA-Amyloidose führen kann). Bisher wurden etwa 60 Amyloid-Proteine identifiziert. Davon wurden mindestens 36 mit einer menschlichen Krankheit in Verbindung gebracht. Die Namen von Amyloiden beginnen normalerweise mit dem Buchstaben "A". Hier ist eine kurze Beschreibung der häufigsten Arten von Amyloid:
Abk. Amyloid-Typ/Gen Beschreibung OIM
AL Amyloid-Leichtkette AL-Amyloidose / Multiples Myelom. Enthält Immunglobulin-Lichtketten (λ,κ) aus Plasmazellen. 254500
ANONYME ALKOHOLIKER SAA Serum-Amyloid-A-Protein (SAA) ist ein Akutphasen-Reaktant, der in Zeiten von Entzündungen gebildet wird.
β amyloid/APP Gefunden in Alzheimer-Krankheit Hirnläsionen. 605714
ALEKT2 LECT2 Bei der LECT2-Amyloidose lagern sich die LECT2-Proteine in den Nieren und verschiedenen anderen Geweben ab, aber nur die Nieren zeigen Anzeichen oder Symptome, die typisch für das Nierenversagen sind.
ATTR Transthyretin Transthyretin ist ein Protein, das hauptsächlich in der Leber gebildet wird und Thyroxin und Retinol-bindendes Protein transportiert. Eine mutierte Form eines normalen Serumproteins, die in den genetisch bestimmten familiären Amyloid-Polyneuropathien hinterlegt ist. TTR wird auch im Herzen bei der Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose, auch bekannt als senile systemische Amyloidose, abgelagert. Wird auch bei leptomeningealer Amyloidose gefunden. 105210
AβM β Mikroglobulin Nicht zu verwechseln mit Aβ, βm ist ein normales Serumprotein, Teil des Major Histocompatibility Complex (MHC) Klasse 1 Moleküle. Hämodialyse-assoziierte Amyloidose
AIAPP Amylin Gefunden in der Bauchspeicheldrüse von Menschen mit Typ-2-Diabetes.
APrP Prionenprotein Bei Prionenerkrankungen lagern sich falsch gefaltete Prionproteine im Gewebe ab und ähneln Amyloidproteinen. Einige Beispiele sind die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (Menschen), BSE oder "Rinderwahnsinn" (Rinder) und Scrapie (Schafe und Ziegen). Eine kürzlich beschriebene familiäre Prionenerkrankung zeigt eine periphere Amyloidose, die eine autonome Neuropathie und Durchfall verursacht. 123400
AGel G.S.N. Finnische Amyloidose 105120
ACys CST3 Zerebrale Amyloid-Angiopathie, isländischer Typ 105150
AApoA1 APOA1 Familiäre viszerale Amyloidose 105200
AFib FGA Familiäre viszerale Amyloidose 105200
ALys LYZ Familiäre viszerale Amyloidose 105200
? OSMR Primäre kutane Amyloidose 105250
ABri
ADan
ITM2B Zerebrale Amyloid-Angiopathie, britischer Typ
Dänisch-Typ
176500
117300
APro Prolaktin Prolaktinom
AKer Keratoepithelin Familiäre Hornhautamyloidose
AANF atrialer natriuretischer Faktor Seniles Amyloid der Herzvorhöfe
ACal Calcitonin Markraumkarzinom der Schilddrüse
Bis 2010 wurden 27 menschliche und 9 tierische Fibrillenproteine sowie 8 Einschlusskörper klassifiziert.

Alternative

Eine ältere klinische Klassifikationsmethode bezieht sich auf Amyloidosen als systemische oder lokalisierte
  • Systemische Amyloidosen betreffen mehr als ein Körperorgan oder System. Beispiele sind AL, AA und Aβm.
  • Lokalisierte Amyloidosen betreffen nur ein Körperorgan oder einen Gewebetyp. Beispiele sind Aβ, IAPP, Atrial natriuretic factor (bei isolierter atrialer Amyloidose) und Calcitonin (bei medullärem Schilddrüsenkarzinom).
Eine andere Klassifizierung ist primär oder sekundär.
  • Primäre Amyloidosen entstehen durch eine Erkrankung mit gestörter Immunzellfunktion, wie das Multiple Myelom oder andere Immunozyten-Dyskrasien.
  • Sekundäre (reaktive) Amyloidosen treten als Komplikation einer anderen chronisch entzündlichen oder gewebezerstörenden Erkrankung auf. Beispiele sind die reaktive systemische Amyloidose und die sekundäre kutane Amyloidose.
Zusätzlich, basierend auf dem Gewebe, in dem es hinterlegt ist, wird es in mesenchymale (Organe aus Mesoderm) oder parenchymale (Organe aus Ektoderm oder Endoderm) unterteilt.

Behandlung

Die Behandlung hängt von der Art der Amyloidose ab. Die Behandlung mit hochdosiertem Melphalan, einem Chemotherapeutikum, gefolgt von einer Stammzelltransplantation hat sich in frühen Studien als vielversprechend erwiesen und wird für die Stadien I und II AL Amyloidose empfohlen. Allerdings kommen nur 20-25% der Menschen für eine Stammzelltransplantation in Frage. Chemotherapie und Steroide, mit Melphalan plus Dexamethason, ist die Haupttherapie bei AL Menschen, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen. Bei AA können sich die Symptome verbessern, wenn die zugrunde liegende Erkrankung behandelt wird; Eprodisat verlangsamt die Niereninsuffizienz durch Hemmung der Polymerisation von Amyloidfibrillen. Bei der ATTR ist die Lebertransplantation eine kurative Therapie, da in der Leber mutiertes Transthyretin produziert wird, das Amyloide bildet. Menschen, die von Amyloidose betroffen sind, werden von mehreren Organisationen unterstützt, darunter die Amyloidosis Foundation, Amyloidosis Support Groups Inc. und Amyloidosis Australia, Inc.

Prognose

Die Prognose hängt von der Art der Amyloidose ab. Die Prognose für eine unbehandelte AL-Amyloidose ist mit einer mittleren Überlebenszeit von ein bis zwei Jahren schlecht. Genauer gesagt, kann die AL-Amyloidose als Stadium I, II oder III klassifiziert werden, basierend auf kardialen Biomarkern wie Troponin und BNP. Das Überleben nimmt mit zunehmendem Stadium ab, mit einer geschätzten Überlebensdauer von 26, 11 und 3,5 Monaten in den Stadien I, II und III. Die Ergebnisse bei einer Person mit AA-Amyloidose hängen von der zugrunde liegenden Erkrankung ab und korrelieren mit der Konzentration des Serum-Amyloid-A-Proteins. Menschen mit ATTR haben eine bessere Prognose und können über ein Jahrzehnt überleben. Senile systemische Amyloidose wurde als die primäre Todesursache für 70% der Menschen über 110 Jahren bestimmt, die autopsiert wurden.

Epidemiologie

Die drei häufigsten Formen der Amyloidose sind AL, AA und ATTR-Amyloidosen. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose ist 64 Jahre. In der westlichen Hemisphäre ist AL mit 90 % der Fälle am weitesten verbreitet. In den Vereinigten Staaten gibt es schätzungsweise 1.275 bis 3.200 neue Fälle von AL-Amyloidosen pro Jahr. AA-Amyloidosen sind die häufigste Form in Entwicklungsländern und können langjährige Infektionen mit Tuberkulose, Osteomyleitis und Bronchiektese erschweren. Im Westen tritt AA eher bei autoimmunen Entzündungszuständen auf. Die häufigsten Ursachen der AA-Amyloidose im Westen sind rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis und familiäres Mittelmeerfieber. Menschen, die sich einer Langzeit-Hämodialyse (14-15 Jahre) unterziehen, können Amyloidose durch Anhäufung von leichten Ketten des HLA-1-Komplexes entwickeln, die normalerweise von den Nieren herausgefiltert werden. Senile Amyloidose durch Ablagerung von normalem Transthyretin, hauptsächlich im Herzen, wird bei 10-36% der über 80-Jährigen gefunden.

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